Tumor protein 53-induced nuclear protein 1 expression is repressed by miR-155, and its restoration inhibits pancreatic tumor development

doi:10.1073/pnas.0703942104

。2007年10月9日；104(41):16170-5.

doi:10.1073/pnas.0703942104。 Epub 2007年10月2日。

miR-155抑制肿瘤蛋白53诱导的核蛋白1表达，其恢复抑制胰腺肿瘤的发展

附属公司

PMID： 17911264
预防性维修识别码： PMC2042180型
内政部： 10.1073/pnas.0703942104

miR-155抑制肿瘤蛋白53诱导的核蛋白1表达，其恢复抑制胰腺肿瘤的发展

Meritxell Gironella公司等。美国国家科学院程序。 2007。

。2007年10月9日；104(41):16170-5.

doi:10.1073/pnas.0703942104。 Epub 2007年10月2日。

附属

¹法国马赛F－13288，U624 Stress Cellulaire，国立圣母院医学研究所（Institute National de Santéet de Recherche Médicale）。

PMID： 17911264
预防性维修识别码：下午2042180
内政部： 10.1073/pnas.0703942104

摘要

胰腺癌是一种预后极差的疾病。肿瘤蛋白53诱导核蛋白1（TP53INP1）是一种促凋亡应激诱导的p53靶基因。在本文中，我们通过免疫组化分析表明，TP53INP1在胰腺导管腺癌（PDAC）中的表达显著降低，并且这种降低在胰腺癌发展早期发生。胰腺癌衍生细胞系MiaPaCa2中TP53INP1的再表达强烈降低了其在裸鼠体内形成皮下、腹腔和胰腺内肿瘤的能力。这种抗肿瘤能力至少部分归因于caspase 3介导的凋亡诱导。此外，用表达E1A/ras（V12）癌蛋白的逆转录病毒转化的TP53INP1（-/-）小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）比TP53INP（+/+）转化的MEFs或TP53INPI（-/--）转化的具有恢复TP53INP2表达的MEF产生更大的肿瘤。最后，TP53INP1的表达被PDAC细胞中过度表达的致癌微RNA miR-155抑制。TP53INP1是一个未知的miR-155靶点，具有抗肿瘤活性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
TP53INP1在PDAC和转移中表达缺失。显示正常胰腺组织大导管上皮细胞TP53INP1阳性免疫染色(一个)，粘液性囊腺瘤(B类)导管内乳头状黏液肿瘤(C类)慢性胰腺炎(D类). PDAC中未检测到TP53INP1蛋白(E类)和肝转移(F类). (*G–I型*). 早期病变TP53INP1阳性，PanIN-1B、PanIN-2和PanIN-3（黑色箭头）PanIN-1A（红色箭头）阴性。

**图2。**
TP53INP1在MiaPaCa2细胞中诱导表达并抑制皮下和腹腔肿瘤生长。(一个)TP53INP1或EGFP诱导的MiaPaCa2细胞在PonA 10μM或载体存在下培养，作为对照。16小时后，用抗EGFP抗体检测细胞TP53INP1-EGFP或EGFP的表达。(B类)将细胞注入小鼠胰腺，2周后植入PonA释放颗粒。48小时后，通过绿色荧光显示TP53INP1诱导。(C类)将TP53INP1诱导的MiaPaCa2细胞与增加浓度的PonA一起孵育48小时(上部). 用PonA 10μM处理细胞指定时间，并用Western blot分析TP53INP1的表达(下部). β-微管蛋白水平作为负荷对照。(D类)将1000万TP53INP1诱导的MiaPaCa2细胞皮下注射到携带PonA的小鼠体内(n个=6）或车辆(n个=6）释放颗粒。每周测定肿瘤体积，如*SI材料和方法*. (E类)车用治疗小鼠皮下和腹腔肿瘤的组织学分析。(F类)腹腔注射千万TP53INP1诱导的MiaPaCa2细胞至携带PonA的小鼠(n个=6）或车辆(n个=6）释放颗粒。展示了代表性的照片。数值表示为平均值±SE.*，*P（P）*< 0.05.

**图3。**
TP53INP1修复抑制胰腺癌模型肿瘤生长体内1800万可诱导的MiaPaCa2细胞被注射到裸体老鼠(n个=每组7个），在皮下埋植微丸释放载体后1天作为对照（V）或PonA（P）。细胞注射后19天进行胰腺肿瘤生长和扩散评估。(一个) (左侧和居中)胰腺肿瘤的代表性照片。(赖特)胰腺内肿瘤体积（肿瘤大小按照*SI材料和方法*). (B类) (左侧)显示PonA和载体治疗动物（Sp，脾脏；Pa，胰腺）胰腺肿瘤扩散的典型图像。(居中)HES染色的胰腺和脾脏的代表性图像，来自载体和PonA处理的动物。肿瘤表面轮廓为黑色，并用箭头表示。(赖特)近端延伸指数的表示。该指数的确定如所述*SI材料和方法*. (C类) (左侧和居中)TP53INP1诱导MiaPaCa2或EGFP诱导Mia PaCa2肿瘤的载体和PonA治疗动物胰腺肿瘤活性caspase-3免疫组织化学的代表性图像。(赖特)肿瘤表面含有活性半胱天冬酶-3的百分比。数值表示为平均值±SE.*，*P（P）*< 0.05.

**图4。**
TP53INP1的再表达降低了E1A/ras-TP53INP1的生长速度^−/−MEF公司*在体外*和体内. (一个)PCR检测原发性MEF的TP53INP1基因型。(B类)蛋白质印迹显示E1A/ras-TP53INP1中TP53INP1的恢复^−/−MEF公司。通过E1A/ras-TP53INP1的转导获得TP53INP1-修复^−/−带有表达TP53INP1（TP53INP2）逆转录病毒的MEF^−/−加上TP53INP1）。以β-微管蛋白（β-tub）为对照。含有TP53INP1α和β转染蛋白的总细胞提取物平行迁移（M）(C类)E1A/ras-MEF的生长曲线。(D类)E1A/ras-MEF的软膏增长。(E类)皮下肿瘤生长裸体老鼠。皮下注射了一百万个细胞。肿瘤体积的测定如*SI材料和方法*. (左侧)E1A/ras-TP53INP1的肿瘤生长^−/−MEF公司(n个=6）与E1A/ras-TP53INP1^+/+MEF公司(n个= 6). 箭头对应于所示肿瘤的切除。(赖特)E1A/ras-TP53INP1的肿瘤生长^−/−MEF公司(n个=6）与E1A/ras-TP53INP1^−/−MEF重新表达TP53INP1(n个= 5). (F类)皮下肿瘤的典型图像。数值表示为平均值±SE.*，*P（P）*< 0.05.

**图5。**
TP53INP1是miR-155靶点。(一个)数据表示PDAC和肿瘤周围胰腺（PTP）之间的mRNA和miR-155水平比率。TP53INP1免疫组化分析如下图所示：+，阳性染色；−，阴性染色。(B类)小鼠、大鼠和人类miR-155和TP53INP1 3′UTR在不同物种中的比对。(C类)荧光素酶分析中使用的pMIR-TP53INP1载体的表示。(D类)293T细胞与pMIR-TP53INP1 3′UTR构建物共转染→3′或3′→5′取向，以及miR-155或miR-control的指示浓度。转染48 h后测定荧光素酶活性。(E类)用50 nM miR-155或miR-对照转染MCF7细胞。在用p53表达载体转染和γ射线照射（30 Gy）后，通过Western blot和RT-PCR评估TP53INP1水平。以β-微管蛋白水平为对照。数值表示为平均值±SE.*，*P（P）*< 0.05. (F类)用抗-miR-155或抗-miR对照转染Capan2细胞，并用γ射线照射（30Gy），通过蛋白质印迹评估TP53INP1水平。以β-微管蛋白水平为对照。转染有TP53INP1表达质粒的Capan2细胞作为分子量控制（M）平行迁移。(*G公司*)用Anti-miR-155或Anti-miR对照转染Capan2细胞24小时后检测细胞凋亡。

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