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.2006年4月11日;113(14):1787-98.
doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.578278。 Epub 2006年4月3日。

p90核糖体S6激酶介导的原肾素转换酶在缺血性和糖尿病心肌中的作用

附属公司

p90核糖体S6激酶介导的原肾素转换酶在缺血性和糖尿病心肌中的作用

伊藤精工等。 循环. .

摘要

背景:流行病学数据强烈表明,糖尿病会增加心力衰竭的发病率。虽然在心肌梗死期间和之后,血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)治疗对糖尿病患者的益处大于非糖尿病患者,并且肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活已被证实,但这些作用的分子基础尚不清楚。

方法和结果:我们生成了野生型p90核糖体S6激酶(WT-p90RSK-Tg)和显性负型p90RSK(DN-p90RSK-Tg)心肌特异性过表达的转基因小鼠。WT-p90RSK-Tg离体小鼠心脏缺血/再灌注后心功能的恢复明显受损。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱显示WT-p90RSK-Tg小鼠中的前肾素转换酶(PRECE)特异性诱导。在WT-p90RSK-Tg小鼠灌流后,通过系列血管紧张素原蛋白减少证实了PRECE的mRNA诱导,这表明WT-p90RS K-Tg鼠血管紧张素元裂解增加,随后RAS激活增加。我们使用ACE-I(卡托普利)和血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂(奥美沙坦)研究了RAS在WT-p90RSK-Tg动物缺血/再灌注后的作用。我们在非Tg窝友对照组中未观察到这些抑制剂的任何作用,从而证实了啮齿动物中的其他报告。相比之下,卡托普利和奥美沙坦均显著改善了WT-p90RSK-Tg小鼠的心功能并缩小了梗死面积。在8个月大时,WT-p90RSK-Tg小鼠出现心脏功能障碍。在非Tg窝鼠对照组中,链脲佐菌素诱导的高血糖均增加了p90RSK活性和PRECE mRNA,而DN-p90RSK-Tg暴露于链脲佐霉素的动物没有PRECE诱导。

结论:本研究证明了p90RSK在高血糖介导的心肌PRECE诱导中的关键作用,这可能解释糖尿病心脏RAS增加的原因,并为治疗糖尿病心肌病提供了一种替代治疗方法。

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