药物开发治疗。2018; 12: 1769–1775.
萘哌噻吨治疗转移性胰腺癌的临床疗效
,1 ,2 ,2 ,1和1
罗塞拉·德卢卡
1意大利巴勒莫巴勒莫大学肿瘤内科外科、肿瘤学和口腔科学系
利维奥·布拉西
2意大利巴勒莫Benfratelli Di Cristina ARNAS医院Civico肿瘤内科
马西米利亚诺
2意大利巴勒莫Benfratelli Di Cristina ARNAS医院Civico肿瘤内科
瓦莱里奥·格里斯蒂纳
1意大利巴勒莫巴勒莫大学肿瘤内科外科、肿瘤学和口腔科学系
朱塞佩·西塞罗
1意大利巴勒莫巴勒莫大学肿瘤内科外科、肿瘤学和口腔科学系
1意大利巴勒莫巴勒莫大学肿瘤内科外科、肿瘤学和口腔科学系
2意大利巴勒莫Benfratelli Di Cristina ARNAS医院Civico肿瘤内科
通信：Giuseppe Cicero，巴勒莫大学肿瘤内科外科、肿瘤学和口腔科学系，Via del Vespro，no 129，90127 Palermo，Italy，电话+39 91 655 4531，传真+39 91 555 2549，电子邮件ti.apinu@orecic.appesuig公司 版权©2018 De Luca等人。本作品由Dove Medical Press Limited出版并授权 摘要
目的
胰腺癌是死亡率最高的肿瘤，主要的标准治疗方法可以提高患者的生存率，但不能使患者完全康复。本研究的目的是评估阿布烷的疗效®（nab-paclitaxel）治疗意大利转移性胰腺癌（MPC）患者。
患者和方法
我们对80例患者进行了回顾性分析。总生存期（OS）是评价萘哌噻唑联合吉西他滨治疗疗效的主要终点，而碳水化合物抗原19-9（CA 19-9）减少、安全性、无进展生存期（PFS）、总有效率和疼痛减轻是次要终点。
结果
OS中位数为8个月，PFS中位数为5个月。治疗前后CA 19-9有显著差异。进行描述性和相关性分析，以检查CA 19-9反应与OS之间的关系。OS与CA 19-9反应之间的线性回归分析表明，CA 19-9是OS的重要预测因子，呈正相关。
结论
萘哌噻吨对MPC患者是一种耐受性良好且有效的治疗方法。该药物的耐受性改善，疼痛明显减轻，生存率提高。
关键词：Abraxane、化疗、胰腺癌、转移、CA 19-9、疼痛、总生存率
介绍
胰腺癌（PA）是欧洲第五大癌症相关死亡原因，80%的患者在诊断时没有资格进行潜在的治疗性切除。在这些病例中，PA被诊断为局部晚期或转移，预后特别差15年时总生存率为6%。2,三在转移性胰腺癌（MPC）患者的多个III期试验中，吉西他滨（Gem）单药长期标准治疗的中位总生存期（OS）约为5-7个月。4吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）已证明对转移性或局部晚期癌症的疗效不明显，中位持续时间为4.5个月，奥沙利汀对神经系统有显著毒性。52011年，Conroy等人6发表了一项II/III期研究的结果，该研究证明了Gem对MPC患者的更大疗效，强调了以增加毒性为代价，由5-氟尿嘧啶、亚叶酸（亚叶酸）、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）组成的方案具有临床意义的生存益处和更好的生活质量。在一项针对局部晚期或MPC患者的全球研究中，最近联合化疗和靶向治疗（如厄洛替尼加Gem），OS较Gem显著增加，尽管幅度不大。7第三阶段试验，转移性胰腺癌临床试验（MPACT）显示阿布沙烷的疗效有所改善®（nab-paclitaxel；Celgene，Boudry，Switzerland）加上Gem与仅Gem相比。最新的OS分析显示，服用萘哌噻酮+杰姆与单独服用杰姆的患者相比有2个月的差异（中位数为8.7个月vs 6.6个月），死亡风险总降低28%，1年生存率提高59%，2年生存率改善12%。与单独使用Gem的患者相比，使用nab-paclitaxel和Gem治疗的患者在无进展生存率（PFS）方面有统计学意义的改善，PFS和总有效率（ORR）增加了1.8个月。8,9Nab-paclitaxel是一种靶向化疗，具有更具针对性和选择性的作用，使用“Nab”技术和纳米技术。这项技术使用白蛋白，这是一种几乎纳米大小的天然人类蛋白质，含有化疗药物，然后直接输送到肿瘤部位。10根据文献中的研究，这项回顾性研究的主要目的是在我们的临床现实中评估萘哌噻醇对MPC患者的安全性和疗效。特别是，OS分析被评估为主要终点。次要终点是糖类抗原19-9（CA 19-9）减少、疼痛缓解、耐受性和PFS。11,12
研究设计
本回顾性研究旨在评估萘哌噻醇联合吉米在成人转移性胰腺癌一线治疗中的安全性和有效性。我们回顾性分析了2015年6月至2017年6月巴勒莫大学医学肿瘤科和巴勒莫市ARNAS医院Civico的80例转移性胰腺癌患者。这项研究得到了巴勒莫Policlinico“P Giaccone”道德委员会的批准，所有患者都提供了书面知情同意书，以查阅他们的病历。在疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性时，服用萘哌噻吨。
患者和方法
患者的选择
我们只考虑符合以下纳入标准的患者：1）组织学或细胞学确诊的转移性胰腺癌；2） 根据东部肿瘤合作小组（ECOG），绩效状态为0-2；3） 转移性疾病的临床和放射学证据（根据实体瘤反应评估标准（RECIST；v1.1），病灶数量≥1个）；和4）足够的肝、肾和血液功能（中性粒细胞>2.0×109/五十、 血小板>100×109/五十、 血红蛋白>10 g/dL，肌酐<1 mg/dL×正常上限[ULN]，胆红素<1×ULN，AST和ALT<5×ULN）。与之前的研究类似，13–15我们排除了对萘哌噻吨及其辅料或其他配方成分过敏的患者；诊断其他恶性肿瘤，但皮肤基底细胞癌和其他正在进行的治疗（如肝病、糖尿病、感染、心脏病等）未充分检查的严重合并症除外。
研究评估
反应率和毒性评估
在每个治疗周期开始之前，然后每3个月评估一次CA 19-9减少和可衡量病理学（治疗结束后8周）方面的缓解率，直到疾病进展。每次治疗周期开始之前，都要进行有对比剂和无对比剂的螺旋CT扫描，然后每3个月进行一次，直到疾病进展，以及当报告CA 19-9增加或假定的临床进展时。如果肿瘤学家提出任何怀疑疾病进展的建议，则进行全身PET检查。对于那些没有表现出可衡量病理学的患者，观察到血清CA 19-9水平持续下降≥50%，作为对基线值的治疗反应。CA 19-9的进展被认为是：1）与基线值相比，治疗期间血清CA 19-9-水平没有显著降低（≥50%）的患者，CA 19-9的增加≥25%，以及2）显著降低（>50%）的最低观察水平增加50%治疗期间血清CA 19-9水平。与治疗相关的毒性和副作用在每一疗程后进行评估，并根据癌症治疗评估计划，不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版进行报告。
管理方式
nab-紫杉醇的推荐剂量为125 mg/m2在每个28天周期的第1天、第8天和第15天的30分钟内静脉注射。Gem的建议伴随剂量为1000 mg/m2在每28天周期的第1天、第8天和第15天完成nab-paclitaxel给药后的30分钟内立即静脉给药。患者在注射类固醇（地塞米松磷酸钠）、止吐药、抗组胺药和H2拮抗剂前至少30分钟进行预先用药。此外，在整个治疗期间，建议患者充分饮水，以防止肾衰竭等并发症。治疗一直持续到PD或出现不可接受的毒性。根据临床实践程序，如果中性粒细胞计数<1.5×10，则推迟治疗2周9/五十、 血小板计数<100×109/五十、 血红蛋白水平<8.5 g/dL或胆红素和/或转氨酶水平>1.5×ULN。在中性粒细胞减少症（G2–G3）的情况下，还预先皮下注射G-CSF。如果主要的中性粒细胞减少性贫血（G2–G3），输血或在较轻的情况下，皮下注射促红细胞生成素，最后对血小板减少症进行类固醇治疗或血小板静脉内输注。
统计分析
使用偏斜度和峰度的单变量指数检查分布的正态性，接受阈值等于1。所有变量均符合正态指数。描述性统计有助于提供社会人口统计代表性和所有变量的分布。疾病控制率定义为客观反应和/或持续5个月以上的稳定疾病（SD）患者的百分比。进行推断统计分析，以检测所考虑变量之间的任何显著关系。PFS和OS从治疗开始之日起计算，直至疾病进展或PFS任何原因导致的死亡之日，直至最后一次随访、死亡之日或OS评估的最后随访日。随访日期为2017年6月。采用Kaplan–Meier方法估算PFS和OS曲线。为了计算样本量，CA 19-9比基线减少至少25%被认为是临床相关的α根据文献报道，误差为5%，统计功效为80%。通过线性回归分析OS与CA 19-9之间的关系（OS是因变量Y（Y），CA 19-9响应是自变量X). 用决定系数评估拟合优度R（右）2，表示的是Y（Y），如线性回归Y（Y）结束X。斜率值可以解释为Y（Y）每增加一次X值。数据通过散点图和回归线表示。A类对-采用0.05的阈值评价所获得数据的显著性。使用社会科学统计软件包（SPSS）22.0版进行统计分析。
结果
治疗暴露和随访
报告了80例MPC患者的人口学、临床和病理特征诊断时，患者年龄在48至75岁之间，平均年龄为62岁。治疗结束后8周内CA 19-9的有效率为55%。nab-paclitaxel联合Gem治疗耐受性良好，疾病控制水平良好（部分缓解[PR]+SD，55%）。在平均6个月的随访时间（3-8个月）后，18名（22.5%）患者有PR需要治疗，26名（32.5%）患者有SD，36名（45%）患者有PD。
表1
| 特点 | 患者n（%） |
|---|
| 平均年龄（范围），年 | 62 (48–75) |
| 性别 | |
| 男性 | 42 (52) |
| 女性 | 38 (48) |
| ECOG性能状态 | |
| 0 | 8 (10) |
| 1 | 38 (47.5) |
| 2 | 34 (42.5) |
| CA 19-9水平中位数（范围），ng/mL，<59截止值 | 150 (80–1,200) |
| 原发肿瘤位置 | |
| 头部 | 34 (42) |
| 车身 | 23 (28) |
| 尾部 | 8 (10) |
| 变质地点 | |
| 肝脏 | 58 (72.5) |
| 肺 | 19 (24) |
| 腹膜 | 8（10） |
| 胆道支架 | 22 (27.5) |
| 先前的Whipple程序 | 8 (10) |
CA 19-9减少
在我们的患者队列中，我们发现使用萘哌噻吨加杰姆对CA 19-9降低有显著影响（>50%）。特别是，平均减少率为55%（95%置信区间：38.67–54.63），与已经公布的数据一致。这种减少与更好的生存率有关(). OS与CA 19-9反应之间的线性回归分析表明，CA 19-9是OS的重要预测因子，与OS呈正相关(β= 0.365,对< 0.01). 在此分析中，解释的方差为55%(R（右）2=0.60），坡度1.46(对= 0.0032;). Bravais–Pearson指数显示CA 19-9的应答率与OS呈正相关，值为0.60（95%CI:0.25–0.87；P（P）=0.003；).
CA 19-9反应与患者OS之间的回归分析（N=80）。
缩写：CA 19-9，糖类抗原19-9；OS，整体生存率。
表2
Abraxane治疗中CA 19-9与OS的Pearson相关性®（nab-paclitaxel；Celgene，Boudry，瑞士；N=80）
| 变量 | 加利福尼亚州19-9 | 操作系统 |
|---|
| 加利福尼亚州19-9 | 1 | 0.60** |
| 操作系统 | 0.60** | 1 |
操作系统分析
在本研究的80名患者中，更新的生存期中期分析（直到2017年6月的最后一次随访）显示，平均生存期为8个月（95%可信区间：7.13–8.86；).
Kaplan–mOS的Meier图（中期分析；N=80）。
缩写：mOS，平均总生存率；OS，整体生存率。
PFS分析时间
在这项研究中，中位反应持续时间为5个月（95%可信区间：3.86–6.13），而PR或SD患者的中位进展时间为5.13个月（95%可信区间：4.13–6.14；).
Kaplan–mPFS的Meier图（中期分析；N=80）。
缩写：mPFS，无进展生存中位数；PFS，无进展生存。
耐受性
在这组患者中，萘哌噻醇加杰姆治疗耐受性良好。治疗相关毒性不显著，在每个疗程后评估副作用，并根据癌症治疗评估程序CTCAE 4.0版进行报告。最常见的不良事件是需要皮下注射促红细胞生成素的G1-G2贫血，G1-G2中性粒细胞减少症，少数G3病例需要使用G-CSF，使用皮质类固醇纠正G1-G2血小板减少症，最后15%的患者出现脱发。与毒性和副作用治疗相关的事件见和分别是。没有患者因严重副作用而中断治疗，但通过减少剂量和延迟治疗≥3级的不良事件是有效的(和).
表3
| 任何等级的不良事件 | 患者数量（%） |
|---|
| 血液学 | 38 (47.5) |
| 神经病学 | 10（12.5） |
| 胃肠道 | 21 (26) |
| 感染 | 6 (7) |
| 代谢 | 13 (16) |
| 流感样症状 | 7 (8) |
| 心血管 | 2 (2.5) |
表4
根据CTCAE 4.0版对不良事件进行分级（N=80）
| 不良事件 | 患者数量（%） |
|---|
| 血液学 | |
| 2-3级贫血 | 15 (8) |
| 1-2级中性粒细胞减少症 | 23 (28) |
| 3级中性粒细胞减少症 | 11 (14) |
| 3级血小板减少症 | 10 (12.5) |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 5（6） |
| 白细胞减少症 | 10 (12.5) |
| 非血液学 | |
| 3级乏力症 | 27 (33.7) |
| 2-3级周围神经病变 | 18 (22.5) |
| 3级口腔炎 | 8 (10) |
| 2级脱发 | 13 (15) |
| 2-3级腹泻 | 9 (11) |
对疼痛的反应
通过视觉模拟量表（VAS）评估疼痛减轻情况，34%的患者对疼痛有反应。此外，在VAS评分<22分的患者中，58.3%的患者疼痛症状减轻，48%的患者减少使用止痛药，从而提高了生活质量。
讨论
在西方国家，PA是最常见的癌症之一，死亡率很高。本研究旨在评估一种新的化疗靶向药物nab紫杉醇联合Gem作为一线治疗手段对意大利转移性胰腺癌患者的疗效。16我们的发现与最近对MPACT研究生存数据的最新分析一致，MPACT是一项III期研究，比较了萘哌噻吨加杰姆与仅以杰姆为基础的单一疗法。在MPACT试验中，nab-paclitaxel加Gem显示出更长的OS（中位数，8.5个月vs 6.7个月；危险比[HR]，0.72；95%CI:0.62-0.83；对< 0.001).17我们的分析表明，治疗耐受性良好，并与OS和PFS的增加、良好的总有效率（ORR）和CA 19-9水平的降低相关。特别是，CA 19-9减少了>50%，我们还证明了这种减少与OS的增加有关。因此，CA 19-9反应可能是OS增加的一个重要预测因子，CA 19.9反应与OS之间存在正相关(β= 0.365,对< 0.01). 然而，我们的研究结果与文献报道的结果一致，OS为8个月（95%CI:7.13-8.86），PFS为5个月（95%CI:3.86-6.13）；这项工作有一个必须考虑的限制，例如，小样本。然而，我们可以说，在MPC的一线治疗中，萘哌噻吨加吉米治疗是一种有效的治疗选择，可以被视为标准治疗。治疗表明，生活质量有所改善，疼痛减轻。18,19此外，该治疗显示出良好的安全性和耐受性；中性粒细胞减少是与治疗相关的最常见副作用，使用G-CSF治疗的患者中只有14%出现严重的中性粒细胞缺乏（CTCAE 3级）。这一结果与已发表的数据（Studio MPACT）一致，显示与治疗相关的轻度至中度副作用的风险更大。9,202017年，McBride等人比较了服用萘哌噻吨加杰姆与FOLFIRINOX治疗的患者。作者证明，这两种治疗方法的持续时间相似，但门诊处方、治疗用药和支持治疗的费用较低。18这些数据表明，nab-paclitaxel加Gem具有可控的安全性，是西欧MPC患者的有效一线选择。21–23
萘哌啶醇是一种利用纳米技术进行靶向治疗的药物，可将药物以最佳浓度直接输送至肿瘤病灶；此外，nab-paclitaxel显示出良好的疗效和安全性。考虑到其他基于氟的（FOLFIRINOX）方案治疗，萘哌噻吨对脆弱和合并症患者的毒性较小，安全性更高。24前瞻性研究和队列研究表明，与其他Gem基、铂衍生物和氟基（FOLFIRINOX）疗法相比，nab-紫杉醇直接或间接治疗在经常发生腹膜转移和胆道梗阻的患者中具有更大的疗效和更低的毒性。25,26最后，按照指南中的建议，在第一行治疗中使用萘哌噻吨可以与其他药物进行第二行治疗。27
结论
我们的发现，即使是对有限数量的患者，也与文献中报道的临床证据相一致。对转移性胰腺癌患者来说，这两种药物nab-paclitaxel联合Gem是有效的、耐受性好的和安全的，并且与治疗相关的毒性是可以接受的。28,29此外，一半以上接受帕金森病治疗的患者接受了后续治疗，这表明萘哌噻吨加杰姆也是一种可行的一线选择，可以据此制定治疗计划。疼痛缓解率和生活质量令人满意。30基于这些发现，我们可以得出结论，萘哌噻醇加Gem治疗进展型MPC是一种有价值的治疗方案。
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