1.简介
慢性胰腺炎（CP）的患病率在不同的研究中有所不同。最近估计为120至140/100.000，似乎在增加，但存在一些区域差异。51事实上，许多没有诊断分类的腹痛、腹泻和营养不良患者也可能患有慢性阻塞性肺病。尽管过量饮酒仍然是慢性阻塞性肺病的主要风险因素，但最近的数据表明，只有大约一半的患者患有酒精病机。87然而，酒精性病因的患者往往有更多的并发症，更频繁地住院治疗，因此经常对整个患者群体进行污名化。86该病的特征是胰腺发炎，导致实质被纤维结缔组织替代。这导致进行性外分泌和内分泌胰腺功能不全以及各种局部和全身并发症，其中疼痛是最重要的。54高达90%的患者存在，63CP疼痛会显著增加患者的发病率并降低患者的预期寿命，87最近的研究表明，疼痛是解释与疾病相关的生活质量下降和卫生资源利用增加的最重要因素。61,62临床上，慢性胰腺炎的早期主要是与胰腺炎复发和局部或系统并发症相关的疼痛发作，而在晚期，疼痛通常更为持续。54此前，人们认为疼痛随着疾病的发展而减轻，1但最近的研究表明，大多数患者并非如此。48一般来说，疼痛治疗是困难的，甚至在专科中心也经常被忽视，这部分是由于缺乏对疼痛发病机制的了解。人们普遍认为，胰腺组织和/或导管系统的压力增加可以解释大多数患者的疼痛，26但最新的研究没有显示微观或宏观结构发现（以不同的成像方式为特征）与疼痛特征之间的关系。31,79十多年来的另一种解释研究表明，在许多情况下，疼痛具有神经病理性成分，有证据表明炎症和纤维化后的外周神经敏化和神经破坏。17,24因此，实验和人体研究为胰腺神经病和感觉系统中枢水平的神经可塑性提供了证据，这在很大程度上与神经病理性疼痛障碍相似。沿着这一思路，普瑞巴林，一种已经证明对神经性疼痛有效的药物，在一项随机安慰剂对照试验中被证明对疼痛性CP患者有效。55然而，由疾病并发症和治疗不良反应等引起的疼痛也很常见，不可忽视，这是一种额外的疼痛来源。64尽管这种疾病仍然很难治疗，但随着对其认识的提高和最近以机械为导向的研究，已经为如何在临床环境中治疗慢性胰腺炎疼痛提供了有用的指导，其主要目的是改善患者的痛苦和生活质量。在本综述中，我们概述了对慢性胰腺炎疼痛的神经生物学理解，并强调了其对治疗的意义。
2.胰腺神经病变的机制
胰腺神经病在当前内脏疼痛研究中仍是一个谜；找出有效干预的“弱点”对治疗医生和研究人员来说是一个相当大的挑战，因为胰腺神经病变不仅限于器官本身。来自胰腺的疼痛引发神经元改变的连锁反应，从外周水平一直到脊髓和脊髓上水平，最终导致大脑重组。根据出现的位置和疼痛的质量，有多种方法可以对胰腺神经病变进行充分分类。由于涉及不同的器官系统，人们可以区分“外周”（胰腺）和“中枢”（脊髓和脊髓上）过程。此外，疼痛的起源可以追溯到对神经末梢的直接“伤害性”刺激或在CP演变过程中对神经的“神经病理性”损伤。然而，大多数患者的转归是液体和胰腺神经病变涉及所有成分。为了简单起见，分解病理过程给我们留下了胰腺神经病的三个主要“分支”14:
（1） 外周伤害感受和致敏。
（2） 胰腺周围神经病。
（3） 中枢神经可塑性。
2.1. 外周伤害和敏化：一切邪恶的根源？
虽然个人对疼痛的感知是大脑处理的产物，47外周伤害感受器是一种频率编码警告系统的起源，该系统可以提醒身体注意可能存在的危险刺激。25在生理环境下，疼痛是由无髓C纤维和有髓A纤维传导的，它们的受体在缺乏足够刺激的情况下通常是沉默和无反应的。67然而，在疾病过程中，传入神经末梢对细胞损伤后释放的化学物质如H+、K+、缓激肽、ATP、炎症分子和胰蛋白酶作出反应24（图。). 命名介质不仅能激发局部伤害感受器中动作电位的出现，还能通过诱导其他镇痛因子的级联释放，影响其活动水平，最终导致胰腺感觉神经元敏化，这一过程称为外周敏化.
在胰腺发炎期间，神经元会对细胞损伤后释放的化学物质作出反应，如H+、K+、缓激肽、ATP、前列腺素和其他炎症分子。物质P（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经激肽顺行运输以激活肥大细胞和血小板。这些释放出5-羟色胺（5-HT）、神经生长因子和组胺，再次激活感觉传入。
对CP外周敏化的检查始于是否有证据表明胰腺伤害感受器兴奋性增加。在目前最有效的CP模型之一（由导管内应用三硝基苯磺酸诱导）中，Xu等人。84首先证明了胰腺特异性伤害感受器（由注入胰腺的逆行示踪剂标记）显示出多种电生理变化，表明自发活动和兴奋性显著增加。为了进一步研究这些变化的分子基础，研究人员检测了在抑制神经元兴奋性方面起基本作用的电压门控K+（Kv）通道。他们发现，在患有CP的动物中，一种称为a型（IA）的特殊Kv电流在胰腺伤害感受器中显著降低，表明至少有一种机制导致兴奋性增加。在初级传入神经元的中央端，电信号在正常情况下通过谷氨酸“传递”给二级脊髓神经元。随着有害信号的日益严重，包括P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）和脑源性神经营养因子在内的多肽也参与了CP模型中的上调。41,81背根神经节自发放电的增加预计会导致这些肽的表达和释放增加，这在一定程度上解释了中枢结构传入驱动增加的原因。据此，鞘内拮抗剂阻断P物质、CGRP和脑源性神经营养因子可以减轻CP大鼠的疼痛行为。41,52
CP中痛觉感受器基线兴奋性增加的影响通过“触发”电流（由环境变化引起的小电流）的敏化而得到放大，如果足够强，则可以使膜去极化到触发完全动作电位所需的阈值。因此，不仅阈值降低，而且将神经元膜推向阈值的电流也增强。83触发膜电位波动的关键分子属于离子通道的瞬态受体电位（TRP）家族。在伤害性神经元中特别富集的TRP亚单位，如TRP香草醛1（TRPV1）、TRPV4和TRP安kyrin 1（TRPA1），已证明与胰腺炎症、外周敏化和疼痛有关。10
也许，负责触发电流的最重要的通道是香草醛受体TRPV1，它对温度和酸浓度的增加以及其他因素作出反应。在TNBS模型中，TRPV1在CP疼痛发病机制中的作用得到了最终证实，在TNBS模型中，诱发的TRPV1电流增加了4倍，同时胰腺伤害感受器中蛋白质和mRNA TRPV1表达显著上调。此外，全身注射TRPV1拮抗剂SB-366791可显著降低CP大鼠的疼痛行为（但在对照动物中没有，这表明在致敏状态下有特殊作用，但在健康状态下没有）。85理论上，TRPV1分子也可能参与胰腺炎“发作”患者疼痛感的增加，可能是通过胰蛋白酶的机制，胰蛋白酶可能在发作期间释放（图。). 胰蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，不仅可以裂解蛋白质，还可以激活伤害感受器上的特定受体，如蛋白酶激活受体2（PAR-2）。当直接注射到大鼠胰腺中时，它会诱导行为性疼痛反应，PAR-2受体的脱敏可以抑制这种反应，这表明疼痛的影响与其他损伤胰腺组织的能力无关。72PAR-2的激活增强了辣椒素诱发的伤害性神经递质、CGRP和脊髓伤害性反应的释放，表明胰蛋白酶能够通过该受体使TRP1敏化。40
在胰腺耀斑期间，胰蛋白酶可激活痛觉感受器上的蛋白酶激活受体2（PAR-2），并使瞬时受体电位香草醛（TRPV1）活性纤维的反应增敏。这些物质产生P物质（SP），这是“神经源性炎症”中的关键分子，正向运输到组织并激活血细胞和血管。
TRPV4是离子通道TRP家族的另一个亚单位，对渗透压变化和温度升高作出反应。尽管与TRPV1相比，TRPV4长期以来被认为发挥次要作用，但最近的研究表明，促炎介质对TRPV4的敏化会导致对机械刺激的痛觉过敏。36在小鼠导管内应用TRPV4激动剂导致脊髓神经元Fos表达增加，反映了伤害性神经元的活动增加。10同样，TRPV4拮抗剂HC067047已证明可有效降低小鼠CP的超敏反应。90
TRP通道家族还包括另一个显著的“痛觉敏感性”分子，即TRPA1，其在CP中的作用已被两项最新发现所强调。9,68首先，TRPA1敲除或使用TRPV1拮抗剂的动物模型显示纤维化、炎症浸润和神经肥大（CP的组织学霍尔标记）减少。68其次，TRPA1和/或TRPV1活性降低与疼痛敏感性降低相关。9
鉴于这一令人信服的证据表明胰腺伤害感受器的基线和诱发活动增强（外周敏化），那么尝试并确定导致这种敏化的生物因素也很重要。已经确定了几个可能的候选者，其中最突出的可能是神经生长因子（NGF）。通常仅在胰岛表达，但随着CP的发展，在腺泡和导管的实质中更为广泛。为了更深入地了解NGF的病理机制，我们在各种CP动物模型中研究了抗NGF治疗的效果。NGF中和抗体不仅可以治疗CP大鼠的胰腺痛觉过敏，而且可以防止IA类胰腺伤害感受器的钾电流和相关的超兴奋性。93此外，大鼠抗NGF治疗也可以抵消TRPV1电流和表达的增加，以及这些神经元中SP和CGRP的增加。52,94另一种产生NGF的细胞类型是肥大细胞，其数量在疼痛但非无痛的CP中增加。39此外，肥大细胞也是类胰蛋白酶的来源，与胰蛋白酶一起可以通过PAR-2受体增强TRPV1电流。其他神经原介质（如SP）反过来可以使肥大细胞脱颗粒，导致伤害感受状态的持续。根据这些细胞类型的重要作用，患有CP的肥大细胞缺陷小鼠的疼痛反应显著降低。39
外周敏化“主分子”的另一个主要竞争者是转化生长因子β（TGFβ），已知其在患有慢性炎症的患者和啮齿动物模型的胰腺中上调。46,91体外用TGFβ治疗感觉神经元会引起兴奋性改变，并抑制特定的电压依赖性钾电流，这是如上所述CP中伤害性兴奋性的标志。92中和CP大鼠TGFβ可逆转胰腺痛觉过敏。鉴于其在促进纤维化方面的经典作用，TGFβ信号可能被证明是解释疼痛和纤维化这两个CP特征的非常重要的统一机制。
然而，尽管外周敏化过程可能很有趣，但胰腺疼痛的全部程度似乎仍没有充分证据。因此，有必要仔细研究免疫-神经相互作用及其引起的特征性长期神经可塑性改变。
2.2. 胰腺周围神经病：恶性循环？
胰腺的两种最常见外分泌疾病，即CP和胰腺导管腺癌，会产生非常相似的炎症微环境，这被认为是神经损伤的滋生地。胰腺神经病包括4个关键方面：（1）胰腺神经可塑性, (2)胰腺神经炎, (3)神经重塑、和（4）神经侵袭.14,17我们之前证明，所有4个特征都与神经病理性疼痛的强度密切相关。11
在疾病过程中，神经通过胰腺组织伸展，形成一个致密的肥大神经网络。相应的组织形态学变化，即神经直径和神经密度的增加，通常称为“胰腺神经可塑性.”17在这种情况下，生长相关蛋白43（GAP 43）和Neurturin，这两种支持神经元发育和生长的分子，被怀疑在很大程度上参与了这一过程。过去，GAP 43是一种神经元可塑性标记物，通常在轴突分化和再生过程中表达，三已被广泛审查。各种研究表明，CP组织中GAP 43过度表达与腹痛程度增加有关。69最近的一些发现揭示了Neurturin/GFRa2轴及其对胰腺神经可塑性的影响。Neurturin属于神经胶质细胞系衍生的神经营养因子配体家族，已知其参与副交感神经支配的正常发育。65为了研究与正常胰腺相比，CP组织中神经肽及其受体GFRa2的表达，我们应用了多种体外方法，并随后将我们的结果与临床疼痛报告相关联。胰腺内神经，尤其是被炎性细胞簇包围的神经，Neurturin和GFRa2上调，CP组织进一步上调。有趣的是，与对照组中接近25kDa的单体前体形式相比，Neurturin在CP中以55kDa的二聚体形式出现。为了达到其生物活性形式，非活性Neurturin单体必须在多步骤过程中聚集，最终蜕变为四聚体或更高形式的多聚体。77这支持了这样一种观点，即多聚体活性形式的纽菌素在CP组织中高度上调。通过一种新的神经可塑性分析，我们量化了Neurturin/GFRa2轴启动的神经可塑性改变的程度。在不同条件下培养大鼠背根神经节，通过神经元密度和表型改变的程度测量神经营养效应。虽然Neurturin的表达与神经病理性疼痛行为无关，但它强烈刺激背根神经节神经元的分支和轴突密度，从而得出结论，即Neurturin/GFRa2轴在胰腺神经可塑性中起关键作用。17,20
除了改变其表型外，神经经常表现出对作为其天然屏障的神经束膜的扩展性损伤，从而允许溶酶和炎症细胞自由进入。69根据密切的免疫神经沟通神经束膜侵犯与神经炎“与神经病变和胰腺疼痛的程度呈正相关。17浸润的纤维开始产生更多的SP，这是一种信号分子，不仅为外周敏化铺平了道路，而且还吸引了大量白细胞前往受伤的神经。反过来，到达的免疫细胞会释放细胞因子IL8，它会放大化学吸引效应，并在CP中过度表达。70免疫-神经相互作用的另一个特征是趋化因子Fractalkine及其受体CX3CR1。Fractalkine在慢性炎症组织中上调，参与胶质细胞激活、组织纤维化和炎症反应。13因此，阻断受体CX3CR1可能是治疗胰腺疼痛的一种有希望的治疗方法。15如果仔细观察聚集在胰腺内神经上的免疫细胞紧密聚集的病灶，它们显示出显著的特征性分布模式：大多数以CD8为代表+淋巴细胞，其次是CD68+巨噬细胞和肥大细胞，尤其是肥大细胞与神经病理性疼痛的程度密切相关。18
胰腺神经病的另一个主要特征是神经纤维的成分变化，也称为“神经重塑在CP中，广泛腹痛患者的胰腺神经支配减少。19神经系统的这种深刻变化不仅涉及神经元及其投射，还涉及作为“细胞保护器”的神经胶质细胞。一旦受到刺激，神经胶质细胞就会越来越多地表达神经上皮干细胞标志物Nestin，这可以被视为神经损伤后激活的标志。然而，通常由成熟胶质细胞提供的转录因子SOX10被下调。12尽管CP和人胰腺癌都会产生类似的炎症微环境，但胶质细胞活性的特征性变化在癌组织中更为明显。在人类PDAC中，胶质细胞被认为与其恶性对应物几乎具有“磁性”亲和力。髓磷脂相关糖蛋白/MAG作为癌细胞表面抗原Mucin1的胶质受体，允许两个细胞粘附和相互结合。71胶质细胞甚至被认为为恶性肿瘤铺平了道路，因为它们经常以整齐排列的方式出现在早期前驱病变周围。16这个“施万细胞向癌性“主要由肿瘤细胞产生的NGF介导，使其能够附着到施万细胞上的p75NTR受体。17由于神经元和PCa细胞随后彼此靠近，恶性细胞很容易穿透神经膜并渗透到神经。在“神经周侵犯，“癌细胞表达越来越多的NGF、Artemin和Neurturin。17这些神经营养因子不仅刺激神经周侵袭过程，而且有助于周围神经末梢的敏化。17此时，胰腺疼痛的神经病理性表现可能最为生动。慢性受损的神经不仅受到疾病本身的损害，还受到神经元、胶质细胞、炎症细胞和癌细胞之间复杂的相互作用的损害，陷入了相互增强的恶性循环。
根据IASP，神经病理性疼痛被定义为“由影响躯体感觉系统的损伤或疾病直接引起的疼痛”(https://www.iasp-pain.org/GlobalYear/NeuropathicPain). 这种神经性疼痛的新特征包括组织病理学变化（“病变”）和自身免疫和炎症过程（“疾病”）。73如上文所述，CP的微环境通过诱导胰腺神经病的继发性神经可塑性改变以及慢性炎症后外周伤害性反应的上调来满足这两个条件。因此，CP疼痛既不是单纯的伤害性疼痛，也不是神经病性疼痛，而是一种“混合型”感觉。19
2.3. 中枢神经可塑性：胰腺疼痛的原因或后果？
脊髓传入神经元阻塞增加可能导致中枢痛觉传递神经元的反应性增加。这种现象被称为中枢敏化指脊髓背角的感觉神经元在受到强烈的外周伤害性刺激、组织损伤或神经损伤后，突触效能增强。49最终，持续的外周刺激可能导致脊髓神经元兴奋性的长期增加，从而深刻改变感觉系统的增益，此时疼痛处理不再与有害外周刺激的存在、强度或持续时间相耦合。各种机制与中枢敏化有关，通常包括两个时间阶段：（1）早期磷酸化依赖和转录依赖阶段，主要由谷氨酸受体和离子通道特性的快速变化引起；（2）后期、持续时间更长的转录依赖阶段，这推动了新蛋白质的合成，这些蛋白质负责在不同疼痛条件下观察到的持久形式的中枢敏化。83中枢敏化早期最具特征的机制之一是N-甲基的活化-d日-天冬氨酸（NMDA）受体，揭示了谷氨酸在这一过程中的关键参与。80实验研究表明，氯胺酮阻断NMDA受体可以逆转与CP相关的痛觉过敏。6
中枢敏化表现为对非伤害性刺激（痛觉超敏）产生疼痛反应时疼痛阈值降低，对伤害性刺激的反应性增加，后效延长（痛觉过敏），以及使非损伤组织的输入产生疼痛的感受野扩大（继发性痛觉过敏).82几项研究报告了与CP中枢敏化相一致的结果。在一项研究中，与对照组相比，CP患者的食管、胃和十二指肠电刺激所引起的疼痛面积增加。21其他研究报告称，直肠乙状结肠内脏刺激以及肌肉和骨骼躯体刺激的痛阈降低，8,56疼痛过敏似乎与CP患者的疾病严重程度有关。7此外，许多慢性胰腺炎患者的典型餐后疼痛恶化可能是由食物通过上消化道和胰腺刺激引起的超敏反应。24综上所述，这些发现表征了疼痛系统的普遍痛觉过敏状态，并可能反映了中枢感觉通路的广泛敏化，如许多其他慢性疼痛障碍中所见。82
一些实验和临床研究表明，周围神经病变和神经性聋与大脑皮层的功能重组有关。28例如，手臂或手截肢患者在初级躯体感觉皮层中表现出嘴向手的转移，皮层重组的数量与主观疼痛评级相关。27在CP患者中，上述胰腺神经病变在一定程度上可能与截肢后患者的周围神经病变相似。沿着这条路线，基于对Th10皮肤节皮肤区域的躯体刺激（与胰腺共享脊髓节段神经支配）以及对上下肠道的内脏刺激，同时记录诱发脑电位和脑源定位，进行了实验性疼痛研究，已有研究表明，慢性疼痛和痛觉过敏与参与内脏疼痛处理的皮层区域的功能重组有关。21,50,57因此，与健康对照组相比，脑瘫患者的脑岛、次级躯体感觉皮层和扣带回皮层出现重组。此外，这些神经网络的兴奋性异常，有证据表明对有害刺激的习惯性受损，可能反映了皮层神经元的过度兴奋性（即皮层敏感性）。60最后，丘脑作为感觉系统中的一个关键接力部位，与慢性疼痛有关；混合源性神经病理性疼痛患者的丘脑皮层相互作用受到干扰，表现为大脑皮层节律性的整体变化。66在基于内脏诱发脑电位和静息状态脑电图的频谱分析的研究中，在CP患者中观察到类似的结果。22,59
基于结构磁共振成像（MRI）的研究发现功能性皮层重组和超兴奋性之间存在结构相关性。在一项CP研究中，使用扩散加权MRI，岛叶和额叶脑区的显微结构变化与临床疼痛强度和功能评分相关。32与攻击型疼痛患者相比，持续疼痛患者的显微结构异常最为严重，这很好地解释了持续疼痛患者生活质量下降最严重的临床情况。54在另一项基于皮层体积评估的MRI研究中，参与内脏疼痛处理的大脑区域厚度减少。30这些发现证实了在疼痛的CP中观察到的神经可塑性变化。
感觉系统有几个内在机制，通过这些机制可以调节流入的神经元信号。来自脑干和更高皮层结构的下行调节通路在这种内源性感觉调节中起着关键作用，并在脊髓水平控制神经元信号的传入输入。该过程可导致脊髓传递增加（促进）或传递减少（抑制），并通过不同的多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能和阿片刺绣途径介导。这些通路之间的平衡最终决定了进入脊髓传输和皮层处理的神经元信号的质量和强度。38从抑制到易化的下行调制状态的改变与急性疼痛向慢性疼痛和神经病理性疼痛的转变有关。因此，一些动物和人类的研究记录了脑干结构参与中枢敏化和痛觉过敏的产生和维持。34,89在疼痛和CP的背景下，在基于条件疼痛调节范式的研究中报告了下降抑制性疼痛调节受损，其中下降调节是通过应用延长的强直疼痛刺激（条件刺激-冷加压试验）进行实验诱导的并在诱导前后应用测试刺激（股四头肌压力刺激）进行量化。7,56此外，在CP大鼠模型中，胰腺炎疼痛的持续性依赖于头侧腹内侧髓质产生的降痛促进机制，随后脊髓强啡肽上调。76
综上所述，几条证据表明中枢神经可塑性确实存在于CP中（图。). 然而，从目前的证据来看，很难确定这些中枢变化是否是由胰腺持续的伤害性驱动（即结果胰腺疼痛）或是否已经独立于外周刺激，从而构成感觉系统的自主和自我维持状态，可能会产生“自身疼痛”（即原因胰腺疼痛）。35为了支持后者，一项小型横断面研究发现，全身性痛觉过敏与胸腔镜内脏失神经失败有关。5作者提出，在痛觉过敏患者中，疼痛的产生已经独立于最初的外周伤害性驱动，因此周围神经失神经是无效的。然而，在外周神经损伤和疼痛性多发性神经病等躯体感觉障碍中，有证据表明，无论中枢敏化的迹象如何，初级传入输入对于维持持续和诱发的神经病理性疼痛至关重要。37,75在这些情况下局部应用药物的疗效也支持外周疼痛生成机制是维持中枢敏化和痛觉过敏的关键。5
胰腺疼痛的不同神经生物学机制示意图：（1）胰腺外周神经损伤伴异位活动，导致刺激依赖性和自发性疼痛。（2） 非伤害性神经传入神经的萌芽进入脊髓区域，脊髓区域通常传递伤害性信息，导致痛觉超敏。（3） 交感神经元（黑色）向背角神经元的萌芽使系统对交感活动敏感。（4） 传入阻滞增加导致脊髓神经元的敏感性和表型变化。（5） 正常抑制来自（a）中间神经元和（b）脑干下行束传入的伤害性信息的缺陷（黑色）。（6） 躯体区域和其他内脏传入输入的编码异常，导致牵涉疼痛区域增加和内脏-内脏痛觉过敏。（7） 大脑中的重组和结构变化，编码复杂的感觉，如对疼痛的情感、评价和认知反应。
3.治疗的意义
关于内镜、手术和药物治疗CP疼痛的详细讨论超出了本文的范围，读者可以参考最近出版的指南。23,53以下治疗建议基于对CP疼痛的神经生物学理解，如前几节所述。
许多慢性疼痛患者会发展成抑郁症，如果目前进行抗抑郁治疗，也可能会改善疼痛。33CP患者的抑郁发生率也很高，2这些病例可以通过使用医院焦虑和抑郁量表等问卷进行筛查来确定。4尽管CP中没有记录，慢性疼痛和抑郁患者尤其受益于SNRI类抗抑郁药物，如文拉法辛，其副作用小于三环类抗抑郁药，并在功能性内脏疼痛的临床研究中降低疼痛。74从机械论的观点来看，这些药物作用于5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统，促进下降抑制，因此，理论上可能有益于CP患者。56,88
在一项随机安慰剂对照试验中，加巴喷丁类药物（如普瑞巴林）的辅助治疗已被证明对CP引起的疼痛患者有效。55不幸的是，许多患者都有副作用，包括头晕和头晕，这可能会限制其在临床上的使用。基于机制的指导可以选择对普瑞巴林治疗有反应的患者，因为那些有中枢敏化证据的患者，明显表现为Th10皮肤的相对痛觉过敏（胰腺和体组织的神经传入汇合处），更有可能获得有效的治疗结果。58
除了传统的治疗策略外，神经调节和其他辅助治疗方式也可能在CP中有用。因此，脊髓刺激、经颅磁刺激和针灸在验证概念的研究中都被证明是有效的，但尚未对设计合理的临床试验进行严格评估。29,43,44神经溶解术，如内镜引导下的神经丛阻滞，以前广泛用于CP疼痛，但由于长期预后不佳以及副作用（如体位性低血压和腹泻）的风险，现在被认为已过时。78胸腔镜内脏切除术被描述为治疗胰腺疼痛的一种替代性微创疗法。然而，止痛效果持续时间很短，尚未进行假对照研究。42综上所述，这些神经溶解程序缺乏有效性可能是因为相关的神经损伤可能会进一步恶化外周神经和中枢神经的病理性疼痛过程。
许多其他治疗方法已被用于治疗慢性胰腺炎患者的疼痛。其中，认知行为疗法和催眠疗法等心理干预已被证明对各种慢性疼痛状况有效。45沿着这一思路，在最近的一系列病例中，我们表明催眠疗法对CP疼痛有效（Juel J等人，2017年准备）。尽管需要进行大规模临床研究来进一步证明心理干预对慢性胰腺炎的疗效，但人们普遍认为，疼痛的心理社会层面在不同的疼痛条件下具有可比性，这就说明了对慢性胰腺炎患者也应进行心理干预的合理性。
