侵袭性肺粘液腺癌的生物学研究

摘要

介绍

根据当前世界卫生组织（WHO）对肺肿瘤的分类，原发性肺浸润性黏液腺癌（IMA）是一种腺癌变体(1). IMA的发病率低于侵袭性非黏液腺癌（INMA），约占肺腺癌的5%(2). IMA具有不同于INMA的临床、放射学、病理学和遗传特征。在这篇文章中，我们回顾了最近报道的肺部IMA的遗传和临床特征以及一般特征。

IMA的组织病理学和免疫组织化学特征

根据定义，IMA由含有胞浆内粘蛋白的杯状和/或柱状肿瘤细胞组成(图1)在其他肺腺癌中罕见(1,2). 由于细胞学异型性在IMA中通常不明显或不存在，因此通过活检对恶性肿瘤进行明确诊断常常具有挑战性。在经支气管活检中，由于大多数IMA位于下叶的外围，因此准确的靶向可能受到限制。此外，支气管组织的粘膜下粘液腺和IMA的肿瘤细胞由于细胞形态平淡和胞质内粘液而相互模仿。经皮电脑断层扫描（CT）引导的肺活检似乎是获取诊断组织的更有效方法，但活检标本可能由脱细胞粘蛋白池组成，因为肿瘤周围的肺泡腔通常充满粘蛋白，其可以对应于胸部CT图像上的大叶性肺炎样区域。即使标本中含有肿瘤细胞，少量形态平淡的粘液细胞也不足以对恶性肿瘤做出明确诊断。

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图1

侵袭性黏液腺癌（IMA）的代表性照片，显示杯状或柱状肿瘤细胞，具有丰富的胞浆内黏液和基底定位的细胞核，这是IMA的特征。（苏木精和伊红染色，放大×200）。

IMAs可能表现出与INMA相同的鳞状、腺泡、乳头状、微毛细血管和固体生长模式的异质混合物(2). 然而，具有微小跳跃性病变的鳞状细胞生长模式是IMA的特征性特征，这就是为什么它们以前被称为粘液性细支气管肺泡癌。浸润性黏液和非黏液混合腺癌目前被WHO归类为IMAs的一个亚类，具有IMAs和INMA的组织形态学特征(1). IMA有时显示间质浸润区细胞质粘蛋白减少，细胞学异型性加重；因此，混合瘤中的非黏液成分可能是由先前存在的黏液成分高度转化而来。然而，仍需进一步讨论和调查。

胶质腺癌也是肺腺癌的变种，其中大量粘液池取代了空气间隙(1). 它们与IMA的区别在于两个方面：黏液池取代了潜在的肺泡结构，并且存在分散的黏液肿瘤细胞簇(1). 诊断IMA时，重点是细胞内粘蛋白而不是细胞外粘蛋白。

通过免疫组织化学，大多数IMA表达细胞角蛋白7（约88%）和细胞角蛋白20（约54%）(三-6). 甲状腺转录因子-1（TTF-1）和napsin A在IMA中的表达率各不相同，但低于INMA，据报道分别约为40%和33%(6,7). 这些发现支持IMA和INMA具有不同细胞谱系的前提。先前的研究将腺癌分为终末期呼吸单位（TRU）型和非TRU型，IMA通常被认为是非TRU类型(8,9).

最近发现IMA选择性表达肝细胞核因子4α（HNF4α）(10,11)，一种存在于正常和恶性胃肠粘膜中的转录因子(12). 这种选择性表达可以区分IMA和其他产生粘蛋白的腺癌，如那些含有表皮生长因子受体或ALK公司突变(11,13). 腺癌的一个亚群ALK公司重排广泛产生细胞外粘蛋白和胞质内粘蛋白，IMA也是如此。然而，由于这些腺癌在突变状态和治疗策略方面与IMA不同，因此准确的诊断很重要，并且需要全面了解遗传和组织学特征，包括免疫组织化学特征和细胞形态学(13).

遗传改变和表达谱

除了显著的组织学特征外，IMA还具有明显的分子特征。最近的高通量分析揭示了IMA的几个基因异常，包括KRAS公司,BRAF公司,ERBB2号机组、和PIK3CA公司突变和1号核反应堆,BRAF公司,NTRK1型,ALK公司,房地产税、和ERBB4号机组重新安排(14,15).KRAS公司突变是IMA中最常见的致癌驱动突变（高达86%）(14,15). 然而，IMA和INMA有不同类型的KRAS公司突变：IMA中最常见的类型是G12D和G12V，INMA中为G12C(15). G12D和G12V在结直肠癌和胰胆管癌中最常见，这表明肺IMA在生物学上可能与胰胆管癌和肠道癌更相似。尽管在INMA中很常见，表皮生长因子受体IMA中的突变非常罕见（仅为0-5%）(图2) (14-17).

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图2

饼图显示了携带指示驱动基因的侵袭性粘液腺癌（n=162）的百分比[参考文献的综合数据(14)和(15)如图所示]。

1号核反应堆最近在IMA中发现了融合，估计频率为7-27%(图2) (14,18,19). 融合合作伙伴1号核反应堆到目前为止，IMA中包括CD74型（最常见），SLC3A2型、和VAMP2型(14,15,18,19). IMA也有避风港，尽管频率较低，ERBB2号机组突变，BRAF公司突变，BRAF公司融合，以及NTRK1型融合(14,15). 选择性靶向这些激酶的药物可能有助于治疗IMA，特别是考虑到激酶抑制剂在治疗肺癌中的成功表皮生长因子受体突变或ALK公司重新安排。

前田等。和斯奈德等。报告说KRAS公司表达下调的肺癌小鼠模型NKX2公司-1（也称为信托信托基金-1)发展出类似人类IMA的黏液性肺肿瘤(20,21). 最近，黄等。发现移码或无意义突变NKX2公司-1通过下一代测序和Sanger测序确定，约19%（4/21）的IMA发生(16). 由于这些突变，TTF-1蛋白不表达，这是IMA中常见的现象。另一方面，INMA表示野生型NKX2公司-1其蛋白产物（TTF-1）抑制FOXA3公司,SPDEF公司、和HNF4A型因此，粘蛋白相关基因的表达MUC5AC公司,MUC5B公司、和MUC3系列(22). 在IMA中，TTF-1表达缺失是由于NKX2公司-1突变会降低这些下游基因的转录，从而解释HNF4α的存在(11)和MUC5AC(9)在这些肿瘤中。

原发性IMA通常与胃肠道或胰胆管转移性腺癌难以区分，因为这两种肿瘤都可能有KRAS公司突变并产生粘蛋白(7). 如果这些肿瘤在肺部或其他原发部位表达CDX-2并具有相同类型的KRAS公司突变(7). 此外，最近对IMA的RNA序列分析显示，“粘液信号”类似于胃肠道粘液肿瘤(22). 然而，NKX2公司-1突变似乎对肺IMAs具有特异性(16)如果存在，可能有助于区分肺原发灶和其他部位的转移灶。

有趣的是，IMA很少展出TP53型与INMA相比，IMA的突变负担较低(15). IMA很少表达PD-L1，主要发生在非重度吸烟者中(18,22). 相比之下，KRAS公司-突变的INMA具有较高的第53页突变和PD-L1表达，主要发生在重度吸烟者中(23-25). 因此，IMA和INMA在突变负荷方面存在遗传差异，即使存在KRAS公司突变。到目前为止，IMA的综合基因表达谱尚不完善，可能是因为它们的发病率低于INMA。此外，以前的表达数据没有详细考虑组织学亚型。然而，最近的一项研究表明，通过RNA测序，IMA具有不同的表达谱。IMA快递VTCN1/B7型-H4型mRNA，其蛋白产物调节免疫检查点，因此是潜在的免疫治疗靶点，而它们不像INMA那样明显表达PD-L1(22). 这一发现可能为针对PD-1/PD-L1以外的蛋白质使用免疫检查点抑制剂开辟新的治疗途径。

临床特征、预后意义和治疗反应

IMA往往表现为多中心混浊或实变，多叶和双侧受累，类似肺炎(1,26). 有趣的是，原发性IMA经常出现在肺的下叶(26).

IMA的生存数据有限，因为其发病率低，而且往往相互矛盾(15,27,28). 吉泽一郎等。根据相对较高的复发率（5年内76%）将IMA归类为高级别(27)尽管考虑到IMA的数量较少，并且研究人群仅限于I期肿瘤，这些数据可能缺乏明确的预后意义。高复发率可以用显微跳跃性病变来解释，这是IMA的一个特征，与肿瘤细胞通过空域扩散（STAS）的概念有关(29). STAS是一个最近被描述的概念，定义为位于主肿瘤边缘以外的肺实质气隙内的肿瘤细胞(29). 除了肺癌中的传统概念“侵袭”外，基质、血管或胸膜滤过——STAS是一种新发现的肺癌侵袭模式，其解剖学特征是肺是一个充满空气的器官，具有支持肺泡结构。当亚解剖切除的肺中出现STAS时，局部和远处复发率都显著增加(29). 因为STAS有助于患者预后，尤其是局部复发，即使是早期小的腺癌(29,30)IMA的跳过模式也可以这样做。在IMAs中，假设肿瘤细胞在丰富的肺泡粘液背景中移动，并位于远离原发病灶的肺泡壁。然而，在我们之前的研究中，IMA与其他肿瘤的无复发生存率没有显著差异(15). 有趣的是，所有复发仅限于肺部，无肺外转移(15). 另一项研究表明，即使是IMA患者也比INMA患者有更长的无复发生存期(28)手术切除后复发似乎与非鳞状细胞浸润模式的大小、胸膜和/或血管浸润的存在有关(31). 这些发现表明IMA可能不是侵袭性肿瘤。作为支持，在一项关于IV期IMA的研究中，未经治疗的IMA患者的总生存率（OS）明显高于未经治疗的INMA患者(26).

肺腺癌患者表皮生长因子受体突变或ALK/ROS1公司重排符合酪氨酸激酶受体抑制剂（TKIs）的靶向治疗条件。然而，IMA患者通常不适合进行此类治疗，也不适合进行TKIs临床试验，因为可靶向突变很少或缺乏。相反，大多数晚期IMA患者接受非TKI、铂类常规化疗（CTx），根据我们之前的研究，与不接受治疗相比，这种化疗并不能改善OS(26). 然而，非TKI CTx确实改善了INMA患者的OS，尽管在靶向突变的INMA患者中，其改善程度低于基于TKI的治疗(26). 这些结果表明，IMA患者从非TKI CTx中没有明显获益，因此，需要新的治疗方法来治疗肺部IMA。

结论

我们对IMA基因和临床特征的快速发展的认识证实了该病在其他原发性肺腺癌中的独特性。关于IMA可靶向性基因改变和临床特征的新发现预计将导致更好的患者管理。通过全面的临床病理和分子分析，IMA将得到更准确的诊断和更彻底的研究。

致谢

脚注

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