临床翻译科学。2013年6月；6(3): 184–190.
胃癌患者波形蛋白表达及Her-2状态的临床意义
、M.M.、。，1 ，博士。，1 、M.M.、。，1 、M.M.、。，1 、M.M.、。，1 ，不列颠哥伦比亚省。，2 ，不列颠哥伦比亚省。，1和，医学硕士。
1 赵文文
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
卢跃
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
方舟
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
徐聪聪
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
梁万华
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
爱华穗
2青岛大学医学院附属医院中心实验室，青岛，266003
丁爱平
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
邱文生
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
1青岛大学医学院附属医院肿瘤科，青岛，266003
2青岛大学医学院附属医院中心实验室，青岛，266003
通讯作者。 摘要
目标
确定波形蛋白是否可以作为胃癌更具侵袭性的标志物。检测胃癌中Her-2状态的程度，并探讨波形蛋白表达与Her-2状况的相关性。
方法
采用免疫组织化学方法检测143例胃癌手术切除标本中波形蛋白的表达。用荧光法评估人表皮生长因子受体2（Her2）的状态就地杂交（FISH）。使用Kaplan-Meier方法和Cox多变量生存模型评估波形蛋白表达、Her-2状态和临床病理因素之间的相关性。
结果
波形蛋白表达与年龄、晚期、低分化类型、静脉浸润、肝转移和复发显著相关(第页< 0.05). 143份胃癌组织标本中有16份（11.2%）扩增出了Her‐2基因。Her‐2状态与晚期癌症、分化不良、静脉浸润、肝转移和复发相关(第页< 0.05). 多因素分析结果显示波形蛋白表达和淋巴结转移是独立的预后因素。
结论
手术切除的胃腺癌组织上皮细胞中的波形蛋白表达是短期生存的独立预测因子，而Her‐2状态与临床参数有重要相关性。
关键词：波形蛋白，Her‐2，胃癌，预后，年龄
介绍
胃癌仍然是一个主要的公共卫生问题，是全球第四大常见癌症（占所有癌症的7.8%）和全球第二大癌症死亡原因（占所有癌症死亡的9.7%）。1与单纯的最佳支持治疗（BSC）相比，化疗被普遍认为是提高晚期胃癌患者生存率和生活质量（QOL）的可行选择（危险比[HR]=0.37）。2然而，尽管进行了手术干预和化疗，胃癌患者的总体5年生存率仍然很低。大多数患者甚至在放化疗后死于转移和复发。迄今为止，胃癌侵袭和转移的机制仍有待阐明。
波形蛋白由正常间充质组织表达，被认为是间充质分化的标志。三波形蛋白在肾癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、子宫癌和小肠癌中均有表达。之前的几项研究表明，波形蛋白的表达可诱导人上皮癌细胞系的侵袭行为。4虽然癌细胞中波形蛋白的表达与更恶性的潜能有关在体外,5波形蛋白在肿瘤中表达的临床意义仍存在争议。大多数研究人员坚持认为，波形蛋白是区分非上皮性肿瘤和上皮性肿瘤的有用标记物。6宇都宫等人。7据报道，vimentin在低分化实性胃癌中的表达显著，阳性表达者的预后比阴性表达者差。癌细胞中波形蛋白的表达可能与胃癌的恶性表型更显著相关。然而，关于波形蛋白在胃癌中表达的临床意义的研究很少报道。
在7–34%的原发性胃癌中发现了Her‐2基因扩增。8曲妥珠单抗联合化疗可被视为治疗Her‐2阳性晚期胃癌患者的新标准选择。9Her‐2在各种类型癌症发展中的作用已得到充分证实。在10–34%的乳腺癌患者中检测到细胞膜和/或基因扩增中的Her‐2过度表达，并发现其与预后不良相关，因此可以将其用作化疗和激素治疗不良反应的预测因子。10尽管在胃癌和其他肿瘤中也检测到Her‐2过度表达，但其预后意义尚未明确。11在本研究中，我们旨在观察胃癌高危地区人群中波形蛋白的表达和Her‐2状态，并探讨其与胃癌患者进展和生存的关系。
材料和方法
患者和临床样本
本研究包括143例患者（男98例，女45例），他们于2007年5月至2009年7月在我院普通外科接受了原发性胃肿瘤的手术切除。参与中心伦理委员会批准了研究方案，并在登记前获得了所有患者的知情同意。143名登记患者的中位年龄为61岁（范围为31-90岁）。肿瘤标本固定在10%甲醛溶液中，石蜡包埋。143名患者术前均未接受化疗或放疗。根据日本胃癌分类（JCGC）进行病理诊断和分类。回顾性收集完整的人口统计学和临床数据。“早期癌症”表示癌症侵犯局限于粘膜下层，“晚期癌症”表示癌侵犯固有肌层或浆膜。随访研究的结束日期为2012年5月，总生存期（OS）的中位随访时间为42个月（范围为3-55个月），术后3年生存率为62.2%。
免疫组织化学
从阵列块上切下四微米截面，脱蜡，并在分级乙醇中水合。将载玻片浸泡在柠檬酸盐缓冲液（Ph 6.0）中并微波加热10分钟，进行抗原提取。用0.3%过氧化氢酶在甲醇中处理脱蜡和水合组织切片15分钟，在PBS中洗涤，并与主要抗体波形蛋白（RV202，ab8978，abcam，稀释1:100）孵育在4°C下过夜。应用一级抗体，并使用亲和素-生物素-过氧化物酶复合物（PV9005）小鼠超敏反应检测抗体结合。用二氨基联苯胺观察抗原部位的过氧化物酶沉积，并用苏木精对这些切片进行复染。当至少10%的肿瘤细胞呈现霍尔克等人定义的波形蛋白明显阳性染色时，肿瘤被视为波形蛋白阳性
FISH分析
根据制造商的说明，使用Passvision Her‐2 DNA探针试剂盒，用双色FISH扩增Her‐2基因。简单地说，将杂交缓冲液、DNA探针和纯化水离心，并在水浴中加热至73°C 5分钟。将载玻片在73°C的变性浴（70%甲酰胺2×SSC）中浸泡5 min，然后在乙醇浓度增加的情况下脱水，然后干燥。将探针混合物涂在每张幻灯片上。将载玻片置于42°C培养箱中30 min，用0.4×SSC/0.3%NP‐40清洗2 min，在黑暗中风干，用4ʹ，6‐二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）复染，并用盖玻片覆盖。Her‐2/neu‐spectrum橙色探针包含一个Her-2人类基因位点特有的DNA序列，并与人类染色体17q11.2‐q12区域杂交。CEP17（染色体计数探针17）/含有与D17Z1位点（17号染色体着丝粒区域）杂交的α卫星DNA的光谱绿色探针用作对照。用DAPI对细胞核进行复染。在配备数码相机的B×60荧光显微镜下观察载玻片，并使用Viewfinder Lite软件在Windows PC上捕获图像。当发现Her‐2的明确簇或超过10个信号时，认为细胞扩增。已知阳性和阴性细胞被用作每种FISH的对照。当至少20个癌细胞核表现出Her-2/CEP17比值≥2时，或当观察到Her-2信号簇时，对基因扩增进行评分。
统计分析
采用卡方检验和Fisher精确检验检验表达与各种临床病理参数之间的相关性。采用Kaplan‐Meier方法进行单变量分析，通过对数秩检验评估生存曲线之间的统计显著性。Cox比例风险模型用于计算重要变量的单变量和多变量风险比。对于所有测试第页值<0.05被定义为具有统计学意义。使用SAS 9.2软件（SAS Institute，Cary，NC，USA）程序进行分析。
结果
波形蛋白在胃癌中的表达
122例晚期胃癌中14例（11.5%）检测到波形蛋白表达，阳性率为9.8%（14/143）。21例早期胃癌中未检测到波形蛋白表达。波形蛋白表达与年龄（>60岁）、晚期、低分化型、静脉浸润、肝转移和复发显著相关(第页< 0.05). 相比之下，波形蛋白的表达与肿瘤直径、性别和腹膜转移无统计学差异。波形蛋白表达患者的临床病理特征总结如下表
关于波形蛋白阳性胃癌的病理特征，9例癌细胞胞浆中表达波形蛋白(图
a） 5例在细胞核内(图
b） 。波形蛋白阳性的14份样品中有5份（35.7%）表达波形蛋白的异常核标记。14例波形蛋白阳性肿瘤中有12例主要由低分化样本组成(图
c） ●●●●。在10例肿瘤中，弥漫成分中肿瘤细胞的主要形态为多角形细胞，胞浆丰富(图
d） 小而圆的细胞，形状均匀，细胞质少(图
e） ●●●●。这些细胞排列成低分化型，细胞间接触很少。此外，在4种肿瘤的弥漫成分中，这些细胞被鉴定为横纹肌样细胞(图
f） ●●●●。
波形蛋白在肿瘤细胞（a）的细胞质中表达。波形蛋白定位于肿瘤细胞核（b）。波形蛋白阳性肿瘤主要由低分化样本组成（c）。弥漫组肿瘤细胞的主要形态为多边形细胞，10个肿瘤（d）胞浆丰富，小圆形细胞形状均匀，胞浆少（e）。这些细胞被鉴定为弥漫性癌成分（f）中的横纹肌样细胞。
表1
| 临床病理因素 | 波形蛋白染色 |
第页‐价值 | 她的‐2 |
第页
*‐价值 |
|---|
| 积极的N个= 14 (9.8%) | 否定N个= 129 (90.2%) | | 积极的N个= 16 (11.2%) | 否定N个= 127 (88.8%) | |
|---|
| 年龄 |
| #60 | 三 | 65 | <0.05 | 9 | 59 | >0.05 |
| >60 | 11 | 64 | | 7 | 68 | |
| 性别 |
| 男性 | 10 | 88 | >0.05 | 13 | 85 | >0.05 |
| 女性 | 4 | 41 | | 三 | 42 | |
| 肿瘤直径 |
| #50毫米（小） | 8 | 66 | >0.05 | 9 | 65 | >0.05 |
| >51毫米（大） | 6 | 63 | | 7 | 62 | |
| 肿瘤深度 |
| 早期癌症（T**1) | 1 | 40 | <0.05 | 0 | 41 | <0.05 |
| 晚期癌症（T2–T4） | 13 | 89 | | 16 | 85 | |
| 组织学类型 |
| 很好，中等程度 | 三 | 66 | <0.05 | 4 | 65 | <0.05 |
| 穷人，其他人 | 11 | 63 | | 12 | 64 | |
| 腹膜转移 |
| 积极的 | 三 | 19 | >0.05 | 2 | 20 | >0.05 |
| 否定 | 11 | 110 | | 14 | 107 | |
| 静脉侵入 |
| 积极的 | 4 | 三 | <0.05 | 三 | 4 | <0.05 |
| 否定 | 10 | 126 | | 13 | 123 | |
| 淋巴结转移 |
| 积极的 | 7 | 31 | <0.05 | 7 | 31 | >0.05 |
| 否定 | 7 | 98 | | 9 | 96 | |
| 肝转移 |
| 积极的 | 5 | 8 | <0.05 | 5 | 10 | <0.05 |
| 否定 | 9 | 119 | | 11 | 117 | |
| 重复 |
| 积极的 | 5 | 18 | <0.05 | 6 | 17 | <0.05 |
| 否定 | 9 | 111 | | 10 | 110 | |
胃癌中的Her‐2基因扩增
在143例胃癌组织标本中，16例（11.2%）扩增了Her‐2基因。Her‐2基因的阳性扩增率为11.2%（16/143）(图
). Her‐2状态与晚期癌症、低分化、静脉浸润、肝转移和复发显著相关(第页< 0.05). 与年龄、性别、肿瘤直径、腹膜转移和淋巴结转移无显著相关性。临床病理因素与Her‐2状态之间的相关性总结如下表
.
在没有Her-2基因扩增（a）和Her-2基因组扩增（b）的胃癌标本中靶向Her-2的FISH（×1000）
波形蛋白与Her‐2的相关性
波形蛋白与Her‐2结果之间存在显著相关性(第页< 0.05). 波形蛋白和Her‐2的共阳性率为2.8%（4/143）。所有4例均为低分化型进展期胃癌。在共阳性病例中，癌细胞呈多边形排列，细胞间接触也很少。在Her‐2阳性患者中，波形蛋白阳性表达和波形蛋白阴性表达的生存时间没有显著差异。波形蛋白表达与Her‐2状态之间的相关性总结如下表
.
表2
| 波形蛋白表达 |
第页
*‐价值 |
|---|
| 她的-2身份 | 积极的 | 否定 | |
|---|
| 积极的 | 4 | 12 |
第页< 0.05 |
| 否定 | 10 | 117 | |
生存
波形蛋白阳性胃癌患者的3年生存率明显低于波形蛋白阴性胃癌患者。单变量分析结果(表
)显示年龄、波形蛋白阳性癌、淋巴结转移与患者生存率显著相关(第页< 0.05,第页<0.001，以及第页分别<0.05）(图
)，但不是晚期癌症，Her‐2，静脉侵犯(第页> 0.05). 多元分析结果(表
)表明波形蛋白表达和淋巴结转移是独立的预后因素(第页<0.001和第页<0.05），但不包括Her‐2、年龄、晚期癌症、分化不良和静脉侵犯(第页> 0.05). 波形蛋白阳性肿瘤患者的死亡风险是波形蛋白阴性肿瘤患者的3.655倍（危险比，4.655；95%可信区间，2.057–10.534）(表
). 有淋巴结转移的患者的死亡风险是无淋巴结转移患者的1.950倍（危险比，2.950；95%可信区间，1.265–6.877）(表
).
缩写：age=0表示年龄≤60岁；age=1表示年龄>60岁。Node=0表示无淋巴结转移；Node=1表示淋巴结转移。波形蛋白=0表示波形蛋白阴性表达；vimentin=1表示vimentin阳性表达。（a） 143例患者的OS（基于年龄）(第页< 0.05). （b） 143例淋巴结转移患者的OS分析(第页< 0.05). （c） 基于波形蛋白表达的143例患者OS(第页< 0.001).
表3
| 参数 | 危险比 | 95%置信区间 |
第页‐价值*
|
|---|
| 年龄 |
| #60年 | 2.348 | 1.075–5.128 |
第页= 0.0267 |
| >60年 | | | |
| 肿瘤深度 |
| 早期癌症（T**1) | 2.656 | 0.633–11.150 |
第页= 0.1635 |
| 晚期癌症（T2–T4） | | | |
| 组织学类型 |
| 很好，中等程度 | 1.111 | 0.425–2.902 |
第页= 0.8297 |
| 穷人，其他人 | | | |
| 淋巴结转移 |
| 积极的 | 2.950 | 1.265–6.877 |
第页= 0.0083 |
| 否定 | | | |
| 静脉侵入 |
| 积极的 | 0.556 | 0.076–4.087 |
第页= 0.5574 |
| 否定 | | | |
| 肝转移 |
| 积极的 | 2.136 | 0.648–7.047 |
第页= 0.2126 |
| 否定 | | | |
| 波形蛋白 |
| 积极的 | 4.655 | 2.057–10.534 |
第页< 0.001 |
| 否定 | | | |
| 她的‐2 |
| 积极的 | 0.232 | 0.032–1.704 |
第页= 0.1157 |
| 否定 | | | |
表4
| 参数 | 危险比 | 95%置信区间 |
第页‐价值*
|
|---|
| 组织学类型 |
| 很好，中等程度 | 1.118 | 0.428–2.921 |
第页= 0.8201 |
| 穷人，其他人 | | | |
| 淋巴结转移 |
| 积极的 | 2.828 | 1.213–6.595 |
第页= 0.0161 |
| 否定 | | | |
| 静脉入侵 |
| 积极的 | 0.506 | 0.069–3.734 |
第页= 0.5043 |
| 否定 | | | |
| 肝转移 |
| 积极的 | 2.632 | 0.792–8.745 |
第页= 0.1143 |
| 否定 | | | |
| 波形蛋白 |
| 积极的 | 8.146 | 3.490–19.015 |
第页< 0.001 |
| 否定 | | | |
| 她的‐2 |
| 积极的 | 0.397 | 0.053–2.953 |
第页= 0.3670 |
| 否定 | | | |
讨论
以前的研究表明，波形蛋白定位于原发性癌症的细胞质中。13但有趣的是，在我们的研究中，它也在5例胃癌的肿瘤细胞核中检测到。与我们的发现类似，Wang等人。14通过免疫沉淀和蛋白质组学分析，确定波形蛋白（vimentin354）是多形性胶质母细胞瘤（GBM）细胞系中的核成分。此外，Mergui等人。15报道波形蛋白调节p21转录并在人神经母细胞瘤细胞核中表达。这些研究表明，值得注意的是，波形蛋白可能经常定位于原发癌细胞的细胞核中。
我们的研究发现，波形蛋白阳性胃癌中的肿瘤细胞呈多边形或圆形，其特征是细胞与细胞接触程度降低。同时，我们还在波形蛋白阳性病例中发现了一些含有横纹肌样细胞的病例，这些病例具有极高的恶性，其特征是具有侵袭性的临床过程。16这些特征性的细胞环境似乎与波形蛋白的表达密切相关。Ben‐Ze'ev还指出，波形蛋白最初可能影响细胞与细胞的接触，并增加转移能力。17因此，我们认为形状的改变和细胞与细胞接触的程度可能是波形蛋白高表达的结果。然而，潜在的生物学机制需要进一步研究。
我们的研究发现，波形蛋白在进展期胃癌患者，尤其是低分化型胃癌患者中的表达显著升高。因此我们推测波形蛋白可能在远处转移和复发中起主要作用。先前有报道称波形蛋白表达与活动性前列腺癌细胞株相关，18其在PC-3细胞中的下调将导致肿瘤细胞运动和侵袭活性的显著降低。19因此，我们可以认为波形蛋白可能是胃癌上皮细胞中高度相关的临床标志物之一。这些数据与文献中公布的数据一致。20从我们的多变量分析中获得的数据提供了强有力的证据，表明波形蛋白过度表达是胃癌患者OS的独立预后因素，淋巴结转移是术后短期生存的预测因素。
她‐2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，也是表皮生长因子受体（EGFRs）家族的成员。10在我们的研究中，Her‐2基因扩增率为11.2%，与文献中报道的8.2-15%一致。21,22我们还发现，Her‐2状态与几个临床参数相关，包括肿瘤深度、复发和远处转移，这与Chen等人的结果一致。23然而，Her‐2状态与预后之间没有显著相关性。这可能是因为在我们的研究设计中，在最初诊断时排除了转移患者。此外，固定标本的技术差异也可能导致假阴性或阳性结果。
在4名Her‐2阳性患者中检测到波形蛋白表达。波形蛋白表达与Her‐2状态之间存在显著相关性，具有统计学意义。这一发现非常有趣，因为Cattoretti等人已经证明了类似的现象。24世卫组织报告，EGFR阳性状态和波形蛋白表达共存表明乳腺癌细胞的增殖更具侵袭性，因此是预后不良的指标。可能由于我们的方法和样本容量的限制，我们没有观察到波形蛋白阳性表达患者和波形蛋白阴性表达患者的OS有显著差异。尽管潜在机制尚不清楚，但我们的结果至少表明，波形蛋白阳性表达和Her‐2阳性状态的共存可能是胃癌不良临床结局的标志。25
总之，本研究的结果使我们更好地了解波形蛋白作为一种潜在的预后标志物和治疗靶点，并鼓励我们继续研究分子通路，以改善晚期胃癌患者的OS和QOL。
确认
本研究得到山东省自然科学基金资助项目（2009HW024）；山东省优秀青年科学家研究奖励基金项目（2006BSB14114；BS2010YY013）；山东科技攻关（2010GSF10245）。
工具书类
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