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癌症预防杂志。2013年9月；18(3): 227–234.
数字对象标识：10.15430/JCP.2013.18.3.227
预防性维修识别码：PMC4189470型
PMID：25337550

表观遗传学治疗是克服上皮性卵巢癌化疗耐药性的一种有希望的策略

东勋苏（Dong Hoon Suh）,1 Mi-Kyung Kim女士,2 希升金（Hee Seung Kim）,2 Hyun Hoon Chung先生,2和宋永生2,三，4
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

在过去的几十年里，尽管开发了新的化疗药物和分子靶向药物，但晚期上皮性卵巢癌的预后仍然很差。晚期表现和频繁化疗耐药是预后不良的原因。新的研究表明，许多基因改变，尤其是p53突变，都和化疗耐药有关。然而，最近使用p53基因治疗的临床试验的失败让研究人员讨论了失败的可能原因。后生变化被认为是其中一个重要原因。成功恢复异常的表观遗传学改变可能是克服上皮性卵巢癌化疗耐药性的一个有希望的策略。在此，我们将总结癌症表观遗传学治疗的理论基础以及表观遗传学研究与上皮性卵巢癌化疗耐药性的现状。

关键词：上皮性卵巢癌，化疗，表观遗传治疗，P53

简介

卵巢癌是美国最致命的妇科恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的第五大原因。1由于没有有效的筛查工具且缺乏早期症状，患者通常诊断较晚，此时不可能进行完全的手术细胞减少。除了晚期诊断外，70%以上的高复发率，特别是对于铂耐药肿瘤，使晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者的5年生存率保持在30%以下。1尽管为开发有效的抗癌药物付出了巨大努力，但在过去几十年中，EOC的不良结果几乎没有改变。因此，开发一种新的治疗策略对于提高EOC患者的生存率至关重要。

P53基因治疗是一项令人失望的总体计划

1.P53与卵巢癌

p53是凋亡途径的主调节器，通过多种机制在多个水平上协调程序性细胞死亡。凋亡途径被认为有助于包括顺铂在内的几种化疗药物的细胞毒性作用，顺铂是EOC中最常用的药物。据报道，p53的缺失或突变与EOC的化疗耐药有关。2–4突变和损失TP53型功能是卵巢癌最常见的遗传异常之一，在60-80%的散发性和家族性病例中都有发现。5此外，TP53型突变和随后的过度表达在晚期比早期更为常见，并且和低存活率有关。6,7这可能不仅是由于更具攻击性的表型，还因为化疗诱导的细胞凋亡具有耐药性。三,8,9

高频率TP53型EOC的突变和p53在调节细胞凋亡中的中心作用表明，它将成为基因替代治疗的一个吸引人的靶点。10

2.p53基因治疗失败

基于临床前和第一阶段试验的良好结果，11,12对具有p53突变的原发性III期EOC患者开始了p53基因治疗的临床试验。12对于实验组患者，从第2周期到第6周期，在卡铂和紫杉醇的标准治疗基础上增加5天的p53基因治疗。每个周期包括腹腔注射1013血清5型腺病毒中复制缺陷型野生型p53的颗粒。10然而，该研究在第一次中期分析后结束，结果令人失望。在标准治疗中添加p53基因治疗并没有提高以最佳方式消除晚期EOC患者的治疗效果，实际上增加了治疗发病率。10p53基因治疗研究失败的可能原因包括无效的载体系统、中和患者腹水中的抗腺病毒抗体、，以及伴随使用的细胞毒药物通过肿瘤细胞中重新激活的p53通路减弱治疗效果的可能性，从而导致细胞周期停滞而导致细胞死亡，等等。13,14

尽管试验失败，但鉴于p53的缺失或突变在EOC化疗耐药中的核心作用，p53仍是EOC的一个极具吸引力的药物靶点。然而，肿瘤细胞频繁的表观遗传学改变表明，野生型p53基因在肿瘤细胞基因组中的存在可能无法保证其准确表达和功能。10因此，表观遗传学的变化已经得到了广泛的探索。在表观遗传学研究之后，有效的表观遗传调节剂的开发已经完成。

后生调节作为一种有希望的治疗方法

表观遗传变化是指基因表达中的可遗传变化，这种变化在DNA序列没有变化的情况下发生，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微核糖核酸（micro-RNA）的翻译后基因调控。15,16DNA甲基化是癌症细胞中研究得最好的表观遗传变化。DNA甲基化，即甲基转移到胞嘧啶的碳-5位置，几乎总是在基因启动子中的胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的背景下发生。在癌症中，CpG岛可能会高度甲基化，例如导致p53等抑癌基因的沉默。第二类深入研究的表观遗传机制是组蛋白修饰。组蛋白是染色质的主要成分，可以进行多种翻译后修饰，例如组蛋白乙酰转移酶（HAT）和脱乙酰化酶（HDAC）分别进行乙酰化和脱乙酰基化。HDAC抑制剂（HDACIs）促进组蛋白乙酰化形式的积累，导致染色质中基因的较少浓缩包装，从而可能导致沉默的肿瘤抑制基因的重新表达。与上述两种表观遗传机制相比，人们对micro-RNA（miRNAs）知之甚少。miRNAs是内源性、小的非编码RNA，对基因表达起负调控作用。许多出版物报道了miRNAs在调节基因表达以及癌细胞中miRNA差异表达与EOC化疗耐药之间的关系方面的关键作用。17,18尽管在许多研究中，迄今为止很少有miRNAs被发现被解除管制，但仍在不断努力阐明miRNA在EOC化疗耐药性发展中的作用。在这篇综述中，我们将主要关注DNA甲基化和组蛋白修饰与EOC中选择抗性的关系。

1.P53相关的表观遗传调控与耐药

Oshiro等人证明，p53突变和特定基因启动子的异常胞嘧啶甲基化可以在乳腺癌细胞的转录抑制中协同作用。19两个p53靶基因，MASPIN公司和地莫考林(DSC3型)，与启动子的异常胞嘧啶甲基化相关而沉默。虽然仅恢复野生型p53就可以部分克服DNA甲基化的抑制屏障，但5-aza-2'-脱氧杂胞苷（去甲胞苷）抑制DNA甲基化与恢复野生型p53状态相结合，导致这些基因协同活化至接近正常水平。本协会MASPIN公司p53状态和MASPIN公司EOC中也发现启动子甲基化。20DNA甲基化抑制剂（5'-氮杂胞苷）和野生型p53转染的联合使用使MASPIN公司启动子甲基化和4.5倍增加MASPIN公司SKOV3细胞中的转录，而野生型p53单独转染导致细胞增殖增加3.3倍MASPIN公司mRNA。这些结果表明，表观遗传治疗可能是提高EOC基因治疗疗效的有效策略。然而，在细胞系中获得的结果与临床肿瘤标本存在差异。与体外实验的结果相反，马斯平与野生型p53基因的EOC标本相比，p53突变EOC标本中检测到该蛋白的可能性高6倍。需要进一步研究来解释这种差异。

也有证据支持p53相关细胞死亡机制的表观遗传调控在卵巢癌化疗耐药中的显著作用。Wolf等人。21报道了凋亡蛋白酶激活因子p53基因下游死亡信号的活性缺陷(亚太地区1)在对p53介导的凋亡耐药的卵巢癌细胞中。考虑到甲基化抑制剂恢复了亚太地区1基因异常甲基化亚太地区1基因可以通过细胞毒药物缓解p53介导的细胞死亡。22

2.卵巢癌中DNA甲基化：化疗耐药的驱动因素与旁观者

EOC中常见各种异常的表观遗传学改变，包括DNA甲基化(表1)。23越来越多的证据表明，诸如抑癌基因启动子区CpG岛超甲基化等表观遗传变化会导致转录沉默。CpG岛的超甲基化可能与EOC耐药的获得有关。24然而，在顺铂耐药的A2780/cp70细胞系中，只有5%的启动子区高甲基化基因表达下调。24此外，A2780/cp70与去甲基化剂（去甲基化药物）的治疗诱导了对顺铂的再敏感性，并且只有17%的下调基因重新表达。因此，在耐铂卵巢癌细胞中，只有不到1%的高甲基化基因可以解释铂耐药性的获得。也就是说，只有一小部分高甲基化基因可能是与化疗耐药相关的表观遗传驱动因素，而卵巢肿瘤中几乎所有的高甲基化位点都可能是旁观者。16,24Zeller等人确定了与化疗耐药相关的一致甲基化和表达变化。24 MLH1型当在体外重新引入细胞时，被证明在赋予顺铂敏感性方面具有直接作用，并被认为是化学耐药性的潜在关键驱动因素，其表达被DNA甲基化沉默。此外，CpG岛甲基化程度较高与化疗后早期疾病复发有关。25

表1。

上皮性卵巢癌获得性化疗耐药的表观遗传学改变和候选因素

事件效果染色体/类型基因
DNA甲基化
  低甲基化激活不适用IGF2、SNCG、MCJ、第4条、SAT2、BORIS
  超甲基化停用
    获得性耐药驱动因素的候选人Xq21.3-q22.2ARMCX2系列（发育、组织完整性）
第7季度32MEST公司（发展）
第23页MLH1型（DNA错配修复）
    表观遗传学生物标志物的候选者不适用BRCA1、RASSF1A、OPCML、SPARC、ANGPTL2、CTGF、ARHI、PEG3、DAPK1、LOT1、TMS1/ASC、PAR-4、CDH13、ICAM1、Hsulf-1、PALB2、TUBB3、HOXA9、HOXA10、HOXA11、PLAGL1、DNAJC15、MUC2、PCSK6、CDKN2A、CDKN1A、SOCS1、SOCS2、NTS、PYCARD、ARLTS1、DLEC1、PTEN、SFN、p16、COL1A1、ARHGDIB、FLNA、FLNC、GLUL、HSPA1A、MDK、NEFL、PSM B9
微小RNA上调监管miR-200a型BAP1、SIP1、ZEB1/2
miR-299-5便士数据链路1
miR-135b型MSX2系列
miR-141型BAP1号机组
miR-200c、miR-200bBAP1、ZEB1/2、SIP1
miR-214型PTEN公司
miR-302d、miR-373VEGFA（血管内皮生长因子）
下调监管miR-199a型c-SRK、MMP13、FGF2
miR-140型c-SRK、MMP13、FGF2、VEGFA
miR-145型c-SRK、MMP13、FGF2、PARP8、IRS1
miR-15/16基因BCL2级
miR-130b型CSF-1型

改编自Despierre等人。15和Zeller等人。24并更新了最新的文献发现。不适用。

3.卵巢癌组蛋白修饰

组蛋白修饰是表观遗传变化，与染色质结构有关，调节对潜在DNA的访问。组蛋白的氨基末端修饰，如甲基化、乙酰化和磷酸化，决定了转录活性或沉默染色质状态之间的动态转换。因此，基因表达部分取决于相关组蛋白修饰的模式，即组蛋白编码。26此外，组蛋白甲基化可能与DNA甲基化有关，从而导致癌细胞中基因表达异常。27一些假定的肿瘤抑制基因，包括RASSF1、DLEC1、CDKN1A、CKN2A和MLH1，不仅受到启动子甲基化的下调，还受到组蛋白修饰的下调(表1). 组蛋白H3（H3-K27me3）上赖氨酸27的组蛋白抑制性三甲基化被证明是EOC细胞中RASSF1下调的原因。28通过增加药物对靶DNA序列的访问，去除H3-K27甲基化再敏感的耐药EOC细胞对顺铂的敏感性。这可能是由于浓缩染色质的松弛而增加了铂-DNA的获取。另一方面，Wei等人。29据报道，卵巢癌组织样本中H3-K27me3的水平显著低于正常卵巢组织样本。他们还表明，H3-K27me3的丢失可能是EOC患者预后不良的预测因子。组蛋白甲基转移酶EZH2在赖氨酸27上甲基化组蛋白H3。已知EZH2的过度表达有助于卵巢癌细胞体外获得顺铂耐药性体内.30最近，Stronach等人。31显示HDAC4介导的卵巢癌铂耐药。HDAC4或STAT1敲除后，耐药细胞对铂治疗的凋亡反应显著增强。STAT1在获得的铂耐药EOC细胞中被激活，以响应顺铂治疗。有趣的是，在同一患者的铂敏感细胞中检测到乙酰-STAT1，但在HDAC4过度表达的铂耐药细胞中没有检测到乙酰-STAT1。这表明HDAC4与STAT1相互作用，调节其乙酰化，从而消除对顺铂的敏感性。这一结果得到了以下事实的证实：通过HDACIs（例如芳酰基-吡咯酰基-羟基-酰胺-4a（APHA4a））的治疗，获得的铂耐药性被逆转。

4.癌症基因组图谱表观基因组综合研究的新发现

已知个别癌症类型存在特定的甲基化模式。32最近，癌症基因组图谱（TCGA）首次报道了高比例卵巢癌细胞的甲基化和沉默。33TCGA项目的综合微阵列分析对489例高级别浆液性卵巢癌样本的DNA启动子甲基化进行了高分辨率测量。共有168个基因参与了启动子甲基化事件的增加。尽管DNA甲基化与所有样本的基因表达降低相关，AMT公司,CCL21型和备用电源1值得注意的是，它们在绝大多数肿瘤中都显示出启动子高甲基化。

TCGA显示，20%的研究的高级别浆液性卵巢癌样本在巴西1/2损失11%巴西航空公司1通过DNA甲基化表达。表观遗传沉默巴西航空公司1被证明是相互排斥的巴西1/2突变。33在这项研究中，表观遗传沉默患者的生存率没有显著差异巴西航空公司1和巴西1/2野生型肿瘤。然而巴西1/2野生型肿瘤比巴西1/2突变肿瘤。基因组和表观基因组相互排斥巴西航空公司1失活可能解释了两组之间存活率的差异。

5.表观遗传学治疗卵巢癌的现状

基于各种表观遗传变化的潜在可逆性，广泛的临床前和临床研究主要集中于两类抑制剂：DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTI）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）(表2)。34DNMTIs和HDACIs分别通过阻止甲基转移和抑制组蛋白脱乙酰化，从表观遗传基因抑制中释放，诱导肿瘤抑制基因的重新表达。以下使用DNMTI或HDACI进行化疗再敏化的临床研究支持了临床前研究的良好结果。35–41

表2。

表观遗传调节剂的临床研究现状

表观遗传调节剂类型化合物类别化合物目标发展阶段
DNA甲基化抑制剂核苷类似物5'-氮杂胞苷[Vidaza]甲基转移酶阶段Ib-2a38
5-氮杂-2'-脱氧胞苷[地西他滨/达克金]甲基转移酶第一阶段39
非核苷类似物肼屈嗪DNMT1（DNMT1）第二阶段45
组蛋白脱乙酰酶抑制剂羟基磷灰石PXD101[伯利诺斯塔]I、II类第二阶段35
LBH589[泛生物]I、II类第二阶段46
亚甲酰苯胺羟肟酸[SAHA，Vorinostat]I、II类第二阶段40
曲古菌素AI、II类临床前
脂肪酸丙戊酸一级、二级第二阶段46
苯丁酸酯I、II类第一阶段46
环四肽苯甲酰胺阿比西丁I、III级临床前47
MGCD0103型I类第二阶段46

改编自Zeller等人。34经过修改。DNMT，DNA甲基转移酶；HDAC，组蛋白脱乙酰酶。

对耐铂或难治性卵巢癌患者进行的两项I-II期试验显示，有希望的结果是，低甲基化剂可能在部分逆转卵巢癌患者的铂耐药性方面发挥作用。38,39在Fang等人的一项I期试验中，低剂量地西他滨以两种剂量水平（10 mg/m）每日给药5天2适用于7名患者，20 mg/m2对于3名患者，在28天周期的第8天AUC 5卡铂治疗前。观察到1例完全缓解，3例病情稳定≥6个月。另一项研究表明，对30名患者（18名耐药患者和12名难治患者）进行阿扎胞苷和卡铂序贯治疗，导致1名患者完全缓解，3名患者部分缓解，10名患者病情稳定。相比之下，一项针对铂敏感EOC患者的临床试验提供了相互矛盾的结果。

英国癌症研究小组的一项随机II期试验比较了地西他滨和卡铂联合用药与单剂卡铂治疗铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效。42Decitabine的剂量为90 mg/m2第1天服用卡铂，第8天服用AUC 6。接受联合方案的患者的临床反应率低于仅接受卡铂的患者（根据RECIST标准，分别为0/11和7/14）。三项临床研究表明，对铂耐药的EOC患者在标准化疗的基础上加用低甲基化药物可能有一定的生存益处。

最近，越来越多的文献报道了DNMTI和HDACI联合治疗EOC细胞的协同作用。斯蒂尔等人。43结果表明，与单独使用decitabine相比，decitabin和HDACI（belinostat）联合使用导致表观遗传沉默的MLH1和MAGE-A1在A2780/cp70细胞系中的表达显著增加。此外，联合用药显著增强了单独使用地西他滨对异种移植顺铂敏感性的影响。除了联合治疗的预期协同效应外，Meng等人。44报道了DNA去甲基化比组蛋白乙酰化在EOC细胞中激活癌相关基因方面的优势。HDACI（曲古抑菌素A）处理增加了高甲基化启动子处的组蛋白乙酰化，但没有去甲基化作用，对基因表达几乎没有影响，第16页,hMLH1型和MGMT公司然而，地西他滨导致DNA去甲基化，增加了高甲基化启动子处的组蛋白乙酰化，并导致第16页,hMLH1型和MGMT公司联合治疗可协同增加组蛋白乙酰化和高甲基化基因的重新表达。

未来展望

p53在新陈代谢、抗氧化防御、基因组稳定性、增殖、衰老和细胞死亡方面发挥着多重作用48因此，p53缺失或突变的EOC中的p53基因治疗被认为是治疗难治性EOC的好策略。在这方面，p53基因治疗的治疗方法不应仅仅因为之前的临床试验失败而放弃。通过仔细分析故障原因，故障可以作为改进的起点。这篇综述强调了在看似合理的原因中，迫切需要制定有效的策略来控制表观遗传的耐药驱动因素。

在获得耐药性的过程中发生的表观遗传变化是实质性的和复杂的。此外，表观遗传变化甚至可能超过遗传变化。34识别耐铂EOC的表观遗传特征至关重要，这一点再强调也不过分。表观遗传学特异性的耐药特征可以为个体化表观遗传学治疗提供信息。技术上，评估DNA甲基化的新验证工具，如基于全基因组阵列方法的高通量定量分析，将有助于发现关键甲基化特征，从而预测EOC患者的预后。23关于治疗问题，许多临床前研究表明，HDACI与去甲基化药物、常规化疗药物或其他分子靶向药物结合后，表现出更强的抗癌活性。有必要进行进一步研究，以寻找在临床环境中产生最佳治疗效果的组合。

结论

清楚地了解EOC的表观遗传变化将提供一种有希望的抗癌策略。表观遗传调节剂的定制组合可以逆转化疗耐药性，并最大限度地提高肿瘤细胞对常规抗癌药物的敏感性。通过进一步的综合研究阐明耐药的分子表观遗传机制是有保证的。

致谢

本研究由WCU（世界一流大学）项目（R31-10056）通过韩国教育、科学和技术部资助的国家研究基金会提供支持。

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文章来自癌症预防杂志由以下人员提供韩国癌症预防学会