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交互式心血管胸外科。2013年10月；17(4): 698–702.
2013年7月6日在线发布。 数字对象标识：10.1093/icvts/ivt268
预防性维修识别码：项目经理3781795
PMID：23832918

组织工程牛心包补片在先天性心脏畸形患儿中的评价：使用ADAPT治疗的CardioCel®补片的初步经验

威廉·M.L.奈特林（William M.L.Neethling）,a、，b、，c、，* 杰夫·斯特兰奇,d日 劳拉·费斯,e（电子）和弗朗西斯·斯密特c（c）
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目标

本研究评估了组织工程化ADAPT®牛心包贴片（ABPP）在患有一系列先天性心脏畸形的儿科患者中的安全性、有效性和临床性能。

方法

在这项单中心、前瞻性、非随机临床研究中，儿科患者接受了ABPP植入手术。主要疗效指标包括早期（<30天）发病率；器械相关并发症的发生率；根据6个月和12个月随访时的超声心动图评估以及12个月时随机选择的10名患者的磁共振成像结果得出的血流动力学表现。次要措施包括设备处理特性；形状和尺寸特征以及围手术期植入物并发症。亚里士多德复杂性评分系统用于对所有外科手术的复杂性水平进行评分。完成12个月研究的患者有资格进入长期评估研究。

结果

2008年4月至2009年9月，30名儿科患者使用了ABPP。术后30天内，未观察到与移植物相关的发病率。总共有5例死亡（2例发生在术后30天内，3例发生在前6个月内）。所有死亡均被认为是由非移植物相关的共病事件所致。6个月和12个月时的超声心动图评估显示解剖结构完整，血流动力学稳定，补片无任何可见钙化。在12个月时对10名患者进行磁共振成像评估，结果显示没有钙化迹象。Fisher的精确测试表明，接受更复杂、风险更高的手术修复（亚里士多德复杂度评分>8）的患者更容易死亡(P（P）=0.0055，58%的生存率，而复杂程度较低的手术修复的生存率为100%）。在19名患者中，超声心动图数据在18-36个月时可用，没有设备钙化、感染、血栓栓塞事件或设备故障的证据。

结论

本研究证明了这种工程牛心包补片作为心血管替代物的安全性和有效性，可用于简单和复杂先天性心脏缺陷的外科修复。

关键词：组织工程，异种移植，牛，心包

引言

多种合成材料[1]，生物[1,2]和自体[三,4]这些材料已用于矫正新生儿和儿科患者的先天性心脏缺陷（表​（表1）。1). 自1977年Ionescu等。[5]用戊二醛保存的牛心包构建人工心脏瓣膜。牛心包已成功用于房室隔缺损（ASD）、室间隔缺损（VSD）和右心室流出道重建（RVOT）[6].

表1：

用作心脏补片的生物制品

材料方法特点
聚四氟乙烯（PTFE）合成包裹、钙化
猪肠粘膜下（充血）去细胞化重塑，酶降解
牛（围守）戊二醛耐用，钙化
猪真皮（骨盆）戊二醛耐用、钙化、封装
自体心包完整/戊二醛退缩、增厚、钙化

然而，众所周知，戊二醛保护的牛心包在植入人体后会发生变性过程，包括僵硬、钙沉积和结构变化（收缩），随后生物假体失效，主要是由于戊二醛残留的毒性[7]和宿主免疫反应[8]。尽管ASD和VSD闭合的并发症发生率较低，但合成药物上的血栓形成等并发症[9]生物制品中动脉瘤的形成[10]钙化斑块的开裂已被记录在案[11].

因此，本研究旨在评估组织工程牛心包补片的疗效、安全性、血栓形成性、处理特点、止血状态和钙化潜力，该补片在各种先天性心脏修复术中具有显著的生物相容性和耐久性。

材料和方法

研究设计

这是一项单中心、前瞻性、非随机临床研究，旨在评估组织工程ADAPT®牛心包贴片（ABPP；CardioCel®，Celxcel Pty Ltd.，Perth，Western Australia）在诊断出一系列先天性心血管异常的儿科患者中的应用。该研究方案由南非布隆方丹自由州立大学医学院临床伦理委员会审查和批准，并在手术前获得知情同意。

术前对患者进行评估，以获得血液学参数的基线值，并进行一般心脏病评估。根据标准化的纽约心脏协会（NYHA）分类系统对每位患者的功能状态进行分类。术中，手术评估包括处理特征、止血和植入贴片的整体固定。根据Likert型量表评估特征，测量范围为0至10（其中0=差，10=好）。

术后6个月和12个月进行评估，包括使用标准2D-M型超声心动图检查（HP3000，Hewlett-Packard，JHB，南非）进行超声心动图评估，以确定设备相关变化、血液相容性和钙化。超声心动图参数包括器械晃动、器械增厚、血栓形成、钙化以及是否有赘生物或假性动脉瘤。在12个月时对10名随机选择的患者进行磁共振成像（MRI；Philips 2000 ACT，Philips，JHB，南非），以确定植入贴片的微钙化水平。MRI评估的选择基于不同手术谱的代表性分布（VSD=5名患者，复杂手术=4名患者，血管手术=1名患者）。完成12个月研究的患者有资格进入长期评估研究。

疗效测量

主要疗效指标包括早期（<30天）发病率（定义为移植失败、血栓栓塞事件、结构性泄漏、感染、设备相关的再手术或设备更换）；超声心动图评估得出的设备相关并发症的发生率和血流动力学表现（钙化、表面增厚和血栓的存在）。次要目标包括器械操作特性、形状和尺寸特性以及围手术期植入并发症。

患者

若患者的症状和解剖结构足以证明在心内直视手术期间的外科修复过程中应用ABPP作为生物假体替代物，则符合入选条件。具体来说，这涉及ASD、VSD、房室间隔缺损（AVSD）、主动脉根部扩大和RVOT重建。同时接受冠状动脉搭桥或瓣膜置换术的患者也符合入选条件。表中提供了完整程序和并发亚里士多德风险评估的详细列表​表22.

表2：

完整的外科手术清单和相关的亚里士多德风险评分

程序风险评分
Deband PA+VSD闭合+缩窄修复15
ASD+VSD关闭9
AVSD维修9
室间隔修补术6
拉斯特利+心室内再插管10
主动脉弓修复7
拉斯特利+心室内再插管10
AVSD维修9
VSD+RVOT重建8
VSD+TOF11
滑动门关闭三
VSD闭合6
VSD关闭6
VSD关闭6
VSD关闭6
AVSD维修9
VSD关闭6
VSD关闭6
VSD+RVOT重建8
VSD关闭6
VSD关闭6
Truncus维修11
VSD关闭6
VSD关闭6
RVOT重建6.5
VSD关闭6
DKS分流+主动脉弓重建15
ASD+VSD关闭9
VSD闭合+缩窄修复10
VSD关闭6

PA：肺动脉；丹麦皇家科学院：Damus-Kaye-Stansel。

组织工程心包补片

组织工程化ABPP由牛海绵状脑病无病变心包制成。制造包括几个组织工程过程，包括去除脂质、细胞和细胞残留物、核酸（DNA、RNA）和α-Gal表位的步骤。此外，交联是通过超低工程戊二醛浓度实现的，以最小化戊二醛的细胞毒性水平（Allied Healthcare Group Ltd.专有）。通过ADAPT®抗钙化工艺和添加抗钙化特性的非戊二醛灭菌和储存溶液，细胞毒性进一步降至零水平[12].

操作程序

对患有各种先天性心脏病变的患者进行了一系列手术。所有接受心内直视手术的患者都进行了胸骨内侧切开术。心包被打开。肝素以3 mg/kg的剂量给药，并对患者进行插管。几乎所有情况下都遵循双腔静脉插管策略。旁路在30°C的循环温度下运行，除非患者因停循环或低流量旁路策略而冷却。

在整个系列中使用了四对一的心脏停搏液Buckberg。

手术完成后，患者脱离体外循环，插入引流管，在用鱼精蛋白逆转肝素并注意止血后，用通常至少一根临时起搏器导线连接到右心室的方式关闭胸腔。

死亡率

两名患者在术后30天内死亡（早期死亡）：一名被诊断为主动脉弓发育不全、缩窄和大动脉转位的患者在术后3天死于输血相关肺损伤引起的急性呼吸窘迫综合征。第二名患者在矫正动脉干后死于肺动脉高压危象。

3名患者术后3个月以上死亡（晚期死亡）：1名患者（3个月大）死于双侧乳糜胸和败血症。第二名患者（18个月大）感染了社区获得性肺炎，死于败血症和低肺灌注。第三名患者（5岁）于术后3个月死于社区心脏骤停医院。

统计分析

使用SigmaPlot（Systat Software，Inc.，San Jose，CA，USA）11.0版（精确图形和数据分析）和R 3.0.0版（R Foundation for Statistical Computing，2013）进行统计。

患者的人口统计学和基线特征总结为分类变量的频率和百分比，数值表示为平均值±标准差（SD）或中位数（范围）。采用Fisher精确检验对低复杂性（亚里士多德复杂性得分≤8）和高复杂性（亚里士多德复杂度得分>8）手术修复的存活率差异进行了测试。

结果

2008年4月至2009年9月，南非布隆方丹自由州立大学医学院大学医院使用组织工程化ADAPT处理的牛心包修复30名非连续性患者的先天性心脏缺陷。17名患者（57%）为男性。20名患者（67%）在基线检查时NYHA分级为I。14名患者（47%）仅患有室间隔缺损，其余患者患有各种先天性心脏缺陷。没有一名患者同时进行任何手术。患者人口统计和基线特征如表所示​表3三.

表3：

患者人口统计和基线特征

所有植入物，n个(%)30 (100)
中位年龄，月数（范围）18（27天-13年3个月）
男性，n个(%)17 (57)
病原学，n个(%)
 ASD公司1 (3)
 VSD公司14 (47)
 AVSD公司3 (10)
 RVOT公司2 (7)
 ASD和VSD1 (3)
 VSD和RVOT4 (13)
 ASD、VSD和RVOT1 (3)
 血管补片（主动脉）2 (7)
 VSD和缩窄2 (7)
NYHA功能类，n个（%）
 我20（67）
 二7 (23)
 三2 (7)
 四、1 (3)

ASD：房间隔缺损；AVSD：房室间隔缺损；纽约心脏协会；RVOT：右心室流出道；VSD：室间隔缺损。

术后30天内，未观察到与移植物相关的发病率（即移植物衰竭、血栓栓塞事件、结构性泄漏、感染、设备相关的再次手术或设备更换）。总共有5例死亡，均为非移植物相关。两例死亡发生在早期（术后30天内），其余3例发生在晚期（术后6个月内）。两名患者（6.7%）失访。地理、迁移和旅行困难被认为是缺乏随访的原因，这是南非临床试验的一个众所周知的困难。

22名患者在6个月时进行了超声心动图检查，19名患者在12个月时接受超声心动图检测（表​（表4）。4). 1名患者发现残余泄漏。然而，技术人员认为这一发现与移植无关。10名患者在12个月时的MRI评估显示，未检测到微钙化水平。

表4：

6个月和12个月时的超声心动图结果

并发症6个月(n个= 22)12个月(n个= 19)
表面增厚00
血栓的形成00
结构泄漏00
残余泄漏1一1一
钙化作用00

一非谷物相关。

操作特性的围手术期评估如表所示​表5。5总的来说，嫁接特征被评为“优秀”。在7个（23%）植入物中，移植物的“弹性”不太令人满意。在所有情况下，每个植入物的形状和尺寸特征得分都很高（表​（表6）。6). 在1例涉及3个月大婴儿的病例中，外科医生更喜欢较薄的移植物。

表5：

外科医生报告的处理特征评估

杰出的n个(%)令人满意n个(%)其他n个(%)
包装的一般外观30（100）——
包装的一般质量30 (100)——
移植物的一般外观30 (100)——
接枝物厚度28 (93)1 (3)1 (3)
移植物的灵活性28 (93)1 (3)1 (3)
嫁接弹性22 (73)1 (3)7 (23)
手术座椅29 (97)1 (3)
缝合线保持30 (100)
组织颗粒止血29 (97)1 (3)

表6：

外科医生报告的设计特征评估

额定值12三45678910
处理质量，n个(%)—————1 (3)一—1 (3)9 (30)19（63）
座椅质量，n个(%)—————1 (3)一—1 (3)9 (30)19（63）
效率，n个(%)—————1 (3)一—1 (3)9 (30)19 (63)

一3个月大的婴儿外科医生所用的移植物在这种特殊情况下更喜欢较薄的移植物。

使用亚里士多德复杂性评分对手术修复的复杂性进行评分。死亡的5名患者的得分显著高于存活的患者[平均值=12.40（1.70）（死亡患者），7.02（2.41）（存活患者）；P（P）-值<0.0001吨-测试]。费希尔检验表明，那些接受高复杂性手术修复的患者的生存率明显低于接受低复杂性修复的患者(P（P）-值=0.0055；高复杂度组的存活率为58%，低复杂度组的存活率为100%）。

在研究的12个月或延长期内，没有进一步的死亡报告。19名患者参与了长期评估研究。共有19名患者在18个月时接受评估，12名患者在24个月时进行评估，13名患者在36个月时评估，7名患者已随访48个月。在所有病例中，没有超声心动图证据显示器械钙化、感染、血栓栓塞事件或器械失效。血流动力学完好无损。

讨论

在这项单中心、非随机、前瞻性研究中，我们证明了ABPP在用于修复儿科患者各种先天性心脏缺陷时的中期耐久性、疗效和良好的血流动力学特性，随访了6-48个月。此外，该设备还具有适当的操作特性，包括厚度、灵活性和弹性。中期内，我们已经证明ABPP具有良好的抗细胞毒性特性，在48个月的随访中没有显示植入物细胞毒性或钙化的证据。

迄今为止，已有许多病例报告和回顾性研究证明牛心包补片（BPP）在先天性心脏修复中的作用[1,5,6,13]。然而，很少进行前瞻性研究，事实上，也没有开展前瞻性研究来评估BPP，特别是ASD、VSD、AVSD和RVOT的修复。

各种合成材料和生物假体材料（同种移植物、异种移植物和猪肠粘膜下组织）已用于心血管应用，包括先天性心脏畸形的修复。然而，钙化和变性仍然是其寿命和临床疗效的限制因素[13]随着时间的推移，患者的心脏无法生长，机械力量丧失，几乎没有重塑或再生的能力。除了各种交联剂的细胞毒性作用外，这些材料还与感染和动脉瘤的风险相关[14].

儿科心脏病学和心脏外科的进展改变了先天性心脏病（CHD）患者的患病率和年龄分布[15,16]。由于先天性心脏病患儿的总死亡率下降，越来越多的患者进入成年期，包括那些以前没有存活下来的患有严重疾病的患者[15]。因此，在选择补片材料时，应考虑到正在接受先天性心脏缺陷修复的患者的人口统计学变化和预期寿命延长的影响。

未来用于修复冠心病的补片材料应具有生物相容性，即可生物降解、可生物吸收和机械强度高，并且能够根据需要形成不同形状。此外，鉴于冠心病人口结构的变化，与患者一起成长的能力至关重要[14].

从文献中可以明显看出，修复先天性心脏畸形的理想假体材料仍然难以捉摸。然而，ABPP代表了一个重大进步。无移植物相关发病率和任何可观察到的钙化（超声心动图和MRI评估）是有希望的迹象。此外，12个月后收集的随访数据（ABPP和替代异种移植材料之间的随访时间为14-36个月）支持ABPP的耐久性。尽管直接比较应谨慎对待，但我们的随访期与其他现有异种移植物的报告随访期相对接近，但我们仍需观察内膜剥离的形成或狭窄，如对这些材料的研究所示[17,18]。我们将继续对患者进行随访，以评估ABPP的长期耐久性。

这项研究是一项非随机、单中心的研究，患者人数相对较少，应根据这一限制对结果进行解释。该设备在没有对照组的情况下进行了测试，随访时间超过12个月。不完全的随访可能会增加选择偏差，这可能会影响在此期间移植物钙化的总结果。关于ABPP的特性，我们还承认，操作特性和外科医生相关质量是主观测量，容易受到操作员偏差的影响。然而，在最初的经验中，ABPP始终表现出适当的特性，包括厚度、柔韧性和弹性。ADAPT®处理的牛心包（CardioCel®）目前正在考虑在多个全球市场获得监管批准。CardioCel目前在澳大利亚被用作治疗药物管理局（TGA）授权的先天性心脏缺陷修复处方方案的一部分。该修补程序目前在其他地区不可用。CardioCel®预计将由Allied Healthcare Group Ltd.在全球市场推出，等待监管部门的批准。

总之，我们已经证明，在患有一系列先天性心脏畸形的儿科患者中，ABPP经过12至36个月的随访，证明其具有耐久性、有效性和良好的血流动力学特性。未观察到有临床意义的钙化，也没有与移植物相关的发病率或死亡率。在CHD人口结构不断变化的背景下，ABPP可以为当前对耐用、安全和有效植入物的需求提供解决方案。

基金

这项工作得到了Allied HealthCare Group Ltd.的支持。

利益冲突：W.M.L.Neethling是Allied HealthCare Group Ltd.的全资子公司Celxcel Ltd.的顾问。Geoff Strange是Allie HealthCare Group Ltd的顾问。

致谢

作者感谢斯蒂芬·布朗和科特·德弗里斯的贡献。作者还感谢布拉德·道尔顿（Brad Dalton）的编辑协助和卡拉·普林斯（Carla Prins）协调管理任务。

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文章来自交互式心血管和胸科手术由以下人员提供牛津大学出版社