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BMC癌症。2013; 13: 314.
在线发布2013年6月27日。 数字对象标识：10.1186/1471-2407-13-314
预防性维修识别码：PMC3699416
PMID：23806209

胃癌循环肿瘤细胞检测的诊断准确性：系统评价和荟萃分析

兰花汤，1,2 赵树山，2 刘伟，1 尼古拉斯·F·帕希姆，三 金黄，1 尤洪堂，1 甘平平，1和美佐忠通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

背景

循环肿瘤细胞（CTCs）检测以前曾用于胃癌的诊断。然而，先前的研究未能就CTC的检测是否有助于胃癌的诊断达成一致。

方法

进行了系统回顾和荟萃分析，以评估CTC检测对胃癌诊断的总体准确性。PubMed、Embase和万方数据库搜索了截至2012年10月发布的所有语言。计算合并敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性和阴性似然比（PLR和NLR）、诊断优势比（DOR）和总受试者操作特征（sROC）曲线，以评估总体测试性能。

结果

本系统综述和荟萃分析包括20项研究。计算CTCs检测对胃癌的诊断价值，评价整体检测性能。合并敏感性、特异性、阳性和阴性似然比、诊断优势比的汇总估计值分别为0.42（95%置信区间（CI），0.21-0.67）、0.99（95%可信区间，0.96-1.00）、58.2（95%可信范围，9.8-345.9）、0.58（95%可信限，0.38-0.89）和100（95%可信限度，15-663）。总结受试者工作特性曲线为0.97（95%置信区间，0.95–0.98）。Deek漏斗图不对称性测试在当前研究中未发现研究发表偏倚的证据（P = 0.49).

结论

这篇系统综述表明，CTC检测不能单独作为胃癌的筛查试验。然而，它可以作为一种非侵入性的方法来确认胃癌的诊断。

关键词：循环肿瘤细胞（CTCs）、胃癌、Meta分析、诊断准确性

背景

胃癌是第四大最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因[1]. 据估计，仅2008年一年，全世界就发生了98.9万例新病例和73.8万例死亡，占新病例总数的8%和总死亡人数的10%[2]. 全球范围内，男性胃癌发病率约为女性的两倍。据报道，东亚、东欧和南美洲的胃癌发病率最高，而北美和非洲大部分地区的发病率最低[三].

一般来说，目前的常规诊断是基于症状、体征、肿瘤标记物的血清检测、放射学和病理学。不幸的是，大多数患者在诊断时都患有晚期胃癌[4]. 肿瘤越晚期，预后越差[5]. 晚期胃癌患者的五年生存率为3.1%（转移性胃癌的生存率为1.4，年龄、性别差异显著），而早期胃癌患者的5年生存率超过90%（晚期胃癌的预后因素为3）。虽然最近胃癌的治疗取得了很大的进步，但转移和复发的高发生率仍在影响临床治疗[6]. 为了改善胃癌患者的临床结果，开发了新的方法和技术来促进该病的诊断。

1869年首次在癌症患者的外周血中发现循环肿瘤细胞（CTC）[7]它们被定义为来源于原发性或转移性肿瘤并在外周血中循环的肿瘤细胞[8，9]. 在微转移的初始阶段，CTC间歇性地从实体瘤流至外周血[10]. 然后，由于血液机械剪切力、免疫监视等原因，大多数CTC将死亡，而少数剩余的CTC存活下来，然后在血流中成功循环，随后发展成为临床上无法检测到的微转移灶，可能发展为临床上明显的转移[11].

在过去的几十年中，已经开发了多种检测CTC的方法。通常，所有方法都由两个阶段组成：富集或分离/检测。前者包括形态学分离和免疫学分离，如：按上皮肿瘤细胞大小分离（ISET）[12，13]、密度梯度分离（Ficoll-Hypaque[14])、CTC芯片[15]，微皮质生成人字型芯片[16]而后者包括基于核酸的方法（PCR）和基于细胞计量学的方法（流式细胞术）[17]. 此外，CellSearch系统是一种浓缩和检测系统，是美国食品和药物管理局（FDA）批准的唯一方法[18].

据报道，CTC有助于胃癌的诊断[19，20]，评估预后[21，22]、监测抗癌治疗的反应和早期微稳定[4]. 然而，目前的研究未能就CTC的检测是否有助于胃癌的诊断达成一致。因此，通过荟萃分析和系统综述，评价CTCs检测对胃癌的诊断价值。

方法

文献检索

本荟萃分析是根据诊断荟萃分析指南进行的[23，24]. 2012年10月，PubMed、Embase和万方数据库采用（循环肿瘤细胞或循环肿瘤细胞、CTC或CTC或分离/循环/播散肿瘤细胞或ITC）和（胃癌或胃癌或胃癌）的策略进行搜索，没有时间或语言限制。还手动搜索了纳入研究的参考文献，以确定其他合格研究。

纳入和排除标准

本荟萃分析的纳入标准为：1）CTCs检测对胃癌诊断的研究；2） 利用原始数据进行研究，可以发现或计算出真阳性、假阳性、假阴性和真阴性；3） 胃癌诊断参考标准研究；4） 对20多名患者的研究。排除标准为：1）其他研究报告重复数据的研究；2） 研究包括信件、社论、案例报告或案例系列。

数据提取和质量评估

两名调查人员（唐兰华、赵树山）独立审查了上述所有检索记录的标题和摘要，排除了评论、社论、信件、案例报告或案例系列，以及与主题无直接联系的研究。对于无法通过标题和摘要进行评估的记录，根据纳入和排除标准检索全文进行详细评估。通过与高级研究员（Meizuo Zhong）讨论解决分歧。列出了排除研究的原因。

两名评审员独立地从所有合格研究中提取数据：1）研究的基本特征，包括第一作者姓名、出版年份、原籍国、CTCs检测方法标记物、平均/中位数年龄、胃癌诊断标准、患者肿瘤分期分布、对照来源；2） 研究方法，包括研究设计、纳入患者和对照组的方法、CTC检测方法、血容量、时间和样本采集方法；3） 结果包括真或假阳性和真或假阴性结果的患者人数，检测SEN。如果结果数据没有直接报告，则根据SEN和SPE或阳性和阴性预测值计算结果。通过与高级研究员（钟美佐）的讨论和协商解决了分歧。

随后，两位独立作者通过诊断准确性研究质量评估-2（QUADAS-2）评估了研究质量[25]和诊断准确性报告标准（STARD）[26].

数据分析

使用Stata软件（德克萨斯州大学站12.0版）、MIDAS和METANDI模块以及RevMan（5.1版），对胃癌CTC检测的诊断准确性进行了系统回顾和荟萃分析。

对于Stata软件，连续性校正是通过添加1来实现的，以避免包含零值的单元格可能给分析过程带来的麻烦。当一项研究采用多个标记物检测CTC时，使用具有最佳SPE或最佳SEN的标记物来分析合并的诊断准确性。

利用二元回归方法，构建了总体接收机工作特性（sROC）曲线。sROC曲线下的面积是测试性能的另一种全局度量。计算SEN和SPE的合并估计值作为主要结果指标。同时，还计算了总的阳性和阴性似然比（合并的PLR和合并的NLR，分别定义为胃癌患者与非胃癌患者CTC检测阳性/阴性的概率之比）。合并的PLR值大于10表示给定测试的阳性结果有助于确认是否存在胃癌，而合并的NLR值小于0.1表示阴性结果有助于排除该疾病[27]. 作为诊断测试准确性的单一指标测量，包括SEN和SPE的组合[28]诊断比值比（DOR）描述了胃癌患者检测结果阳性的几率与非胃癌患者检测阳性的几率。计算如下：DOR = PLR/NLR。

通过Q检验和I平方统计评估研究间异质性。前者表明异质性是否显著。0%的不一致指数和P（P）0.05及以上的值表示没有观察到异质性，当我2越高，异质性越大。而我2值≥50%表示存在显著的异质性，在这种情况下，采用DerSimonian Laird方法进行汇总分析[29，30].

此外，为了探索研究间异质性的来源，根据所纳入研究的特点采用了荟萃回归。还进行了分组分析。

通过诊断对数优势比与1/sqn t的回归，也研究了发表偏倚。非零斜率系数表明存在显著的小研究偏差（p值 < 0.10) [31].

结果

文献检索

文献研究的结果如图所示1。初步搜索共产生1496项潜在的相关研究。在对标题和摘要进行审查后，排除了1449篇文章：1202篇文章与主题没有直接联系；其中218篇是评论、社论或信件；29例为病例报告或病例系列。然后检索47份完整的手稿进行详细评估。最后，20项研究[19-22，32-47]包括一份会议摘要[35]根据纳入和排除标准纳入。由于缺乏足够的数据（n = 14） ，重复出版物（n = 1） ，无对照组（n = 12） ，并且研究了少于20名患者（n = 2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1471-2407-13-314-1.jpg

研究选择过程流程图。

基线特征

荟萃分析中研究的主要特征如表所示1.

表1

胃癌CTCs检测诊断准确性荟萃分析中研究的主要特征

第一作者出版年份原产国使用的制造商CTC/患者CTC/控制总磷英尺/平方英尺fn公司万亿患者年龄（年）平均值（范围）肿瘤组织学肿瘤分期预后数据纳入标准检测方法
艾哈拉
1997
日本
角蛋白19
0/49
0/50
0
0
49
50
数量
数量
一至四
不
UICC大学
逆转录聚合酶链反应
贝尔塔扎
2009
意大利
Survivin公司
第69页，共70页
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
是的
一至四
是的
UICC大学
定量RT-PCR
CK19型
68/70
第0页，共20页
68
0
2
20
CEA公司
30/70
0/20
30
0
40
20
血管内皮生长因子
27/70
0/20
27
0
43
20
崔
2011
中国
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
术前：60 ± 17; 术后：63 ± 14
是的
一至四
无
国家癌症综合网络肿瘤学临床实践指南
定量RT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
平川
2008
日本
EpCAM公司
17/41
0/41
17
0
24
41
数量
是的
一至四
是的
AJCC公司
免疫学
池口
2005
日本
CEA公司
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
是的
一至四
是的
日本胃癌分类
逆转录聚合酶链反应
池口
2003
日本
欧洲癌症协会
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
是的
一至四
不
日本胃癌分类
逆转录聚合酶链反应
CK19型
第0页，共55页
0/40
0
0
55
40
CK20型
15/55
2/40
15
2
40
38
伊藤
2010
日本
GFP公司
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
是的
一至四
不
AJCC公司
免疫学
Koga公司
2008
日本
CK19型
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
是的
一至四
不
日本胃癌分类
定量RT-PCR
CK20型
10/69
0/14
10
0
59
14
马吉玛
2000
日本
CK19型
5/52
0/14
5
0
47
14
数量
数量
一至四
是的
UICC的Creteria
逆转录聚合酶链反应
CK20型
5/52
1/14
5
1
47
13
否
1999
韩国
欧洲癌症协会
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
是的
一/三/四
不
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
乔
2007
中国
CK20型
第9页，共40页
0/20
9
0
31
20
62.2
是的
 
不
数量
逆转录聚合酶链反应
任
2011
中国
EpCAM公司
20/33
0/60
20
0
13
60
数量
是的
一至四
不
AJCC公司
免疫学
联合国
2006
中国
c-Met公司
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
是的
I至IV
是的
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
MUC1公司
37/52
3/36
37
三
15
33
王
2009
中国
MAGE-1（刀库-1）
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
是的
一至四
不
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
MAGE-3（刀库-3）
10/40
0/20
10
0
30
20
吴
2006
中国
小时
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
是的
一至四
是的
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
CK19型
50/64
80年12月
50
12
14
68
CEA公司
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1公司
54/64
13/80
54
13
10
67
吴
2006
中国
小时
26/42
0月30日
26
0
16
30
60.2(34–84)
是的
一至四
是的
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
CK19型
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20型
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA公司
33/42
0/30
33
0
9
30
杨
2002
中国
欧洲癌症协会
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
是的
一至四
不
AJCC公司
逆转录聚合酶链反应
Yeh是的
1998
中国
CK19型
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
是的
一至四
是的
UICC大学
逆转录聚合酶链反应
张
2007
中国
CEA公司
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
是的
一至四
不
UICC大学
逆转录聚合酶链反应
周2010中国miR-106a型
43/90
第3页，共27页
43
三
47
24
男性：62.3；女性：59.2是的数量不UICC大学逆转录聚合酶链反应
MiR-17型47/902/274724325

†：患者年龄的中位数（范围）（年）。

本荟萃分析共纳入1030名患者和668名对照组。包括的研究主要在亚洲进行（中国：55%，日本：35%，韩国：5%），其余研究在意大利进行[22]. 有5篇文章是中文的（25%），另外15篇是英文的。除两项研究外的所有研究[38，47]包括I-IV期患者，而Noh等。[38]不包括II期患者和周等。[47]未报告肿瘤分期。

20项研究中有15项（75%）在任何治疗前采集了外周血样本，而3项[20，32，47]在部分患者治疗后采集的20份血样中，有15%的患者和2份[40，45]未报告样本采集时间。为了避免被上皮细胞污染，8项研究（40%）收集了两个连续的血液样本，只有第二根试管用于分析，第一根试管被丢弃。血样的平均体积为6.23（范围：2-14）毫升（ml），其中13项研究（65%）采集的血样≤7.5毫升。

关于CTCs富集，4项（20%）研究使用密度梯度分离（3项用于Ficoll-Hypaque离心法），5项（25%）研究使用酸性胍-酚-氯仿或（酸性）硫氰酸胍-苯酚-氯仿法，6项（30%）研究使用RNeasy Mini Kit或QIAamp RNA血液Mini Kits提取，2项（10%）研究使用免疫磁珠分离，2（10%）研究使用淋巴细胞分离培养基。有1（5%）项研究没有报告细胞富集方法。

在20项研究中，17项（85%）采用了基于聚合酶链反应（PCR）的方法检测CTC，其中逆转录或实时聚合酶链式反应（RT-PCR）是最常用的方法（20项中的11项），3项使用定量RT-PCR（qRT-PCR），2项使用多重RT-PCR，1项使用巢式PCR。此外，有2（10%）项研究采用免疫学方法，1（5%）项研究使用CellSearch系统。基于PCR的方法最常用的标记物是癌胚抗原（CEA，20项研究中有8项评估，占40%）和细胞角蛋白-19（CK-19，20项中有8个评估，占40%），其次是细胞角蛋白-20（CK-20，20项试验中有5项评估，居25%），其他标记物是EpCAM（10%）、hTERT（10%），MUC1（10%）；c-Met（5%），MAGE-1（5%），生存素（5%）、VEGF（5%），MAGE-3（5%）和GFP（5%）。

研究质量评估

根据图中的QUADAS-2工具，用条形图显示质量评估2该荟萃分析中20项研究中的11项完成了STARD中25项中的18项或更多（附加文件1：表S1）。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1471-2407-13-314-2.jpg

纳入研究的总体质量评估（QUADAS-2工具）：偏倚风险低、高或不明确的研究比例（左），对适用性担忧低、高、或不明确研究比例（右）。

CTC检测的诊断准确性

CTC诊断胃癌的总SEN和SPE分别为0.42（95%可信区间（CI），0.21-0.67）和0.99（95%CI，0.96-1.00）（图三，表2)，具有显著的异质性(P（P） < 0.01，I2 = 95.54%和P（P） < 0.01，I2 = 83.67%). 此外，合并的PLR为58.2（95%CI，9.8-345.9），NLR为0.58（95%CI，0.38-0.89）（表2). DOR为100（95%置信区间，15-663）。图4给出了所包含研究的sROC曲线。曲线下面积（AUC）为0.97（95%CI 0.95–0.98）。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1471-2407-13-314-3.jpg

森林样地显示了研究特异性（右轴）和平均敏感性和特异性，以及相应的异质性统计数据。

表2

胃癌CTCs检测诊断准确性的荟萃分析结果汇总

分析场景敏感特异性正LR负LR多尔异质性*
所有研究
0.42 (0.21, 0.67)
0.99 (0.96, 1.00)
58.2 ( 9.8, 345.9)
0.58（0.38，0.89）
100 (15, 663)
98 (98, 99)
无异常值的所有研究
0.37 (0.16, 0.65)
0.99 (0.96, 1.00)
65.4 (8.4, 511.4)
0.63 (0.42, 0.96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
分组：CEA
0.31 (0.10, 0.64)
0.94 (0.87, 0.98)
5.4 (2.1, 14.0)
0.73 (0.49, 1.09)
7 ( 2, 26)
98 (96, 99)
分组：CK-19
0.27 (0.06, 0.67)
0.95 (0.90, 0.98)
5.4（1.7，16.4）
0.77 (0.50, 1.19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
分组：CK-20
0.25 (0.13, 0.43)
0.95 (0.89, 0.98)
4.9（1.6，14.9）
0.79 (0.64, 0.98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
分组：阶段1
0.22 (0.06, 0.56)
0.95 (0.89, 0.98)
4.3 (1.1, 17.7)
0.82 (0.59, 1.15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
分组：第2阶段
0.40 (0.14, 0.73)
0.96 (0.90, 0.98)
9.7 (4.5, 20.9)
0.62 (0.37, 1.07)
15 (5, 48)
93 (86, 99)
分组：阶段3
0.46 (0.16, 0.80)
0.95 (0.90, 0.98)
9.4 (3.4, 25.9)
0.56 (0.28, 1.15)
17 (3, 83)
94 (89, 99)
分组：第4阶段
0.63 (0.43, 0.79)
0.97 (0.95, 0.98)
20.6 (11.2, 38.0)
0.38 (0.23, 0.64)
54 (21, 138)
71（35100）
分组：1-3阶段
0.30 (0.09, 0.64)
0.96 (0.91, 0.98)
6.9 (2.2,21.3)
0.73 (0.48, 1.12)
9 (2, 42)
97（95，99）
分组：基于PCR的分析
0.39 (0.20, 0.60)
0.94 (0.90, 0.96)
6.1 (3.6, 10.4)
0.94 (0.90, 0.96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
亚组：免疫分析0.82 (0.43, 1.00)1.00 (0.98, 1.00)74.5（15.0368.9）0.335 (0.12-0.97)340.9 (23.26,4996.7)93 (88, 97)

括号中的数字是95%CI。多尔诊断优势比，低压似然比。

*不一致指数为百分比。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为1471-2407-13-314-4.jpg

总结ROC曲线，在平均操作敏感性和特异性点周围有置信和预测区域（数字和研究之间的对应关系可在附加文件中找到1：表S2）。

阈值效应可能导致的异质性比例为19%，这意味着诊断阈值效应的影响较小。为了探索其他潜在的异质性，进行了荟萃回归和亚组荟萃分析（图5). 总的来说，测试表现因患者群体、研究设计和研究质量而异。合并SPE较低，有一些协变量，如研究规模大于30(P（P） < 0.001），充分描述研究对象(P（P） < 0.001），结果报告令人满意(P（P） < 0.001）和广泛的疾病(P（P） < 0.01).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为1471-2407-13-314-5.jpg

针对SEN和SPE的多个单变量荟萃回归和亚组分析的森林图。

如Fagan图所示（图6)，在这项荟萃分析中，胃癌的测试前概率为61%，在CTC检测结果为阴性的情况下，胃癌的测试后概率为48%，而阳性结果为99%。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为1471-2407-13-314-6.jpg

Fagan图分析评估CTC检测的临床实用性。

根据Deek漏斗图不对称性测试P（P）斜率系数的值为0.49，这表明没有显著的出版偏差（图7). 似然比散点图（图8)显示作为平均SEN函数和右上象限特异性获得的似然比的总结点表明，CTCs检测有助于确认胃癌的存在（阳性时），但不用于排除（阴性时）[23]. 预测值和概率修正图显示在附加文件中1：图S2。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1471-2407-13-314-7.jpg

带有叠加回归线的漏斗图。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为1471-2407-13-314-8.jpg

似然比散点图。

表中总结了上述合并的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR和AUC2.

不同标记物中CTCs检测的诊断准确性（亚组分析）

8项研究报告了有关CK-19的数据[19，21，22，33，36，37，43，45]，5关于CK-20[19，33，36，37，39]，和8关于CEA[19，22，33，34，38，43，44，46]. 三种生物标记物之间没有显著差异（图9，其他文件1：图S3）。

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总结CK 19、CK 20和基于CEA的CTC检测的SEN和SPE的ROC图。（斑点周围的点椭圆表示汇总估计值的95%置信区间。菱形、矩形和圆圈表示个别研究，菱形/矩形/圆圈的大小与研究中的患者数量成比例）。

不同阶段CTCs检测的诊断准确性（亚组分析）

10项研究[19-21，34，35，37，38，41，43，44]报告的I至III期胃癌和IV期胃癌患者的数据10和其他文件1：图S4显示，IV期患者CTCs检测的SEN高于I至III期，更具体地说，晚期患者SEN高于早期患者（附加文件1：图S5和S6），而SPE几乎处于同一水平。

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总结Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者SEN和SPE检测CTCs的ROC图。（斑点周围的点椭圆表示汇总估计值的95%置信区间。菱形、矩形和圆圈表示个别研究，菱形/矩形的大小与研究中的患者数量成比例）。

不同检测方法中CTCs检测的诊断准确性（亚组分析）

有两种主要的CTC检测方法，即基于PCR的检测，既利用组织和/或肿瘤特异性抗原，又利用单克隆抗体进行免疫学检测[48]. 在这个荟萃分析中，纳入的研究也可以分为两大类。一个是基于PCR的分析组[19，21，22，32-34，36-39，41-47]另一种是免疫分析[20，35，40]. 两组的合并敏感度分别为0.35（95%CI，0.11-0.59）和0.82（95%CI，0.43-1.00）。异质性为P < 0.01，I2 = 95.9%和P < 0.01，I2 = 80.0%.

敏感性分析

图11d显示了两项异常研究[32，43]. 在排除这两项研究后，I2异质性从99%下降到94%，SEN从0.42下降到0.37，PLR从58.2上升到65.4，NLR从0.58上升到0.63，DOR从100上升到104，而SPE变化最小（表2).

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基于残差的良好度（A）、二元正态性（B）、影响和异常检测分析（分别为C和D）的图形描述。

讨论

最近，外周血循环癌细胞的检测在各种癌症的诊断中受到了越来越多的关注。然而，不同研究的诊断准确性不同。关于癌症中CTC的检测，有几项荟萃分析。在曹国伟的荟萃分析中[49]酪氨酸酶信使RNA在18%的Ⅰ期皮肤黑色素瘤患者、28%的Ⅱ期患者、30%的Ⅲ期患者和45%的Ⅳ期患者中阳性。除1项研究外，所有研究的特异性均为1.00。张教授进行的荟萃分析等。[50]结果表明，肺癌患者CTCs检测的SEN和SPE分别为0.80和0.77。Msaouel和Koutilieris等。[11]据报道，膀胱癌和尿路上皮癌患者CTCs检测的总SEN和SPE分别为0.351和0.894。本研究是首个针对胃癌患者外周血CTC检测的诊断价值进行的荟萃分析。

在这个荟萃分析中，胃癌患者外周血中CTCs检测的诊断价值有限，因为它无法识别一半以上的患者（SEN只有0.42）。与上述荟萃分析相比[11，50]胃癌的SEN高于膀胱癌和尿路上皮癌，而低于肺癌。然而，SPE很高（0.99）。这表明CTCs检测可能不符合筛查试验的要求，但对胃癌的确诊有用。胃癌的SPE几乎与肺癌相同，但高于膀胱癌和尿路上皮癌。由此可见，胃癌CTCs检测的确证价值低于肺癌，但高于膀胱癌和尿路上皮癌。合并的PLR为58.2，这表明CTCs检测可以证实该疾病，因为很少有患者在CTCs阳性检测下被误诊为胃癌，而患者即使结果为阴性，也可能患有胃癌，因为NLR仅为0.58，这意味着CTC检测不能通过阴性结果排除疾病。值得注意的是，高DOR（100）和高AUC（0.97）反映了CTC检测的整体高诊断准确性。根据似然比散点图，该图显示CTCs检测可用于确认是否存在胃癌（阳性时），但不用于排除胃癌（阴性时）。

CTC检测中使用了各种基于PCR的标记，可分为两类。一种是由几乎所有来源于上皮细胞的肿瘤细胞表达，如上皮标记物（细胞角蛋白（CK）、上皮细胞粘附分子（EpCAM）、人上皮抗原（HEA））。另一种是由特定类型癌症表达的肿瘤细胞特异性标记物，如CEA、a-Foetoprotein、Her2-neu、CA-IX和前列腺特异性抗原（PSA）[17，51]. 然而，在本荟萃分析的三项以上研究中，仅调查了3个标记，因此针对这3个标记进行了亚组分析。结果表明，这三个标记具有相似的SEN和SPE，并且与混合SEN和SPE相比，显示出不太显著的优势。另一方面，我们发现CTCs检测的诊断SEN在肿瘤晚期较高。CTC是从原发性肿瘤或转移瘤中释放出来的，因此在IV期患者中更容易检测到CTC是合理的。据报道，恶性黑色素瘤中CTCs的检测与临床分期相关，是该病复发的独立预后因素[52，53]. 通过CTC检测识别少量肿瘤细胞可以证明外周血中存在微转移，但通过病理学和放射学等其他技术很难证明。因此，对于CTC检测结果阳性的患者，强烈建议术后辅助化疗或放疗。这种关联表明，CTCs检测可能有助于胃癌的治疗，尤其是对那些更可能患有晚期癌症的患者。

此荟萃分析中的一个重要考虑因素是其局限性。首先，与其他诊断测试准确性审查一样，所纳入研究的基本特征并不一致。样本采集时间不一致。如果在手术后采集样本，循环中的癌细胞可能会因手术而释放到外周血中，这会增加SEN，而如果在化疗后采集样本则可能会杀死外周血的CTC。此外，有12项研究没有连续采集两次血样，以避免受到上皮细胞的污染。在采集大量血液的研究中，CTC检测诊断准确性可能更高。会议摘要[35]也包括，其中基本特征不清楚，没有全文就无法获得QUADAS和STARD的分数。更重要的是，根据荟萃回归分析，小于30的样本量引入了显著的异质性(P（P） < 0.001). 此外，正如我们所知，检测CTC的理想方法应该直接关注肿瘤细胞，例如细胞病理学，而不是所包含论文中研究的与肿瘤细胞间接相关的替代标记物。然而，血液中CTC的浓度很低，因此，CTC的分离和检测不是一个容易的过程[54]. 因此，基于PCR的检测方法既可以利用组织和/或肿瘤特异性抗原，也可以利用单克隆抗体进行免疫学检测，从而间接检测CTC。不同的方法可能会增加荟萃分析的异质性，因此基于该方法进行亚组分析。两组的合并SEN没有统计学上的显著差异(P（P） = 0.10），且两组仍存在异质性。此外，我们根据出版年份进行了分组分析。我们将基于PCR的检测组分为三组，即1997–2002组、2003–2007组和2008–2012组。三个亚组的合并SEN分别为0.17（95%CI，0.04-0.52）、0.31（95%CI:0.08-0.71）和0.67（95%CI:0.27-0.92）（附加文件2：图S7，附加文件三：图S8）。SEN随着时代的发展有增加的趋势。因此，我们相信随着检测技术的发展，在未来更新此荟萃分析时，我们可能会得到一个理想的结论。

除了上述所有项目可能导致研究间的显著异质性外，离群研究也可能引入异质性[55]. 根据图11，有2个异常值[32，43]在本荟萃分析中，剔除两个离群值后，异质性没有太大变化，这意味着还有其他潜在因素导致显著异质性，例如CTC富集和鉴定技术以及生物标记物的差异。在这个荟萃分析中，诊断阈值效应和发表偏倚没有引入显著的异质性。为了探讨其他潜在的异质性，进行了荟萃分析和亚组荟萃分析，发现在样本量、研究对象描述、结果报告和对照组疾病谱方面存在异质性。因此，需要采用标准化研究设计的多中心研究来减少研究间异质性。

为了尽可能多地纳入所有符合条件的研究，并减少本次系统评价中的语言偏见，我们在搜索数据库时没有对语言施加任何限制，例如PubMed、Embase。同时，我们使用万方数据库作为补充数据库来收集非英语出版物。尽管如此，我们的系统综述中还应该包括一些其他语言出版物，如德语或日语文献。根据本系统综述中包含的研究，很容易发现几乎所有患者和对照都是亚洲人，因此其临床意义可能有其局限性。需要更多关于高加索人的研究来探索CTC检测的诊断价值。

最后，虽然我们搜索的研究不受时间和语言的限制，但我们没有搜索未发表的数据。诊断研究很容易进行，通常不会记录在研究登记簿上，因此研究人员很难搜索未发表的数据。因此，一些缺失和未发布的数据可能不会包含在当前研究中，这可能会高估汇总结果。

结论

总之，由于GC中CTCs检测的SEN估计值较低且不一致，因此不能仅推荐CTCs的检测作为GC的筛查试验。然而，由于SPE较高，它可以作为一种非侵入性的方法来确认胃癌的诊断。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

MZ设计了这个系统审查。LT和SZ已经参与了搜索策略。LT、WL、JH和YT对数据进行了收集和分析。LT、SZ和PG解释了数据。LT撰写了系统综述，所有其他作者都对手稿进行了修订。NFP就手稿提供了一般性建议。所有作者阅读并批准了最后的手稿。

出版前历史

本论文的出版前历史可从以下网址获取：

http://www.biomedcentral.com/1471-2407/13/314/prepub

补充材料

附加文件1：图S1：

经验贝叶斯预测与观测灵敏度和特异性的成对森林图描述。图S2。概率修改图。图S3。基于CK 19、CK 20和CEA的CTC检测的敏感性和特异性森林样地。图S4。I期至III期和IV期胃癌患者CTCs检测的敏感性和特异性森林图。图S5。I、II、III和IV期胃癌患者CTC检测的敏感性和特异性森林图。图S6。总结Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者SEN和SPE检测CTCs的ROC图。（斑点周围的点椭圆表示汇总估计值的95%置信区间。菱形、矩形和圆圈表示单独的研究，菱形/矩形/圆圈的大小与研究中包含的患者数量成比例）。表S1。研究的主要特征包括胃癌CTCs检测诊断准确性的荟萃分析。表S2。数字和研究之间的对应关系。

单击此处获取文件（6.0M，拉链）
附加文件2：图S7：

基于PCR的组中不同公布年份CTCs检测的敏感性和特异性森林样地。

单击此处获取文件（170万，tiff）
附加文件3：图S8：

总结PCR-based组不同发表年份SEN和SPE CTCs检测的ROC图。（斑点周围的点椭圆表示汇总估计值的95%置信区间。菱形、矩形和圆圈表示单独的研究，菱形/矩形/圆圈的大小与研究中包含的患者数量成比例）。

单击此处获取文件（160万，tiff）

致谢

作者感谢匿名审稿人为提高论文质量提出的宝贵意见和建议。

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