Nat Rev免疫学。作者手稿；PMC 2013年3月14日提供。
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尼姆斯：NIHMS448834号
神经和先天免疫系统的相互调节
和
迈克尔·R·欧文
美国加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶医学广场300号塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心，邮编：90095-7076
史蒂文·科尔
美国加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶医学广场300号塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心，邮编：90095-7076
美国加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心血液肿瘤科医学系和加州大学洛杉矶校区分子生物学研究所
迈克尔·R·欧文，美国加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶医学广场300号塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心，邮编：90095-7076；
摘要
先天免疫反应受微生物和细胞死亡以及来自神经和内分泌系统的第三类应激信号的调节。先天免疫系统还通过产生细胞因子反馈调节中枢神经系统（CNS）的功能，从而影响行为。这些信号提供了一个外部调节电路，将中枢神经系统感知到的生理、社会和环境条件与白细胞的转录“决策”联系起来。CNS介导的先天免疫反应调节优化了机体整体适应性，为慢性感染、炎症和神经精神疾病的治疗控制提供了新的机会。
免疫应答是通过激活编码调节和效应分子的免疫应答基因来介导的，如细胞因子、抗菌肽、抗体和细胞溶解分子。先天免疫细胞中的转录激活由来自体内环境的两种信号触发：病原相关分子模式（PAMP）和源于宿主细胞应激或死亡的“危险信号”1越来越多的研究表明，宏观环境感知产生的神经和内分泌信号形式的第三类刺激在调节免疫反应方面也发挥着重要作用2此外，细胞因子等免疫介质反馈至大脑，以调节神经和内分泌活动3产生的神经-免疫回路将免疫反应与其他生理过程相协调，例如战斗-飞行应激反应，以最大限度地提高机体在承受多种威胁的复杂环境中的整体适应性。这种威胁在本质上可以是微生物、生理（如创伤和睡眠损失）或社会-生态（如捕食、同种暴力和人际关系损失）4.
神经免疫回路最初是在适应性免疫反应的背景下发现的2，但最近的研究表明，该回路起源于先天免疫系统5,6本文强调了免疫应答基因表达和中枢神经系统（CNS）功能相互调节的新兴生物学主题。我们绘制了参与这种相互调节的分子信号通路，讨论了它们对疾病社会影响的意义7重点介绍治疗炎症疾病和精神病综合征（如抑郁症、失眠和疲劳）的新方法3此外，我们讨论了第三种CNS衍生信号出现的进化基础，该信号控制免疫反应6.
免疫应答基因调节
功能基因组学研究已经确定了两种广泛的基因表达程序，它们可以通过不同类型的微生物刺激在髓系细胞中诱导8细胞外病原体，如细菌，激活以白细胞介素-1β等基因表达为特征的促炎基因程序(IL1B级),IL6（IL6）和肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)通过转录因子包括核因子κB（NF-κB）和激活蛋白1（AP1）。细胞内病原体（如病毒）引发一个独特的抗病毒基因程序，该程序涉及通过转录因子（如干扰素调节因子（IRF））诱导I型干扰素（IFN）基因。这两个基因表达程序调节根本不同的效应器反应8,9，但它们有着共同的巨大能量成本和潜在的附带损害（例如，感染性休克、自身免疫、纤维化和促进炎症相关疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病、神经退行性变和肿瘤）10为了减轻这些自身毒性风险，对介导促炎和抗病毒反应的关键基因存在额外的调控层。一种许可信号由“危险”介导，需要存在由宿主细胞应激、坏死或凋亡诱导的信号，以产生高水平的免疫应答基因转录1第二，宏观环境许可信号允许中枢神经系统整合有关一般生理条件和外界感知环境的信息，以通过激素和神经递质调节免疫反应基因表达程序2().
先天免疫反应基因程序的中枢神经系统调节一|下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴通过血液分布糖皮质激素，以调节体内几乎每个细胞的基因表达。白细胞中糖皮质激素受体的激素激活导致两种促炎基因网络的深度抑制（例如，NF-κB介导的促炎细胞因子基因的转录，例如IL1B、IL6和肿瘤坏死因子)和抗病毒基因程序（例如，IRF介导的I型干扰素（IFN）基因的转录，例如国际单项体育联合会和国际单项体育联合会). 下丘脑细胞因子受体的激活通过HPA轴触发糖皮质激素的产生。这构成了机体对由微生物模式识别受体（PRR）触发的促炎基因表达负反馈控制的主要系统机制。b条|在战斗或飞行反应和急性损伤期间，交感神经系统（SNS）的神经纤维将神经递质去甲肾上腺素释放到初级和次级淋巴器官、所有其他主要器官系统（包括血管和血管周围组织）以及许多发生促炎反应的周围组织中。SNS神经纤维还可以刺激肾上腺将储存的肾上腺素释放到体循环中。这两种神经介质都调节血管功能，并刺激白细胞肾上腺素能受体（例如ADRB2）激活转录因子，如CREB和GATA家族因子。SNS诱导的转录改变可以调节造血，在组织和血液之间重新部署白细胞，抑制IRF介导的抗病毒免疫反应基因程序，同时增强许多NF-κB介导的促炎症程序。促肾上腺皮质激素；ADRB2，β2-肾上腺素能受体；促肾上腺皮质激素释放激素；白细胞介素；干扰素调节因子；核因子-κB；TNF、肿瘤坏死因子。
神经环境
中枢神经系统的主要生理作用是感知外部生理和社会条件（广义上说，环境），评估其对机体健康（健康）的影响，并调节内部生理过程的活动，以最佳地适应这些外部条件4为了响应对威胁环境的感知（例如，捕食者或敌对近亲的出现），中枢神经系统发出生理功能适应性变化的信号（例如，战斗或飞行应激反应）。这种信号通过交感神经系统（SNS）神经释放的神经效应分子（如去甲肾上腺素）或下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放的糖皮质激素产生4除了调节身体中几乎所有其他类型的细胞外，CNS感知到的外部条件的这些生化表现还调节免疫系统的细胞(方框1).
方框1 |先天免疫反应的神经调节
几个分子通路允许中枢神经系统（CNS）调节外周组织中免疫反应基因的转录3这些机制包括：
下丘脑-垂体-肾上腺轴产生的糖皮质激素，在体内循环以改变各种代谢和发育过程，并抑制促炎和抗病毒免疫反应基因程序；
初级和次级淋巴器官的交感神经系统（SNS）神经支配。这将神经递质去甲肾上腺素直接传递到参与造血和抗原呈递细胞与淋巴细胞之间相互作用的实质组织中18; 血管系统和外周器官和组织的SNS神经支配。这会将去甲肾上腺素释放到许多急性和慢性炎症反应的局部微环境中；
肾上腺的SNS神经支配。这会将激素肾上腺素释放到体循环中，从而抑制I型干扰素介导的抗病毒反应17上调促炎细胞因子的转录23; 疼痛相关神经肽、肠道系统调节神经肽和多种其他生理上专门的神经调节剂在外周组织中的传出神经分布，这些神经调节剂可以刺激先天免疫系统和适应性免疫系统细胞上的受体；
CNS介导的循环介质释放，如生长激素、胰岛素样生长因子、内源性阿片类物质和各种其他激素，这些激素可影响先天性和适应性免疫系统的细胞。
下丘脑-垂体-肾上腺轴
最早确定的CNS介导的免疫调节功能涉及大脑通过刺激HPA轴释放糖皮质激素来抑制促炎和抗病毒基因程序的转录11–13糖皮质激素受体的激活抑制许多免疫应答基因的转录。这种效应由三种机制介导，即：糖皮质激素受体与基因启动子序列的抑制性结合；糖皮质激素受体介导的抗炎基因转录诱导（例如NFKBIA公司，编码IκBα）；以及通过蛋白质相互作用对促炎症转录因子（如NF-κB和AP1）的非基因拮抗作用14.
大脑通过多种途径检测外周促炎和抗病毒细胞因子(方框2)当炎症水平达到破坏性的高度或能量资源需要转移到其他地方时，刺激HPA轴释放糖皮质激素，系统性抑制免疫反应基因转录3,15糖皮质激素介导的免疫反应基因转录反馈抑制现在被认为是保护机体免受高炎症疾病侵袭的最基本生理机制，也是我们最有效的抗炎药物的原型14,15.
方框2 |大脑功能的炎症调节
一些分子通路允许外周产生的促炎信号改变中枢神经系统（CNS）的神经活动。这些机制包括：
缺乏功能性血脑屏障的心室周围器官中循环细胞因子与脑细胞因子受体的相互作用；
刺激脑血管内皮细胞释放第二信使，刺激脑内随后产生细胞因子；
细胞因子通过载体分子跨血脑屏障的主动转运；
外周炎症刺激传入神经，随后刺激中枢神经系统组织产生细胞因子。
显示对细胞因子信号反应的功能改变的大脑结构包括：
在许多情况下，细胞因子直接与一个大脑结构（例如脑干）中的受体相互作用，随后通过远距离神经投射影响其他大脑结构（如下丘脑）的功能活动80.
交感神经系统
除了糖皮质激素的全局抗炎作用外，SNS介导的第二条神经通路允许CNS在促炎和抗病毒方案之间“引导”先天免疫反应16,17SNS的神经纤维将神经递质去甲肾上腺素分配到发生免疫反应基因转录的组织微环境中，包括所有初级和次级淋巴器官、血管和血管周围组织，以及大多数内脏器官和肌肉骨骼结构18去甲肾上腺素通过刺激β肾上腺素受体调节白细胞基因表达，β肾上腺素受体与涉及Gα的信号级联有关秒、腺苷酸环化酶、环腺苷酸和蛋白激酶A18β-肾上腺素能信号最初被发现通过刺激辅助性T细胞2（TH（H）2） -型细胞因子基因（例如IL4号机组和IL5号机组)并抑制T的表达H（H）1型基因（例如IFNG公司和IL12B级)19–21最近的研究发现了一种类似的SNS介导的先天性免疫反应程序，包括抑制I型IFN介导的抗病毒反应17并上调促炎细胞因子基因的转录（例如第1b类，第6类和肿瘤坏死因子)16,22.
SNS的激活也被发现可以改变天然免疫细胞的生产和运输，例如通过上调骨髓生成和动员造血干细胞、自然杀伤细胞、脾中性粒细胞和单核细胞18总之，这些神经免疫调节的研究为传统上分析免疫反应的细胞和微生物微环境与宿主及其周围社会和物理生态的更广泛宏观环境之间的机制关系提供了新的见解，正如CNS所感知的那样6,23,24(方框1).
神经对疾病的影响
流行病学研究长期以来发现，不利的社会和环境条件（如配偶死亡、社会经济地位低下或社会孤立）与传染病风险增加（可能是由于免疫反应基因表达不足）之间存在联系。炎症相关的心血管疾病、自身免疫性疾病、神经变性疾病和肿瘤疾病的风险也会增加（可能是由于免疫反应基因的过度表达）7,16,25,26基于糖皮质激素介导的免疫反应抑制来解释这种感染与炎症相关疾病风险模式的努力明显失败，但SNS可以同时抑制抗病毒基因和激活促炎基因的发现提供了一个更合理的机制解释。
实验动物和人类研究证实，急性心理应激的实验诱导可以增加循环中IL-6和IL-1β的水平27，激活外周血单个核细胞中的NF-κB27,28并启动白细胞以增加体外PAMP脂多糖（LPS）和其他Toll样受体配体刺激后产生促炎细胞因子5,29,30其中一些效应可能通过动员特定的白细胞亚群介导31但它们的净作用是急剧增加循环天然免疫系统的促炎潜能。
对长期社会压力的免疫学影响的更多见解来自于人类循环白细胞的转录谱分析6,23,26,32在动物模型中对重复的社会威胁进行实验分析（例如遇到攻击性入侵者）5,33,34反复发现，尽管存在稳定或升高的糖皮质激素水平，但面临长期社会逆境的人，如配偶的致命疾病、低社会经济地位、创伤后应激障碍或长期社会隔离，其促炎免疫反应基因表达增加6,23,26,32,35.
对参与这些反应的转录因子进行基于启动子的生物信息学分析表明，糖皮质激素介导的转录（不仅仅是免疫反应基因）在全基因组范围内减少，这是对这一明显矛盾的一种机制解释。在慢性社会威胁的动物模型中，尽管循环糖皮质激素水平升高，但糖皮质激素介导的基因转录水平降低5,33,34似乎反映了糖皮质激素受体的功能性脱敏15由于糖皮质激素介导的反馈抑制减少，在基础条件下和PAMP刺激下，基因转录转向NF-κB-和AP1-介导的促炎症基因表达增加。最近的分析表明，慢性威胁诱导的糖皮质激素受体脱敏可能源于未成熟LY6C骨髓生成增加你好单核细胞（CD16–人类单核细胞）表达高水平有丝分裂原活化蛋白激酶33,34组成性抑制糖皮质激素受体功能15在面临长期社会逆境的人类单核细胞中观察到类似的糖皮质激素受体基因组信号脱敏26.
对经历慢性社会逆境的人类白细胞的转录组分析也已开始确定一些特定的神经行为途径，应激生活环境通过这些途径影响先天免疫反应。唤醒-睡眠周期已成为炎症生物学的重要调节器，实验性睡眠限制研究显示，促炎症细胞因子基因的白细胞表达上调，NF-κB活性增加36,37观察研究还发现，夜班工人、失眠症患者和睡眠时间或质量较差的人的C反应蛋白和其他炎症相关生物标记物水平升高38研究还发现，实验诱导的睡眠不足（整晚）或睡眠受限（几天内部分减少）也会增加循环促炎生物标志物39这些影响在女性中尤其明显37,40可能是由于SNS上调IL-6生成的性别差异41，这可能导致炎症相关行为和自身免疫性疾病发病率的性别差异。
总之，CNS协调外部物理和社会环境的感知以及环境条件的评估，将其视为威胁与有益。在受到威胁的情况下，中枢神经系统激活应激信号通路（如HPA轴和SNS）来调节多种内部生理过程，包括天然免疫细胞中广泛的转录活动模式。HPA轴的激活抑制抗病毒和促炎基因模块，而SNS的激活则抑制抗病毒反应，同时刺激促炎基因。反过来，循环的促炎细胞因子引起中枢神经系统的糖皮质激素介导的负反馈反应，增加了其他大脑介导的过程也可能改变的可能性。
行为的炎症调节
已经确定了几种分子信号途径，将外周促炎和抗病毒信号传递到大脑3,42(方框2). 在大脑中，促炎细胞因子会降低主要行为调节神经递质的活性，包括去甲肾上腺素、多巴胺和血清素43此外，这些细胞因子激活生理和行为反应，如发烧和社交退缩，这些反应与白细胞激活动力学一起发挥作用，以限制传染病在个体内部和个体之间的传播3,44,81.
疾病
众所周知，脑内皮细胞释放的前列腺素E2可触发CNS介导的感染性发热和代谢反应3最近的研究还表明，促炎细胞因子可以激活中枢神经系统，产生更广泛的“疾病行为”，包括情绪改变（快感、疲劳和焦虑）、探索和寻求奖励动机减少、认知和运动功能改变，睡眠改变与社交和生殖动机降低3,44这些行为部分是通过下丘脑和海马体内的IL-1受体触发的3,44在小鼠中实验性注射I型干扰素或促炎细胞因子可激活疾病行为综合征3,44虽然确切的行为动力学因特定的触发细胞因子而有所不同。
人类的功能性神经成像研究已经开始绘制与细胞因子诱导的疾病行为相关的特定神经回路。研究结果表明，颏下前扣带皮层、杏仁核和内侧前额叶皮层之间的连接发生了改变45,46以及腹侧纹状体对奖励信号的反应减弱47大脑这些区域的功能描述见方框2.鉴于细胞因子诱导的疾病行为具有强大的进化保守性3,44这些动力学似乎通过调节系统生理过程和改变行为，在协调哺乳动物对急性感染的整体反应方面发挥了关键作用。这些生理或行为改变包括将能量资源重新导向免疫反应，降低循环铁水平，将体温提高到某些病原体的最佳水平以上，固定以保存能量和避免捕食，减少社会和/或生殖接触，以限制感染的传播3,44,81.
抑郁
疾病行为很容易让人联想到一些常见的不良行为综合征，其病因尚不清楚，这表明细胞因子介导的疾病行为的失调激活可能是某些医学上无法解释的疲劳、睡眠障碍或严重抑郁症（MDD）的基础43与此假设相一致，流行病学研究将IL-6和TNF水平与MDD发病风险联系起来48，并记录了在涉及高度炎症的临床条件下（例如癌症患者）MDD的增加率43,49.
癌症患者服用干扰素α的药理作用会导致一系列MDD症状，包括快感和悲伤、睡眠障碍、疲劳和食欲不振43,50,51相反，TNF的药理拮抗作用已被证明可以减轻抑郁症状52基因多态性导致IL1B级和肿瘤坏死因子与MDD风险增加和抗抑郁药物临床反应降低相关43,53IL-6和TNF等循环前炎症生物标志物升高也预示着抗抑郁药物的临床反应较差43,54.
这些结果表明，阻断促炎细胞因子可能会降低抑郁症的风险并改善其治疗反应。此外，他们提出了一种可能性，即循环促炎生物标记物和炎症相关基因多态性可用于指导针对被认为具有炎症成分的特定MDD亚型的靶向治疗（例如老年人或炎症相关疾病患者的抑郁）。炎症和抑郁症状之间的联系也导致了这样一种假设，即当代MDD发病率的增加可能源于由于现代工业化社会中耐受性微生物的暴露减少而导致的前炎症信号失调（“卫生假说”的精神病学版本）55.
睡眠
促炎细胞因子和I型干扰素也在睡眠的稳态调节中起作用56.动物遗传研究和人类LPS给药研究56,57将非快速眼动睡眠（NREM睡眠）的变化与循环I型IFN和促炎细胞因子水平升高联系起来。此外，人类服用IL-6和IFNα的药理作用导致NREM慢波睡眠减少，REM睡眠互补增加56,58，尽管动物研究表明，其他细胞因子（如TNF）会增加NREM睡眠，减少REM睡眠56白天TNF水平升高也与嗜睡、疲劳和睡眠结构改变有关，TNF的药理拮抗可以减少这些影响59,60TNF拮抗剂还可以使REM睡眠水平正常化（例如，在戒酒依赖者中，他们的REM睡眠量增加）61.
考虑到我们花在睡眠上的时间和睡眠期间发生的一般免疫激活38，以及异常高水平的快速眼动睡眠与死亡率之间的流行病学联系62，先天免疫系统对睡眠结构的调节可能在构建整体炎症稳态中发挥重要作用38,56.
疲劳
炎症前基因的表达会导致清醒时极度疲劳63-慢性炎症疾病最令人虚弱的负担之一。临床研究记录了炎症相关生物标记物与健康老年人疲劳发展之间的联系64以及多发性硬化症等炎症性疾病患者65，干燥综合征66、类风湿性关节炎67和癌症68癌症患者由于肿瘤衍生的细胞因子、癌症治疗（例如放疗和化疗）对组织的影响，NF-κB炎症信号通常显著增加69和I型干扰素的治疗给药49.
即使化疗和/或放射治疗完成，大约三分之一的乳腺癌幸存者仍会出现持续的、医学上无法解释的疲劳。这种疲劳与IL-1β和IL-6活性的循环生物标志物增加有关70，增加NF-κB介导的基因转录71增强IL-6和TNF的生成，以应对体外LPS介导的循环白细胞刺激70。乳腺癌幸存者的疲劳程度在患有乳腺癌的患者中也特别高IL1B、IL6或肿瘤坏死因子导致相应细胞因子高水平表达的多态性72TNF的药理拮抗作用可以减少化疗相关的疲劳60，证实促炎细胞因子在癌症相关疲劳病因中的关键功能作用。
总之，外周固有免疫反应可以影响中枢神经系统功能（包括神经递质代谢、区域大脑活动和睡眠-觉醒周期）和行为过程（包括抑郁、睡眠和疲劳），这对神经精神疾病有影响。
神经免疫回路
由于免疫反应基因受外部影响（通过神经活动）和内部因素（如病原体和细胞损伤）的调节，理解和控制先天免疫反应变得复杂16(). 此外，免疫反应基因对神经活动的相互调节似乎会使问题变得极其复杂。然而，这种相互调节正好提供了动态系统理论所需的反馈，以稳定整个电路，特别是考虑到中枢神经系统功能本身同时受到内部（炎症）和外部（生态）环境的调节。
先天免疫转录组的多回路控制免疫应答基因程序的白细胞转录受代表局部组织和微生物条件的固有免疫信号和代表全球生理和环境条件的外源神经和内分泌信号的调节。内部电路通过模式识别受体（PRR）检测微生物，并通过转录因子如核因子-κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRF）刺激促炎和抗病毒免疫反应基因程序。由此产生的先天免疫效应分子减少了微生物负担，从而反馈减少PRR和抗原受体信号和免疫反应基因转录。免疫反应基因转录的外源性调控是通过中枢神经系统（CNS）整合有关一般生理和生态条件的信息来介导的。这既可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴全面抑制免疫反应基因转录，也可以将免疫反应基因的转录谱从抗病毒程序转向更强大的促炎基因表达。CNS介导的来自社会和物理生态学的信息转导允许体外环境条件间接调节免疫细胞的免疫应答基因转录谱。SNS，交感神经系统。
通过将“外源性”中枢神经系统-白细胞-中枢神经系统调节回路叠加在更具免疫学基础的“内源性”微生物-白细胞/微生物回路上，生物体作为一个整体获得的是在更广泛的背景下协调病原体和免疫反应之间的微生物斗争的机会影响整体生存和自然选择的宏观生物条件。例如，这种串扰允许生物体抑制炎症和疾病行为的固定效应，以促进对捕食或同种攻击的战斗或飞行反应。除了感染之外，还有很多其他死亡或繁殖失败的方式，最佳的免疫反应需要适应生物体面临的各种条件，而不是盲目地追求其微生物拮抗剂。外部回路对先天免疫调节的适应性优势表现为，在阻断白细胞的中枢神经系统信号后，受到病原体攻击的生物体存活率降低，以及在中枢神经系统缺乏白细胞信号的情况下，个体和人群对传染病的抵抗力降低44,81这些全有机体健康暗示为中枢神经系统-免疫相互作用的进化提供了目的论基础，也为治疗干预提供了新的机会。
炎症的生物行为控制
一些行为干预已被用于调节先天免疫系统中的促炎信号。随机对照试验记录了几种行为干预后促炎细胞因子活性的降低(方框3)包括认知行为疗法73，有氧运动74，冥想75和太极76,77。例如，如果CNS介导的外周炎症减少反馈到相互减少疾病行为，CNS对白细胞的调节也可能有助于行为干预的神经生物学影响。SNS介导的促炎和抗病毒基因的调节也表明了潜在的神经药理学策略，可以缓解长期观察到的环境逆境对疾病风险的影响4例如，在动物模型中显示，β-肾上腺素能受体阻滞剂可以逆转一些应激诱导的免疫反应基因转录的改变22,34,78因此，它可以提供一种策略，通过诱导多重反式-通过β肾上腺素能受体作用转录因子。
方框3 |调节炎症的行为干预
已经发现几种行为干预可以减少炎症的细胞和血浆生物标记物。
认知行为疗法
CBT使用特定的口头和/或书面协议计划，指导参与者完成旨在改变特定目标思维、感受和行为模式的练习。例如，CBT治疗抑郁症涉及重构功能失调的思想和沉思，这些思想和沉思默想会导致对自我和环境的负面认知。之后发现对促炎细胞因子的细胞表达有好处16抑郁症状得到改善的个体数周73.
有氧运动
这包括中等强度的体力活动，如步行20–30每天分钟，提供有氧训练而不激活无氧呼吸。之后发现炎症标记物的益处12月74.
冥想
冥想包括以思想为中心的放松练习，可以平静认知和情绪过程，减少交感神经系统活动和相关的外周生理过程。研究发现，改变炎症反应以应对压力的做法是通过集中注意力和正念练习来建立注意力和意识，然后是分析练习，旨在挑战关于对他人的感受和行为的未经检验的假设，专注于为自己和他人产生自发的同理心和同情心。之后发现炎症标记物的益处6周75.
太极拳
太极拳是中国武术太极拳的一种西化形式，包括慢动作和冥想。它结合了20放松呼吸、注意力集中和身体意识的有氧运动。之后发现炎症标记物的益处25周76.
受此类干预影响的生物标记物包括促炎细胞因子活性的指标（例如，C反应蛋白）和体外脂多糖刺激下肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β的细胞生成。
目的论方面的考虑
神经免疫回路最显著的含义可能是，先天性免疫反应除了受当前微生物和宿主细胞环境的调节外，还可能部分受中枢神经系统对未来环境条件的预测控制。生理学的分配理论4提出自然选择倾向于“准备好的”生理系统，积极预测体内平衡挑战，并主动改变其功能以缓解这些挑战。假设HPA轴和SNS都调节白细胞基因转录，并且都显示CNS介导的预期激活4，CNS介导的潜在威胁感知可能足以改变基础白细胞转录组，从而影响对病原体的反应（例如，通过改变髓系细胞的炎症反应）5,6,16,26,78这种对免疫系统的“前瞻性”观点代表着与传统的病原体或损伤反应免疫调节模型的重大背离。但它确实提供了一个简洁的流行病学数据解释，这些数据将社会-生态条件与免疫反应基因表达和抗病性联系起来，并为观察到的特定转录改变模式提供了一种似是而非的进化理论。
免疫反应的社会生态学
神经和内分泌活动的特定模式与独特的社会或生态条件有关，这些条件影响着我们所面临的伤害和病原体的性质。因此，免疫反应基因对这些神经和内分泌信号产生敏感性的自然选择压力6这种敏感性可以解释为什么，例如，SNS已经进化出将先天免疫转录组从抗病毒反应转向促炎反应的能力。由于威胁诱导的SNS信号在历史上一直与创伤介导的细菌感染可能性的近期增加有关（例如，通过捕食孤立生物体或同种敌意），因此促炎基因程序的SNS启动似乎具有高度适应性。
相比之下，病毒感染主要通过密切的社会接触传播。因此，在敌对或孤立的社会条件下几乎不需要启动抗病毒药物，但在长期有益的社会条件（当SNS活性水平普遍较低时）下启动抗病毒转录偏见的价值更大。同样，为了应对明显激活HPA轴的更深层次的威胁，如创伤、饥饿或疲惫，身体将资源从两种长期抗菌防御（抗病毒和促炎）转移到更直接的生理生存需求，这在进化上是有意义的。
结论
前瞻性、神经调节性和神经调节性先天免疫反应的全有机体健身优势澄清了以前各种令人困惑的现象。这些包括：未刺激免疫细胞的基础转录组中的环境依赖性变异6,16,23,26,32,35,36,79; 神经精神症状和炎症疾病的显著共同发病率；免疫反应基因转录的特定HPA和SNS相关模式的生物学原理；以及CNS效应系统（HPA轴和SNS）对外周髓系细胞的独特影响。随着环境条件与传染病之间的关系在过去一个世纪发生了变化10，中枢神经系统和免疫系统之间历史上有益的串扰已经与我们当前的生态失调。现在，这种相声可能会让抽象的非物理威胁诱发炎症相关的心血管、神经变性和肿瘤疾病，同时破坏我们天生的抗病毒防御能力。然而，通过药理学或行为干预，利用相互的神经免疫调节来改变先天免疫系统的基本转录状态，并更有效地适应我们现在居住的健康生态，仍然是可能的。
致谢
作者获得拨款R01-AG034588、R01-AG026364、R01-CA119159、R01-HL079955、P30-AG028748和R01-MH091352（发给M.R.I.）的支持；向S.W.C.授予R01-CA116778、R01-AG033590、R21-CA138687和P30-AG028748；和表亲心理神经免疫学中心。
词汇表
| 同属种 | 属于同一物种的。 |
| 糖皮质激素 | 一类与碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢有关的类固醇激素。这些激素具有抗炎和免疫抑制作用。 |
| 下丘脑-垂体-肾上腺 | （百帕）。这个术语指的是下丘脑、垂体（位于下丘脑下方的一个尖峰状结构）和肾上腺（肾脏顶部的小锥形器官）之间的一系列复杂的直接影响和反馈交互作用。 |
| 非快速眼动睡眠 | （NREM睡眠）。睡眠阶段1-3（以前称为阶段1-4）统称为NREM睡眠。不包括快速眼动睡眠。每个阶段都有不同的脑电图和其他特征，在NREM睡眠期间通常很少或没有眼球运动。NREM睡眠中很少做梦，肌肉也不像REM睡眠中那样瘫痪。 |
| 社会生态学 | 近亲（包括文化体系或社会经济地位等社会结构）的存在以及传染病传播、医疗服务或身体侵犯等物理过程所造成的环境的广泛复杂物理和象征特征。 |
| 交感神经系统 | （社交网站）。自主神经系统的三个部分之一（连同肠道和副交感神经系统）。SNS用于在飞行或飞行应激反应期间调动身体的资源。 |
参与者信息
迈克尔·R·欧文，美国加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶医学广场300号塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心，邮编：90095-7076。
史蒂文·科尔，美国加州大学洛杉矶分校加州大学洛杉矶医学广场300号塞梅尔神经科学研究所表亲心理神经免疫学中心，邮编：90095-7076。美国加州大学洛杉矶分校乔森综合癌症中心血液肿瘤科医学系和加州大学洛杉矶校区分子生物学研究所。
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