多形性胶质母细胞瘤最具侵袭性的胶质瘤中枢神经系统内的胶质细胞或其前体。临床上，胶质瘤分为四级；不幸的是其中侵袭性4级或多形性胶质母细胞瘤（GBM）也是最常见于人类。因为大多数GBM患者死于疾病在不到一年的时间内发生，基本上没有一种是长期的生存，这些肿瘤引起了人们的极大关注；然而，他们避免了越来越尖锐和复杂的治疗尝试过去半个世纪。Gromeier的论文等(1)英寸《国家科学院院刊》的这一期是这部传奇中最新的一章，描述了感染和杀死克隆性人脑胶质瘤细胞系的杂交病毒在不影响非肿瘤细胞的情况下，在无胸腺小鼠中进行培养和植入大脑中的细胞。对于那些从远处观看这场战斗的人来说，针对这种疾病的新型疗法的持续失败尝试可能很难理解。然而，对于那些治疗这些疾病的人患者，当然对患者本身来说每一次尝试的紧迫性是显而易见的。
GBM对治疗产生耐药性的原因之一干预是肿瘤本身的复杂特征。作为名字暗示胶质母细胞瘤是多形性的。它的形状千姿百态坏死和出血区域。显微镜下它是多种形态的，假栅栏坏死区、多形核和细胞和微血管增殖。它是多种形式的遗传上，有各种缺失、扩增和点导致信号转导通路激活的突变酪氨酸激酶受体下游，如表皮生长因子受体（EGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），如以及通过INK4a-ARF公司损失或由第53页相关突变CDK4放大或Rb损失(2). 这些肿瘤也显示肿瘤内存在亚克隆的遗传异质性肿瘤细胞群(三). 据估计肿瘤细胞和p53缺乏细胞可能在任何特定基因中发生突变以高达千分之一的速率(4). 如果这大约是适用于GBM体内那么你会发现一个肿瘤109容纳多达106任何特定基因发生突变的细胞。
胶质瘤无法通过手术治愈的主要原因之一是这种疾病在地形上扩散的性质。除了肿瘤本身的上述变异性大脑中的肿瘤细胞也是可变的，导致无法完全切除这个肿瘤。1940年，舍勒(5)描述了胶质瘤细胞迁移的外观和行为从主要肿瘤肿块通过脑实质。的模式胶质瘤细胞浸润被称为继发性谢勒的结构。这些神经胶质瘤细胞通过正常细胞迁移软组织，收集在软脑膜边缘下方（软脑膜下扩散），周围神经元和血管（会阴和血管周围并通过白质轨道迁移（面内扩散）（图。). 这个单个细胞的侵袭行为可能与肿瘤细胞在生长过程中对原始迁移行为的再获得中枢神经系统发育。这最终的结果行为是单个肿瘤细胞长时间弥散扩散距离和进入大脑中对生存至关重要的区域病人。这种行为的极端例子是一种参考条件大脑胶质瘤病，整个大脑弥漫肿瘤细胞浸润，中心区域极小或无肿瘤的就其本身而言(6). 此外，≈25%的患者GBM在尸检时有多个或多中心GBM(7). 尽管GBM可以在MRI扫描中显示为肿块病变相反，肿瘤细胞远远超出了增强功能。图。说明了一个典型的颞叶GBM“大体全切除”结果6个月后手术边缘和其他地方复发。偶数随着肿瘤复发的反复手术，患者死于肿瘤扩散到大脑的重要区域。
Scherer二级结构显示胶质瘤细胞的迁移通过正常的大脑结构。(一个)胶质瘤细胞血管周围（血管周围卫星）（箭头所示）。(B类)神经元周围卫星变性（箭头所示）。(C类)软脑膜表面下的细胞集合（软脑膜下（箭头）。(D类)肿瘤束内扩散细胞通过日冕辐射。
右颞部GBM患者的MRI扫描显示疾病的传播。(一个)手术前扫描，GBM（箭头）周围水肿。(B类)手术后扫描放射治疗显示“大体全切除”和清晰切除腔，以及(C类)六个月后，显示不仅在切除边缘复发（箭头），而且在第二个病灶复发穿过额叶Sylvian裂的GBM（箭头所示）。(D类)两个复发肿瘤的切除后扫描。(E类)3个月后扫描，显示肿瘤在切除缘与胼胝体交叉半球（箭头）。
GBM治疗的护理标准基本上几十年来没有改变，手术切除了同样多的肿瘤如果是安全的，随后进行放射治疗和化疗（通常旨在破坏DNA或以其他方式抑制DNA复制）。偶数在最好的情况下MRI扫描显示的增强肿瘤可以手术切除患者接受了充分的放疗和化疗这种疾病的生存期只延长了2到3个月(8)到1年（图。).
诊断为GBM患者的Kaplan-Meier生存曲线一个，B类、和C类都是历史性的来自Jelsma和Bucy的数据(8)1967年出版MRI扫描：仅活检(一个)，广泛切除（未定义）(B类)，然后进行广泛切除放射治疗(C类). 曲线D类是当前的安德森癌症中心关于>95%患者的数据切除术（通过体积MRI测量），然后进行两次放射治疗和化疗。虽然基本上没有长期幸存者，肿瘤肿块的切除明显延长了寿命。
由于GBM和这种疾病的扩散性，在小说方面的一些巧妙尝试最近已经制定了以杀戮为目的的治疗方法肿瘤细胞远离肿瘤本身。这些方法已经旨在诱导免疫系统排斥肿瘤，转移通过基因治疗，或者最近，感染能溶解杀死肿瘤细胞的病毒。
免疫学方法已被广泛研究实验动物的成功。然而，成功的翻译啮齿动物对人类尚未发生。对此的潜在解释临床前研究中使用的动物模型的明显悖论中心实验。直到最近，胶质瘤的动物模型包括克隆性胶质瘤细胞系，维持在培养基中，注射啮齿动物的侧翼或大脑。这些细胞生长成肿块最终导致动物死亡(9，10). 在何种程度上培养细胞传代过程中选择的遗传改变或肿瘤细胞与宿主组织之间的相互作用实验性胶质瘤代表了人脑胶质瘤的生物学特性值得怀疑，尤其是在免疫排斥方面。早期实验将治疗成功率视为植入物的排斥反应动物的配音。从那时起，同基因移植物被用于避免宿主动物的非自我识别(11).
另一种方法是通过基因将致命基因转移到肿瘤细胞治疗。这种策略的典型例子是逆转录病毒单纯疱疹病毒胸苷激酶（TK）基因转移至抗病毒化合物治疗后的肿瘤细胞更昔洛韦可杀死表达TK的细胞。早期报告显示根除啮齿动物实验性植入胶质瘤的策略(12).不幸的是，这种策略在人类胶质瘤中的应用据推测，对人类似乎没有疗效至少部分归因于人类肿瘤(13). 在这些啮齿动物模型中，肿瘤完全消退在基本上少于100%的细胞感染的情况下获得，由受感染细胞能够杀死邻近未感染的肿瘤细胞。然而，啮齿动物模型在这些实验中，同样，不要完全重述人类疾病的行为。具体来说人类胶质瘤很少能通过移植模型进行重演。尽管植入的啮齿动物胶质瘤可能侵袭周围结构，他们通常不会一个一个地这样做。相反，植入胶质瘤由相互直接接触的细胞组成，因此，旁观者效应可能更容易出现在这些动物模型比人脑胶质瘤的弥漫部分，如图所示。.
解决低感染率和低基因的最新方法转移是利用病毒载体进行复制，从而溶解性杀伤肿瘤细胞。这些方法使用的病毒通常感染中枢神经系统对正常组织无致病性，但对肿瘤细胞仍有溶解性。单纯疱疹病毒的弱毒、非神经毒性版本以前使用过，并且已经证明可以杀死培养中的胶质瘤细胞植入啮齿动物体内(14). 这些病毒目前正在临床上试验。Gromeier的论文等(1)现在报告使用情况一种没有神经毒力的脊髓灰质炎病毒人类鼻病毒脊髓灰质炎病毒，但确实感染并杀死克隆性人脑胶质瘤细胞系在培养物中以及在裸鼠体内的as异种(1).
用病毒或病毒载体杀死胶质瘤的所有策略都是由于肿瘤细胞需要接受感染而受到阻碍。尽管这似乎很明显，值得指出的是病毒感染需要靶细胞表达病毒受体（特别是Gromeier在论文中举例说明等(1)由脊髓灰质炎病毒受体CD155对细胞表达的要求被脊髓灰质炎病毒感染）。考虑到基因组的不稳定性和GBM内基因表达的异质性，可能每个肿瘤内的细胞对病毒感染具有固有的抵抗力因为病毒受体缺乏表达。到目前为止，格罗迈耶等.通过免疫组织化学染色报告，25个肿瘤中有19个显示脊髓灰质炎病毒受体CD155的表达，因此25人中有6人没有。这些CD155不表达胶质瘤的存在意味着CD155的表达不需要生存或肿瘤性胶质瘤表型。因此，即使在主要表达CD155、抗感染亚克隆的胶质瘤CD155的非表达细胞可能存在，导致复发。这个场景是在最好的情况下，其中每个单元格都有不受限制地接触病毒。然而，在现实中，细胞是分散的扩散到整个大脑，彼此不接触因此不太可能接触到病毒颗粒。
现在我们已经确定了用病毒和其他方法成功治疗这种疾病，让我们更清楚地定义成功。尽管目前的标准是护理（手术、放疗和化疗）最终失败，导致导致患者死亡，因此拒绝治疗GBM患者比大多数患者及其家人更虚无主义他们的医生很满意。很明显，手术在许多情况下，切除超过95%的GBM会导致症状的改善，即使只是暂时的。尽管外科医生意识到他们最终无法治愈患者例手术切除是值得的，因为它经常提高生存率和生活质量。图。演示了GBM患者完全接受减瘤治疗后生存率的提高细胞负荷与患者历史数据的比较仅活组织检查(8). 如果病毒治疗的目标是同样减少肿瘤细胞负荷显著，这样的策略可以是同等的对当前的姑息治疗有用且可能增加。
我们应该谨慎乐观地看待每一次连续的尝试治疗这种毁灭性的疾病。同样重要的是明确确定每种方法预期的有用效果实现，并相应地定义成功。尽管如此，我们不应该忽视了最终目标，真正的治疗。GBM的治疗需要在准确再现的更好的动物模型中测试治疗方法人类疾病的组织学和遗传学。此外，至关重要GBM的治疗靶点可能是代表疾病的病因，其异常导致胶质瘤形成。令人鼓舞的是，实验转基因小鼠诱导性转基因产生的黑色素瘤和淋巴瘤模型分别表达Ras和Myc的人通过去除这些引发剂(15–17). 这些结果更令人印象深刻考虑到这些实验中细胞的基因组不稳定性肿瘤。理论上，这些肿瘤细胞可以在肿瘤进展，不再需要肿瘤起始剂维护。实际上，肿瘤似乎主要进化为继续需要升高Myc和Ras活性；移除这些病原体会摧毁它们。这些数据表明，如果GBMs的途径可以被识别并在药理学上被阻断，然后这种疾病在人类中有实际治愈的希望。然后再一次，直到我们开始用一种新的药物治疗GBM患者战略，我们仍有可能继续低估了这种疾病的复杂性。这些方法可能只需添加到不断增长的在鼠标中工作的尝试列表中但不是人类。
