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冷泉Harb Perspect生物。2010年1月；2（1）：a001313。
数字对象标识：10.1101/cshperspect.a001313
预防性维修识别码：项目经理2827902
PMID：20182603

干细胞分裂的极性：组织稳态中的不对称干细胞分裂

山下幸子,1,2 荷包苑,1 Jun Cheng先生,三和艾伦·J·亨特三
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摘要

许多成体干细胞不对称分裂以平衡自我更新和分化，从而维持组织内环境稳定。非对称干细胞分裂取决于细胞和/或细胞环境中的非对称细胞结构（即细胞极性）。特别是，作为其所维持组织的居民，干细胞不可避免地被置于组织结构的背景中。事实上，许多干细胞在其微环境或干细胞生态位内是极化的，它们的不对称分裂依赖于它们与微环境的关系。在这里，我们回顾了干细胞生态位背景下的不对称干细胞分裂，重点是果蝇属生殖系干细胞，具有niche依赖的不对称干细胞分裂的特性。

干细胞可以通过不对称分裂产生分化细胞和干细胞来维持组织内稳态。干细胞壁龛可以提供适当定位有丝分裂纺锤体的线索。

不对称细胞分裂允许干细胞自我更新并产生另一个经历分化的细胞，从而为组织内环境稳定提供了一种简单的方法。干细胞自我更新指的是干细胞分裂的子代维持所有干细胞特征，包括增殖能力、维持未分化状态和产生经过分化的子代细胞的能力。据推测，如果不能保持正确的干细胞数量，则会通过干细胞过度增殖或通过干细胞数量或活性减少导致组织退化/老化，从而导致肿瘤发生/组织增生(莫里森和金布尔2006;Rando 2006年). 这种必要性在发展过程中会发生变化。干细胞池在发育早期需要扩张，而维持组织内环境稳定需要后期。

有两种主要机制可以维持一定数量的成体干细胞：干细胞生态位和不对称干细胞分裂，这两种机制并不相互排斥。干细胞生态位是干细胞所在的微环境，提供干细胞身份所需的基本信号(图1A） ●●●●。因此，生态位“空间”的物理限制可以定义组织内的干细胞数量。在这样一个生态位中，许多干细胞不对称分裂，通过将一个子细胞分别置于生态位内部和外部，产生一个干细胞和一个分化细胞(图1A） ●●●●。然而，一些干细胞分裂不对称，显然没有生态位。例如，在果蝇属成神经细胞、细胞内固有的命运决定因子在分裂细胞内极化，随后这些命运决定因子以不对称的方式分裂成子细胞，导致干细胞不对称分裂(图1B） （见图3A和普雷霍达2009).

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不对称干细胞分裂的机制。(一个)外源性命运决定因素导致的干细胞不对称分裂（即干细胞生态位）。干细胞分裂的两个子细胞将被置于干细胞生态位内外不同的细胞环境中，导致不对称的命运选择。(B类)固有命运决定因素导致的干细胞不对称分裂。在分裂的干细胞中，命运决定因素极化，随后干细胞被不均匀地分割成两个子细胞，从而使分裂不对称。可能涉及自我更新（红线）和/或分化促进（绿线）因素。

在这篇综述中，我们主要集中在非对称干细胞分裂果蝇属生殖系是niche依赖的不对称干细胞分裂研究最深入的例子。我们还讨论了干细胞体外分裂的一些例子果蝇属干细胞以不对称或小生境依赖的方式分裂。

果蝇属雄性生殖系干细胞

雄性生殖系干细胞（GSC）生态位中的信号传递

这个果蝇属雄性和雌性生殖系是研究干细胞行为调控和受微环境或干细胞生态位控制的不对称干细胞分裂的理想模型系统。果蝇属男性生殖系干细胞（GSCs）位于干细胞龛中，其主要成分是中枢细胞和囊肿干细胞（CySCs；历史上称为囊肿祖细胞）(图2A） ●●●●。中枢细胞通常被认为是有丝分裂后的细胞，附着在睾丸的顶壁上，由8-16个体细胞组成(Hardy等人，1979年). 这些集线器单元由7-12个GSC包围，因此每个GSC都物理连接到集线器上，并由一对CySC封装，CySC也通过单元进程与集线器保持接触。雄性GSC分裂产生一个GSC和一个性腺母细胞，然后作为精原细胞进行跨扩增分裂(图2A） ●●●●。精原细胞变成精母细胞，参与减数分裂并进一步分化为精子细胞。与GSC类似，CySC也不对称分裂，产生一个CySC和一个囊肿细胞。一对CySC包裹GSC，而一对囊肿细胞包裹发育中的成角细胞、精原细胞和精母细胞。包裹这些发育中的生殖细胞的囊胚细胞不会分裂，分化中的生殖细胞核会在被一对囊胚细胞包裹的囊胚内经历过渡扩增和进一步发育（即减数分裂和精子生成）。

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The anatomy of the果蝇属生殖系干细胞（GSC）生态位和不对称干细胞分裂。(一个)男性GSC壁龛：GSC和囊肿干细胞（CySCs）通过粘附连接（AJ）附着于轮毂细胞。GSC不对称分裂为自我更新，并产生一个启动分化程序的原核细胞（GB）。GB进一步经历四次同步的跨扩增分裂，产生16个由融合体连接的精原细胞。光谱体是GSC中观察到的融合体的球形版本。一对CySC封装GSC并提供GSC身份所需的信号。与GSCs类似，CySC不对称分裂以自我更新并产生囊肿细胞。囊肿细胞退出细胞周期，其中一对包裹GB和精原细胞以促进分化。(B类)男性GSC通过中心体定向进行的不对称干细胞分裂：Upd配体由中枢细胞分泌，激活GSC和CySC中的JAK-STAT通路，以确定其干细胞身份。Zfh-1转录因子控制CySC的特性。CySC与中枢细胞一起决定GSC身份。有丝分裂纺锤体通过中心体的定位朝向中枢细胞。在间期，雄性GSC中的分光体不相对于中枢细胞定向。EGFR信号传导确保了囊肿细胞对生殖细胞的包裹。(C类)雌性GSC生态位：GSC通过粘附连接连接到帽细胞。GSC不对称分裂为自我更新，并产生一个启动分化的成囊细胞（CB）。CB分裂四次，产生16个由融合体连接的生殖细胞，其中只有一个成为卵母细胞，而剩下的15个细胞成为滋养细胞。护卫干细胞（ESC）包裹GSC，而其子代护卫细胞包裹发育中的生殖细胞。护送细胞后来被卵泡细胞取代，卵泡细胞是卵泡干细胞（FSC）的子代细胞。(D类)通过光谱体对雌性GSC进行不对称干细胞分裂：BMP信号和Piwi通过niche-GSC相互作用控制GSC身份。有丝分裂纺锤体通过将一个纺锤体极锚定在分光体上而朝向帽细胞，分光体始终定位在GSC的顶端。（图改编自Fuller and Spradling 2007年.)

生殖细胞和体细胞之间的相互作用对它们的正常功能很重要。GSCs和CySCs的自我更新由JAK-STAT信号通路指定，在中枢细胞分泌后由配体Unpaired（Upd）激活(图2B）(Kiger等人，2001年;Tulina和Matunis 2001;Leatherman和Dinardo 2008). 总之，生殖细胞（GSCs和精原细胞）或体细胞（CySCs和囊肿细胞）中Upd的过度表达阻碍了正常分化，并导致未分化干细胞的肿瘤样积聚，而JAK公司或斯达以细胞自主的方式导致GSC和CySC的快速丢失(Kiger等人，2001年;Tulina和Matunis 2001;Leatherman和Dinardo 2008). 此外，BMP信号在女性GSC鉴定中起重要作用（见下文讨论），与干细胞自我更新和/或精原细胞增殖有关(Shivdasani和Ingham 2003;Kawase等人，2004年;Schulz等人，2004年)这表明两性干细胞自我更新/分化的保守机制。因为Upd的作用范围很短(Harrison等人，1998年)只有紧贴着中枢的细胞才能保持其干细胞特性，而那些离开中枢的细胞则开始分化。事实上，已经证明，干细胞维护需要GSC和中枢细胞之间以及CySC和中枢细胞间的细胞粘附，这可能是通过将细胞保持在一起以利用短程自我更新信号来实现的。GSC中的大多数粘附体连接都聚集在集线器GSC接口处。其中包括果蝇属上皮钙粘蛋白（DE-cadherin）和β-catenin同源物犰狳(Yamashita等人，2003年). 一致地，失去功能的突变克隆猎枪编码DE-cadherin，导致GSC和CySC以细胞自主方式快速丢失，提示DE-cadherin在干细胞维护中的作用(Voog等人，2008年). 如以下讨论中更详细地描述的，GSC有丝分裂纺锤体朝向hub-GSC接口，在决定子细胞相对于生态位的位置以及它们的命运方面起着关键作用。

除了来自中枢细胞的调节信号外，GSCs和CySC（和/或精原细胞和囊肿细胞）之间的体细胞-生殖通信在指定生殖细胞的命运（即干细胞自我更新与分化承诺）方面也发挥着重要作用(图2B） ●●●●。囊肿细胞中表皮生长因子受体（EGFR）或其下游介质Raf的功能缺失突变导致具有GSC或成角细胞特征的细胞过度增殖(Kiger等人，2000年;Tran等人，2000年). 此外，两种基因的生殖细胞突变茎EGFR信号通路的一个组成部分，或斯皮茨，EGFR配体，导致囊肿细胞无法包裹生殖细胞，导致生殖细胞分化缺陷(Schulz等人，2002年;Sarkar等人，2007年). EGFR信号似乎通过调节Rac1和Rho1小GTPase之间的平衡来控制生殖细胞-体细胞（CySC或囊肿细胞）的附着。引人注目的是，Sakar等人.证明了体细胞中Rho1显性阴性形式的过度表达可以挽救斯皮茨突变表型，使体细胞成功包裹生殖细胞(Sarkar等人，2007年). 这意味着EGFR信号主要通过控制细胞间的相互作用来调节生殖细胞的特性。此外，这些结果表明，EGFR信号本身并不提供自我更新信号，而是允许其他自我更新信号通过密切接触细菌和细胞体而被转导。

最近发现CySC在GSC规范中起着指导和主导作用。尽管在生殖系中JAK激酶活性形式的过度表达不会导致GSC或CySC肿瘤，但在囊肿细胞中的这种表达会导致肿瘤发生(Leatherman和Dinardo 2008). Zfh-1是一种转录因子，其表达仅限于CySCs，在囊肿细胞中快速下调，被确定为JAK-STAT通路的下游靶点。事实上，Zfh-1在囊肿细胞中的过度表达导致CySCs的过度增殖，进而导致GSC的过度增殖(Leatherman和Dinardo 2008). 综上所述，这些数据表明，CySC在确定其封装的生殖细胞的GSC身份方面发挥着指导作用。这些研究揭示了细胞命运决定中细胞间相互作用的复杂性，特别是两个干细胞群体之间的相互作用。

生态位中干细胞的不对称分裂：中心体的纺锤取向

理论上，指定干细胞特性的短程自我更新信号在空间上提供的有限可用性应足以维持固定数量的干细胞，而不会耗尽或过度增殖。然而，GSC似乎采用了额外的内部机制来严格调节其自我更新和差异化之间的平衡。

有丝分裂纺锤体是参与将染色体分离成两个子细胞的大分子机制。主轴方向决定解理面方向（由Eggert等人，2006年)，从而划分两个子单元的空间排列。中心体是细胞机械的重要组成部分，指导有丝分裂纺锤体的形成并决定其方向（由Kellogg等人，1994年). 中心体的不对称行为在正常的非对称干细胞分裂中起着关键作用果蝇属GSC公司(Yamashita等人，2003年;Yamashita等人，2007年)和成神经细胞(Rebollo等人，2007年;Rusan和Peifer 2007).

男性果蝇属GSC，有丝分裂纺锤体垂直于hub-GSC界面，导致子细胞在生态位内外不对称分裂(图2B）(Yamashita等人，2003年;Yamashita等人，2007年). 具体地说，母中心体位于靠近中心细胞的顶端皮层区域。有丝分裂开始时，新复制的子中心体向远端移动。母中心体可被间期星状微管捕获，并通过粘附连接（如在hub-GSC界面形成的DE-cadherin和犰狳连接）保持锚定。雄性GSC中心体的异常早期分离发生在中心体复制后，而不是发生在G2/M转变时，这表明GSC可能在女儿中心体成熟以锚定微管之前利用母子中心体之间微管锚定活性的差异。与母亲中心体通过微管锚定在hub-GSC界面的想法一致，中心体功能缺失突变体（Cnn）表现出中心体定向功能障碍和母女选择的随机性。Cnn是中心粒物质（PCM）的组成部分，是将许多中心体成分锚定在中心体上所必需的(Megraw等人，1999年;Vaizel-Ohayon和Schejter 1999年;Megraw等人，2001年;梅格劳等人，2002年). 事实上，电子显微镜显示，母亲中心体倾向于有更多的间期星体微管，其中一些微管跨越PCM区域到粘附连接处(Yamashita等人，2007年). 此外，GSC中心体定位需要腺瘤性息肉病大肠杆菌（Apc1或Apc2）的同源物(Yamashita等人，2003年). Apc蛋白与微管+末端和肌动蛋白细胞骨架相关，在细胞粘附中起重要作用(McCartney等人，1999年;Yu等人，1999年;McCartney等人，2001年;Akong等人2002a;Akong等人2002b;滨田和比恩茨2002). 在GSCs中，Apc1与纺锤体极点共定位，Apc2定位于中枢GSC界面，后者可能结合微管和粘附分子连接成分β-连环蛋白，从而连接中心体和粘附分子连接(Yamashita等人，2003年). 目前尚不清楚这些Apc基因是否是GSC自我更新所必需的。

值得注意的是，GSC分裂的不对称性完全依赖于不对称的微环境（即小生境范围内与小生境范围外），因为启动分化的生殖系细胞（睾丸中的精原细胞和卵巢中的囊胚细胞）可以恢复或“去分化”一旦它们被带回干细胞生态位(布劳利和马图尼斯2004;Kai和Spradling 2004). 一旦在发育过程中建立，这种不对称的微环境维持组织内环境的稳定。

这种组织结构是如何在发育过程中建立起来的，这是一个引人入胜但鲜为人知的过程。在果蝇属雄性生殖系，当原始生殖细胞（PGCs，GSCs的前体细胞）和体性腺前体细胞（SGPs，hub、CySC和囊肿细胞的前体）结合时，这一过程似乎发生在胚胎发育期间(DeFalco等人，2003年;Wawersik等人，2005年). 与SGP/hub细胞并列的PGC获得GSC身份，而其他PGC直接经历分化。同时，GSC和SGP/中枢细胞之间形成了细胞-细胞接触（可能与成虫中的粘附连接一样），一旦GSC的命运确立，它们的分裂就具有方向性和不对称性(Tanentzapf等人，2007年). 雌性生殖系中也存在通过与生态位成分细胞相互作用而建立GSC不对称性的现象(Asaoka和Lin 2004).

干细胞不对称分裂与衰老

干细胞维护对组织内稳态至关重要。干细胞数量或增殖的下降可能导致与疾病或衰老相关的组织退化。事实上，在男性和女性生殖系干细胞中，干细胞数量的下降归因于干细胞本身和干细胞生态位的变化(Boyle等人，2007年;Pan等人，2007年). 除此之外，我们已经证明，在男性生殖系中，干细胞定向的改变先于干细胞数量的下降，导致组织老化。作为果蝇属男性年龄大，中心体取向错误的GSC逐渐累积（30天时占总GSC的约40%），此时干细胞数量仍在轻微减少。定位错误的GSC在中心体定位被纠正之前不会进行有丝分裂(Cheng等人，2008年). 随着年龄的增长，错向GSC中细胞分裂的减慢（即G2/M转变）和错向GSCs的增加可能导致精子发生率下降。事实上，GSC在中心体定向纠正后恢复细胞周期进程，这意味着可能有一种新的检查点机制来监测中心体的定向并确保干细胞分裂的不对称结果。

值得注意的是，一些定向错误的GSC源于去分化(Cheng等人，2008年). 贯穿始终果蝇属成年后，个体GSC以一定的速度丢失(谢和斯普拉德林1998;Wallenfang等人，2006年). 部分分化生殖细胞的去分化被认为是补充干细胞池的一种机制(布劳利和马图尼斯2004;Kai和Spradling 2004). 发现这种去分化GSC中心体定向错误的发生率很高(Cheng等人2008). 因此，尽管去分化可能在随着年龄的增长维持GSC数量方面发挥关键作用，但由于定向错误而导致的有丝分裂活性降低会导致GSC分裂减少，从而减少分化生殖细胞（即精原细胞）的产生。这些结果表明，干细胞活性的下降源于组织不完善但具有补偿作用的活动，以补充干细胞池(2008年爆发). 应该注意的是，当生殖细胞开始分化时，它们会失去留在GSC中的母中心体。因此，去分化的GSC不具有非常古老的母中心体，即使它们可能有一个自分化以来经历了多个细胞周期的母中心体。因此，人们可以推测，去分化GSC中心体错误定位的高频率可能反映了这样一个事实，即它们没有“非常古老”的中心体或胚胎发生早期产生的“中心体前夜”(Yamashita和Fuller 2008). 需要进一步的研究来阐明天然GSC中的“中心体Eve”和去分化GSC中的“不那么老的母亲中心体”之间是否存在任何物理差异。

果蝇属雌性生殖系干细胞

女性GSC生态位中的信号

女性GSC的生态位在结构和信号传导方面与男性GSC有许多相似之处。雌性GSC及其生态位位于一个称为生殖室的结构中，位于每个卵巢的前端，卵巢的单个产卵单位（另见罗斯和林奇2009). 该生态位由三种体细胞群体组成：生殖室顶端的终丝（TF）细胞、终丝细胞底部的帽细胞和伴行干细胞（ESC）(图2C）(2005年的装饰和蔓延). 少数卵巢GSC（通常为2到3个）通过粘附连接与5到7个帽细胞紧密结合，并接收来自小生境细胞（即帽细胞和TF）分泌的短程信号以实现自我更新。帽细胞和GSC之间粘附连接的丢失导致干细胞从帽细胞迁移并进行分化(宋和谢2002). 四到六个ESC也固定在帽细胞上，并与GSC接触。ESCs被认为是男性CySCs的女性对应物，两者封装GSC并通过JAK-STAT信号对其命运作出贡献(2005年的装饰和蔓延;Leatherman和Dinardo 2008). 与男性的CySC类似，ESC也会产生称为护卫细胞的子细胞，这些子细胞包裹分化的生殖系囊肿，直到它们发生凋亡，并被卵泡细胞取代。

骨形态发生蛋白信号通路是最容易理解的机制，它对女性GSC的维持是必要和充分的。帽细胞分泌两种BMP样配体dpp和gbb，激活GSC中的信号通路，并通过抑制Bam（一种关键的促分化因子）的转录阻止其分化(图2D）(Chen和McKearin 2003a;陈和麦凯林2003b;Song等人，2004年;陈和麦凯林2005). 由于早期分化和较慢的分裂速度，在dpp突变体中观察到GSC丢失。Dpp过度表达完全阻断成囊细胞的分化，导致GSC样肿瘤(谢和斯普拉德林1998). 通过热休克暂时诱导Bam表达，无论是在二龄幼虫卵巢中，dpp在整个生殖细胞室中被激活，还是在成年卵巢中，当dpp在体细胞中异位表达时，都会诱导GSC分化(Ohlstein和McKearin 1997年). 更有趣的是，随着时间的推移，诱导的膀胱细胞逐渐经历去分化，并在周围体细胞群中存在dpp的情况下转化为有功能的生殖系干细胞，这表明了生态位在维持GSC方面的优势(Kai和Spradling 2004). Fs（1）Yb（Yb）-Piwi介导的信号传导也是GSC维持所必需的，并且最初被认为是BMP独立的，因为dpp过表达不能挽救Piwi突变体缺陷或显示出与Yb或Piwi过表达相似的效果。Yb通过调节TF细胞和帽细胞中Piwi的表达来发挥其功能(金和林1999;King等人，2001年). Piwi参与许多系统中的生殖系发育、干细胞鉴定、表观遗传调控和转座子沉默。Piwi与一类称为Piwi-interacting RNAs（piRNAs）的复杂非编码小RNA结合以执行其功能(林2007;Ghildiyal和Zamore 2009年;Lin和Yin 2009年). 在Yb-null突变雌性中，GSC要么分化为未经任何分裂的生殖系囊肿，要么经历有限数量的异常细胞分裂，从而失去自我更新的能力。Piwi突变体现象学Yb突变体。Piwi和Yb过度表达增加GSC样或囊胚母细胞样生殖细胞(金和林1999;King等人，2001年). 令人惊讶的是，最近的两份报告表明，BMP和Piwi介导的信号聚合在一起，协同作用以沉默Bam(陈和麦凯林2005;Szakmary等人，2005年). 有趣的是，JAK-STAT通路也被发现在ESC中对维持女性GSC身份至关重要(2005年的装饰和蔓延). 这些不同的信号通路如何协同调节GSC自我更新仍有待解决。

小生境中干细胞的不对称分裂：光谱体的纺锤取向

与男性GSC相似，女性GSC经历不对称细胞分裂，以维持自我更新和分化之间的平衡。正常情况下，GSC不对称分裂产生一个子代，该子代与帽细胞保持联系以保持干细胞特性，另一个子代则远离帽细胞成为囊母细胞，从而实现分化。成囊细胞经历了四轮额外的有丝分裂和不完全胞质分裂，形成一个相互连接的16细胞囊肿。男性GSC的纺锤体取向是由中心体定位在间期建立的，而女性GSC的主轴则是通过一个纺锤体极与分光体（一种生殖细胞特有的亚细胞细胞器）的锚定来定向的，分光体通常位于GSC的顶端(图2D）(邓和林1997；另请参见罗斯和林奇2009). 消除光谱体随机化导致分裂女性GSC中的纺锤取向(邓和林1997). 细胞质动力蛋白已被证明参与将有丝分裂纺锤体与光谱体/融合体中的膜骨架蛋白偶联(McGrail和Hays 1997). 与雄性和雌性GSC中有丝分裂纺锤体定向的不同机制（分别是中心体和光谱体）相一致，雄性GSC中光谱体的定位在间期是随机的(Yamashita等人，2003年)据报道，女性GSC间期中心体定位是随机的(Stevens等人，2007年). 此外，虽然已经观察到女性GSC在消除邻近GSC的过程中经历了对称的干细胞分裂(谢和斯普拉德林2000)，男性GSC很少经历这些事件(Cheng等人2008)，进一步提示了干细胞定向和不对称干细胞分裂的不同机制。

光谱体/融合体的分子特性尚未完全确定。然而，这种结构通常被称为与膜骨架蛋白相关的膜室，微管具有与内质网和/或高尔基体相似的囊泡运输功能(邓和林1997;罗珀和布朗2004;Snapp等人，2004年;罗珀2007;Lighthouse等人2008). 此外，据报道，细胞周期蛋白A定位于光谱体/融合体，在进入有丝分裂之前控制生殖细胞分裂的数量，并暗示融合体在细胞周期中的作用(Lilly等人，2000年).

其他果蝇属干细胞和干细胞极性

直到最近果蝇属除性腺外，成人身体大多被认为是有丝分裂后的，不需要补充或培养成体干细胞。然而，最近的研究表明，在果蝇属成人组织，包括中肠(米切利和佩里蒙2006;Ohlstein和Spradling 2006;Ohlstein和Spradling 2007;Lin等人，2008年)，后肠(Takashima等人，2008年)和马尔皮基亚小管干细胞(Singh等人，2007年). 中肠干细胞以定向纺锤体分裂（相对于基底膜相对固定的定向）(Ohlstein和Spradling 2007); 然而，这种纺锤取向是否被用作不对称分裂的手段，或用于干细胞生物学的任何其他方面，仍有待确定。与中肠干细胞相关的底层肌肉细胞通过无翼信号控制干细胞身份(Lin等人，2008年)中肠干细胞可以对损伤作出反应，快速修复受损组织(Amcheslavsky等人，2009年). 这说明了两者之间惊人的相似性果蝇属和哺乳动物肠道干细胞(卡萨利和巴特勒2009).

卵巢卵泡干细胞的最新特征揭示了一种新型干细胞微环境(2007年Nystul和Spradling). 卵泡干细胞（FSC）产生的卵泡细胞包裹着发育中的卵母细胞和滋养细胞，在其发生凋亡后取代护卫细胞。每个卵圆管似乎正好包含两个FSC，它们分别位于生殖道两侧的不同壁龛中(图2C） ●●●●。FSCs最显著的特点是明显缺乏固定的利基成分。相反，FSC的位置似乎是相对于其他小区的位置来确定的。需要进一步调查以确定FSC是否对任何相互作用的细胞保持极性。尽管包括Hedgehog、Wingless和BMP通路以及粘附连接在内的几种信号通路与FSC的维持有关(《福布斯》等，1996年;宋和谢2002;宋和谢2003;Kirilly等人，2005年)，仍然不知道这些信号是如何串扰的，或者哪些单元向FSC提供极性提示。尽管迄今为止在理解方面取得了进展果蝇属成人干细胞，干细胞的极性和不对称分裂还有待阐明。

脊椎动物干细胞：我们能从中吸取多少教训果蝇属?

虽然已经确定了许多干细胞群体，而且数量还在继续增长，但只有少数干细胞具有极性/不对称性以及与生态位的关系。在许多情况下，干细胞生态位本身的存在和/或性质仍不明确。下面，我们将重点关注外部的一些干细胞群体果蝇属，其中细胞极性和/或有丝分裂纺锤体方向已知。

哺乳动物（小鼠）神经上皮细胞

哺乳动物中枢神经系统的所有神经元和大胶质细胞均来源于神经上皮（NE）细胞，其功能类似于干细胞。在发育过程中，NE细胞从增殖的对称分裂转变为神经原性的不对称分裂。这种不对称性源于一个微小的顶端表面积（顶端皮层）的遗传，其中包含Cadherin（即，遗传该顶端皮层的细胞保留干细胞潜能）。由于心尖皮层非常小，纺锤方向不需要与心尖表面严格平行或垂直，以分别确定对称与不对称结果(图3B）(Kosodo等人，2004年). 事实上，NE细胞经常以几乎平行的纺锤体不对称分裂，只有轻微的倾斜，不均匀地将顶端皮层分为两个子层。这与果蝇属成神经细胞，其剧烈的纺锤取向（水平与垂直）是不对称干细胞分裂的决定因素(图3A） （有关更多详细信息，请参阅Yu等人，2006年和Chia等人，2008年). 在正常情况下果蝇属成神经细胞，有丝分裂纺锤体与顶端和基底的“新月体”垂直形成，新月体包含命运决定因子和复合体，调节纺锤体方向，导致不对称分裂(图3A） ●●●●。相反，在神经母细胞来源的神经外胚层细胞和纺锤体定向缺陷的突变神经母细胞中，有丝分裂纺锤体与这些新月体平行形成，导致对称分裂。

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主轴方向和非对称划分果蝇属和小鼠神经干细胞。(一个)在果蝇属成神经细胞纺锤体垂直于包含Baz（Par3）-Par6-aPKC复合体以及Pins、Insc和Gαi的顶端新月体（红线），导致干细胞不对称分裂。心尖月牙是纺锤定向、基底月牙形成和纺锤大小不对称（即，顶部一半大于底部一半）所必需的。基底新月体（黄线）包含促进/允许分化的命运决定因素，如Numb、Miranda和Prospero。在纺锤体方向有缺陷的突变体中，顶端和基部新月体被一分为二为两个子体，导致干细胞对称分裂。神经外胚层细胞（神经母细胞的来源）也有顶端复合体，Insc除外。它们通过有丝分裂纺锤体平行于顶端新月体而对称分裂。Insc在这些细胞中的异位表达导致Pin募集到顶端皮层，导致垂直纺锤体定向(Yu等人，2000年). (B类)在哺乳动物（小鼠）神经上皮细胞中，细胞分裂模式在发育过程中从对称转变为不对称。干细胞的特性是由含有钙粘蛋白（红线）的微小顶端皮层的遗传决定的，因此有丝分裂纺锤体不必显著倾斜就能不对称分裂。

这些观察结果果蝇属强调了纺锤体定向和细胞命运之间的相关性，并提出了哺乳动物NE细胞如何对称和不对称分裂的问题，尽管它们的纺锤体定向范围很窄。然而，在发育过程中发生了从对称（增殖性）分裂到不对称（神经原性）分裂的转变，这显然意味着必须存在一种决定对称分裂与非对称分裂的机制。有趣的是，LGN的功能被破坏，LGN是一种针的同源物，在果蝇属成神经细胞导致纺锤取向的随机性，纺锤取向范围比哺乳动物NE细胞中正常观察到的更广(Konno等人，2008年). 这就提出了一种有趣的可能性，即“平行”主轴是精心调节主轴方向的结果，并且在小范围内积极控制方向的轻微倾斜，以指示对称与非对称NE划分。

有趣的是，最近的研究发现，在NE细胞分裂过程中还有另一种不对称现象：Prominin-1，即CD133，定位于NE细胞的分裂中环，具有一种有趣的不对称性，与干细胞分裂方式有关。Prominin-1在许多成人干细胞和癌症干细胞中表达，尽管其功能尚不清楚。在发育的神经原阶段之前，当NE细胞通过对称分裂增殖时，含有Prominin-1的中体环被排除在两个子细胞之外，释放到细胞外空间(Dubreuil等人，2007年;Farkas和Huttner 2008). 一旦神经发生在发育后期开始，NE细胞开始不对称分裂，含有Prominin-1-的环被干细胞（NE细胞）遗传，而注定要分化的子代则没有这个环。这种强烈的相关性意味着含Prominin-1的中体环可能以某种方式参与干细胞行为，如干细胞潜能或不对称干细胞分裂。尽管很有趣，但还需要进一步的工作来检验这个假设。

哺乳动物皮肤干细胞

皮肤干细胞位于表皮基底层，与基底膜接触。当组织（即皮肤表面积）在发育过程中体积增大时，这些细胞倾向于以平行纺锤形细胞相对于基底膜对称分裂。然后，一旦在发育后期和组织内环境稳定期间开始分层，它们就会通过将纺锤方向从平行变为垂直来进行不对称分裂(Lechler and Fuchs 2005年). 基底膜提供了诸如整合素介导的局部粘附和生长因子等关键特征。因此，与基底膜接触的不对称遗传自动决定了表皮细胞的不对称干细胞分裂和分层。进一步研究表明，这些表皮细胞控制纺锤方向的方式与果蝇属成神经细胞。LGN，mInsc，哺乳动物的同源物果蝇属Insc和Par3在分裂的表皮干细胞中不对称定位(Lechler and Fuchs 2005年).

结论：哺乳动物和果蝇属干细胞

上面的两个例子在哺乳动物和果蝇属干细胞系统。首先，纺锤取向是决定对称或非对称干细胞分裂的主要主题，无论它是由内在还是外在线索控制。确定主轴方向的机制因系统而异。上面讨论的这两个哺乳动物例子类似果蝇属成神经细胞，因为这些干细胞似乎使用纺锤体旋转，这可能允许在决定对称与不对称干细胞分裂时有更大的灵活性。然而，这种灵活性可能为干细胞在没有调节的情况下对称分裂留下空间，从而导致肿瘤发生。应该注意的是，所有哺乳动物的例子都代表了从对称干细胞分裂到不对称干细胞分裂的发育组织中的干细胞。因此，研究哺乳动物在建立成体干细胞后，干细胞分裂是如何被控制的将是一件有趣的事情，因为定型的不对称干细胞分裂将受到青睐。果蝇属GSC的研究集中在成年阶段，因此可能代表了一种更加定型的机制，以确保干细胞的不对称分裂。

不对称干细胞分裂是组织内环境稳定的基础，需要精心设计的机制来建立和维持常驻组织中的细胞不对称性。来自的最新发现果蝇属哺乳动物组织丰富了我们关于干细胞不对称分裂的知识。一般来说，干细胞存在于其特定的微环境（或生态位）中，以确定干细胞的特性。常驻干细胞通常通过细胞-细胞接触（如粘附连接）与生态位成分密切相关。在组织结构和细胞-细胞信号传递的背景下，干细胞极化，使有丝分裂纺锤体定向对称或不对称分裂。尽管我们对干细胞分裂的了解还远远不够全面果蝇属哺乳动物系统引人注目，这表明不对称干细胞分裂是一个进化上保守的过程。进一步研究这些模式生物和人类之间的相似性，将有助于更好地理解干细胞分裂的机制，以及由功能失调的干细胞分裂引起的疾病。

致谢

我们感谢山下实验室的成员进行了富有见地的讨论。这项工作得到了密歇根大学启动基金、Dimes Basil O'Conner初学者研究奖（March of Dimes Starter Scholar Research Award）、塞尔学者计划（Searle Scholar Program）和国立卫生研究院（NIH）R01GM086481-01（Y.M.Y.）以及NIH R01GM072006（a.J.H.）的支持。

脚注

编辑：李荣、鲍尔曼

关于生物学中对称性破缺的其他观点，请访问www.cshperspectives.org

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文章来自冷泉港生物学展望由以下人员提供冷泉港实验室出版社