心。作者手稿；PMC 2016年8月8日发布。
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ST段抬高心肌梗死患者血浆神经肽Y与再灌注血管造影、心电图和冠状动脉生理指标的关系
，1 ，2 ，1 ，1 ，1 ，1 ，2 ，2和1,2
弗洛里姆·库库利
1英国牛津约翰·拉德克利夫医院牛津心脏中心
尼尔·海岭
2英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院心血管内科
阿尔贝托·德·卡特里纳
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阿德里安·潘宁
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伯纳德·普伦德加斯特
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约翰·C·福法
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罗宾·乔杜里
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基思·M·香农
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拉杰什·卡尔班达
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2英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院心血管内科
1英国牛津约翰·拉德克利夫医院牛津心脏中心
2英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院心血管内科
摘要
目标
共递质神经肽Y（NPY）在高水平交感刺激时释放，是一种有效的血管收缩剂。我们定义了急性ST段抬高心肌梗死期间血浆NPY的释放情况，并验证了一种假设，即NPY水平与初次经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）后的再灌注测量值相关。
患者
64名患者（62.6±11.7岁，男性73%）在24小时临床活动周期中出现ST段抬高型心肌梗死。
主要成果措施
在PPCI前和PPCI后立即以及PPCI后6、24和48小时测定外周血中的NPY（ELISA）。通过血管造影标准、ST段分辨率、有创性冠状动脉血流储备测量和微循环阻力指数评估再灌注。
结果
血浆NPY水平在PPCI前最高（17.4（8.8–42.2）pg/ml，中位数（IQR）），在PPCI后显著下降（12.4（6.5–26.7）pg/ml，p<0.0001），在6h后显著降低（9.0（2.6–21.5）pg/mI，p=0.008）。入院时NPY水平高于中位数的患者高血压和心动过速明显增多，并且更有可能患有糖尿病。PPCI后血管造影无复流（小于心肌梗死溶栓3流量和心肌红分级>2，n=16）或心电图ST段无分辨率（<70%，n=30）的患者血浆NPY水平显著升高。冠状动脉血流储备<1.5或微循环阻力指数>33的患者在PPCI前和PPCI后血浆NPY水平也显著升高。
结论
血浆NPY水平与再灌注指数和冠状动脉微血管阻力相关。
介绍
冠状动脉微循环是直接经皮冠状动脉介入治疗（PPCI）后急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）再灌注的关键决定因素。近三分之一的患者出现微循环“无再流”，与持续ST段抬高、梗死面积增大、射血分数和预后不良相关1
2无再流现象是一个重要的机械组成部分，这是由PPCI后破裂斑块的远端动脉粥样硬化血栓栓塞引起的。缺血内皮细胞损伤、白细胞和血小板的浸润和活化，再加上心肌水肿，都会阻塞毛细血管腔。三在PPCI患者中，也有一种功能性的无再流血管活性成分尚不完全清楚，尽管已经牵涉到一系列物质，包括内皮素-1，4血栓素A25和B型利钠肽。6
神经肽Y（NPY）是一种半衰期相对较长的36氨基酸肽，在外周交感神经系统中含量丰富。在交感神经长时间激活后，它与主要神经递质去甲肾上腺素一起从心脏交感神经末梢释放7在那里，它可以作为心脏功能几个方面的共同递质和局部神经调节剂。NPY是一种强效血管收缩剂，可能参与动脉粥样硬化的发病机制，8除了保持心脏收缩，促进心室重塑9减少副交感神经活动。10当NPY直接注入人体冠状动脉时，NPY会导致微血管收缩11血浆水平与运动后ST段压低的程度和持续时间有关。12动物研究表明，在实验性心肌梗死期间，心脏NPY从交感神经中释放出来13对人类的研究表明，血浆NPY水平在急性冠脉综合征后和左心室衰竭期间升高，与心力衰竭的严重程度和1年死亡率呈正相关14
15NPY是否有助于STEMI患者的微血管功能和再灌注尚未确定。
本研究的目的是描述接受PPCI的ST段抬高型心肌梗死患者血浆NPY释放的动力学，并评估其水平是否与无创性和有创性心肌再灌注测量相关。
方法
2010年10月至2011年6月，在牛津约翰·拉德克利夫医院接受PPCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者进行前瞻性登记（牛津急性心肌梗死研究（Ox-AMI）队列）。ST段抬高型心肌梗死定义为胸痛持续>30分钟，≥2个连续胸部导联ST段抬高≥2 mm，或≥2个连续肢体导联ST段抬高≥1 mm。排除标准为症状持续时间>12h、存在心源性休克和腺苷禁忌症。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的，并得到了当地道德委员会的批准（REC编号10/H0408/24）。所有参与者都给出了书面知情同意书。
冠状动脉介入治疗与冠状动脉微循环评价
PPCI是根据当代国际指南进行的。患者在术前服用口服阿司匹林（300 mg）和噻吩吡啶（600 mg氯吡格雷或60 mg普拉格雷）。建议在预栓塞和支架置入前进行血栓抽吸和使用阿昔单抗（美国礼来制药公司ReoPro），但由主要操作员自行决定。
记录所有冠状动脉造影，以便进行离线分析。使用标准心肌梗死溶栓（TIMI）标准对冠状动脉血流进行分级，根据Gibson测量校正的TIMI帧数等.16根据van’t Hof评估手术结束时的心肌红细胞分级（MBG）等.17血管造影无再流被定义为TIMI血流低于3级和/或TIMI 3血流，MBG低于2。两名介入心脏病专家进行了血管造影分析，分歧通过协商一致解决。
PPCI程序结束时，在梗死相关动脉的远端三分之一处放置一根压力线（Certus，St Jude Medical，St.Paul，Minnesota，USA），以对冠状动脉微循环进行有创评估。冠状动脉血流储备（CFR）和微循环阻力指数（IMR）用上述方法测量。18简言之，轴和压力线尖端附近的传感器起到热敏电阻的作用，并通过检测室温盐水注射后的温度变化。通过导尿管三次注射5 ml室温盐水计算平均通过时间（Tmn）。在基线检查时和在右股静脉静脉注射腺苷（140μg/kg/min）诱导充血后记录Tmn。在静息和最大充血状态下同时测量平均主动脉压（Pa，通过导管）和平均远端冠状动脉压（Pd，通过压力丝）。CFR计算为基线转运时间与充血时间之比。IMR定义为同时测量的远端冠状动脉压力乘以充血性Tmn（mm Hg.s）。分数血流储备是指在最大充血期间，病变远端压力与病变近端压力的比值。
ST段分辨率的心电图分析
为了评估术前ST段抬高，记录了ST段最大抬高的心电图（由医护人员或在急诊室进行）。对于术后ST段分析，在PPCI后60分钟记录心电图。两名对临床和血管造影结果失明的读者进行了测量。QRS间期结束后20ms，用数字卡尺测量ST段抬高的绝对水平，精确至0.01 mV。计算前（V1–V6，I和aVL）和非前（II，III，aVF，V5，V6）梗死的术前和术后ST段抬高的总和。为了进行统计分析，将ST段总分辨率参数分为完整（>70%）和不完整（<70%）。
血液测试
在所有患者入院时、PPCI后以及PPCI后6小时、24小时和48小时再次采集外周静脉血样。使用含有亚乙基二硝基四乙酸二钾的标准化试管收集血液，并在9000 g下离心1分钟，然后立即在液氮中快速冷冻，并在−80°C下保存，直到进行分析。根据制造商的说明，使用市售ELISA试剂盒（EZHNPY-25K，Millipore，USA）测量NPY，检测下限为3 pg/ml。在西门子ADVIA Centaur（西门子医疗诊断公司，英国弗里姆利）上使用自动化学发光免疫分析技术进行心肌肌钙蛋白I测量。曲线下面积（AUC）分析采用梯形规则计算。
统计分析
正态分布参数报告为平均值±标准偏差，非正态分布的参数报告为中位数（IQR）。由于NPY水平不是正态分布的，因此使用了非参数检验。Mann-Whitney和Wilcoxon符号秩检验分别用于未配对和配对比较。方差分析（ANOVA）用于比较两组以上的数值。对于正态分布值，我们使用Bonferroni事后检验，而Scheffe的检验用于非正态分布值的事后分析。使用χ对标称变量进行比较2测试。使用Windows和Prism Software的Statview V.5.0和Mac OS X的V.5.0进行统计分析。p值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
共筛选了95名连续患有急性ST段抬高型心肌梗死（在24小时临床活动周期内出现）的患者。招募了71名患者，在PPCI时对冠状动脉微循环进行了有创性评估，并对64名患者（90%）进行了完整的血浆NPY水平血液采样。这64名患者的基线特征和PPCI详细信息总结如下大多数患者为男性，表现为左前降支梗死，平均疼痛至球囊时间为215±175分钟，平均门到球囊时间20±14分钟。四分之一的患者出现血管造影无再流。
表1
| 年龄 | 62.6±11.7 |
| 男性 | 47/64 (73%) |
| 心血管危险因素 | |
| 高血压 | 29/64 (45%) |
| 高脂血症 | 30/64 (47%) |
| 糖尿病 | 9/64 (14%) |
| 吸烟 | 20/64 (31%) |
| 陈述时的血压和心率 | |
| 收缩压（毫米汞柱） | 135±23 |
| 舒张压（毫米汞柱） | 81±16 |
| 心率（/min） | 79±20 |
| 药物治疗 | |
| 阿司匹林 | 64/64（100%） |
| 氯吡格雷 | 61/64 (95%) |
| 普拉格雷 | 2/64 (3%) |
| 肝素 | 64/64 (100%) |
| 阿昔昔单抗 | 57/64 (89%) |
| 梗塞动脉 | |
| 小伙子 | 32/64 (50%) |
| 区域协调机构 | 27/64 (42%) |
| 其他 | 5/64 (8%) |
| 演示时的TIMI流程 | |
| 0 | 45/64 (70%) |
| 我 | 4/64 (6%) |
| 二 | 8/64(13%) |
| 三 | 7/64 (11%) |
| PPCI结束时的TIMI流程 | |
| TIMI II公司 | 6/64 (9%) |
| TIMI III公司 | 58/64 (91%) |
| 血管造影回流*PPCI结束时 | |
| 回流 | 48/64 (75%) |
| 无回流焊 | 16/64 (25%) |
| 经皮冠状动脉介入治疗细节 | |
| 血栓切除装置 | 40/64（63%） |
| 直接支架置入 | 3/64 (5%) |
| 药物洗脱支架 | 41/64 (64%) |
| 梗死动脉内支架总数 | 1.3±0.6 |
| 支架总长度（mm） | 30.8±15.7 |
| 非顺应性球囊扩张后 | 第29页，共64页（45%） |
PPCI后血浆NPY水平
经PPCI治疗的ST段抬高型心肌梗死前48小时内NPY水平的演变如所示PPCI术前NPY水平为17.4（8.8–42.2）pg/ml，术后即刻显著下降（12.4（6.5–26.7）pg/ml，p<0.0001），术后6 h再次显著下降（9.0（2.6–21.5）pg/mI，p=0.008），但术后无明显变化。
首次经皮介入治疗ST段抬高心肌梗死（PPCI）后48小时内血浆神经肽Y（NPY）水平的变化。原始数据显示为中位数（水平线）和IQR。NPY值在前6小时显著下降（PPCI前vs PPCI后，p<0.001；PPCI后vs 6小时，p=0.008），但此后保持稳定（6小时vs 24小时，p=0.91，24小时vs 48小时，p=0.88）。
入院NPY血浆值小于或大于中位数的患者的临床和血管造影特征总结如下入院NPY值大于中位数的患者更有可能是女性、糖尿病患者、无已知冠状动脉疾病的患者以及高血压和心动过速的患者。在这一组中，血管造影无复流和肌钙蛋白I的AUC释放也有增加的趋势。
表2
根据初级经皮介入治疗（PPCI）前神经肽Y（NPY）中位数水平的临床和血管造影特征
| PPCI前NPY
<中位数（n=32） | PPCI前NPY
>中位数（n=32） | p值 |
|---|
| 年龄 | 61.4±12.2 | 63.81±1.3 | 0.42 |
| 男性 | 27/32 (84%) | 20/32 (63%) | 0.05 |
| 心血管危险因素 | | | |
| 高血压 | 11/32（34%） | 18/32 (56%) | 0.08 |
| 高脂血症 | 12/32 (38%) | 18/32 (56%) | 0.13 |
| 糖尿病 | 1/32 (3%) | 8/32 (25%) | 0.01 |
| 吸烟 | 9/32 (28%) | 11/32（34%） | 0.29 |
| 介绍时的血压和心率 | | | |
| 收缩压（毫米汞柱） | 128±26 | 142±19 | 0.02 |
| 舒张压（毫米汞柱） | 80±15 | 82±16 | 0.65 |
| 心率（/min） | 72±15 | 85±22 | 0.01 |
| 疼痛到气球时间（分钟） | 219±205 | 211±143 | 0.84 |
| TIMI 0（演示时） | 8/32 (25%) | 11/32 (34%) | 0.41 |
| TIMI 3（PPCI结束时） | 30/32 (94%) | 25/32 (78%) | 0.07 |
| 血管造影回流（TIMI 3和MBG≥2） | 27/32 (84%) | 21/32 (66%) | 0.08 |
| 前梗死 | 16/32 (50%) | 16/32 (50%) | 1 |
| Log AUC肌钙蛋白I | 1.86±0.81 | 2.18±0.62 | 0.08 |
血浆NPY水平和心电图ST分辨率
64例患者中有34例（53%）ST段完全消退。PPCI术后60分钟累积ST段分辨率不大于70%的患者，术后6小时的NPY值显著升高().
根据ST段抬高和血管造影再流的分辨率，血浆神经肽Y（NPY）水平（平均值，代表平均SE的条形图）。采用非参数检验（Mann-Whitney）比较血管造影再流/无再流和ST段分辨率/无分辨率之间的NPY值。
血浆NPY水平和血管造影无回流
48/64（75%）的患者实现了血管成像回流（TIMI 3和MBG≥2）。血管造影无再流患者在所有五个时间点的NPY值均显著升高，但PPCI后即刻和6h达到最大差异。此外，55/64（86%）患者在手术结束时出现TIMI 3血流：入院NPY值（16.2（8.5-32.0）vs 42.2（20.6-61.8）pg/ml，p=0.04），PPCI后值（9.6（5.4–20.5）vs 28.9（15.9–68.9）pg/ml，p=0.02）在该组显著降低。
血浆NPY水平与冠状动脉微循环的侵入性检测
PPCI结束时冠脉微循环的侵入性测量结果见根据该时间点的NPY中位数。PPCI术后NPY值高于中位数的患者CFR显著降低，表明血管收缩张力水平更高。此时，IMR中值没有显示出显著差异。
表3
根据直接经皮介入治疗（PPCI）后即刻神经肽Y（NPY）中位数水平对冠状动脉生理的侵入性测量
| PPCI后NPY
<12.4微微克/毫升
（n=32） | PPCI后NPY
>12.4微克/毫升
（n=32） | p值 |
|---|
| 静止渐变 | 0.96 (0.94–1.0) | 0.95 (0.93–0.99) | 0.63 |
| 部分流量储备 | 0.94 (0.90–0.98) | 0.94 (0.87–0.98) | 0.50 |
| 基准运输时间 | 0.81 (0.58–1.13) | 0.63 (0.44–1.31) | 0.22 |
| 高阻过境时间 | 0.39 (0.25–0.71) | 0.50 (0.34–0.96) | 0.28 |
| 基线远端压力 | 90 (78–103) | 86 (76–99) | 0.67 |
| 远端高血压 | 79 (65–88) | 77 (69–87) | 0.88 |
| 冠状动脉血流储备 | 1.79（1.45–2.34） | 1.23 (1.02–1.55) | 0.01 |
| 微循环阻力指数 | 30.6 (21.4–56.9) | 38.1 (22.9–64.7) | 0.48 |
我们根据CFR中位数对患者进行分层。病死率中位数为1.5。与入院时和PPCI后NPY值<1.5的患者相比，CFR>1.5的患者NPY值更低。这些结果与IMR中值为33的分层组相似().
根据冠状动脉血流储备中位数和微血管阻力中位数指数，血浆神经肽Y（NPY）水平（平均值，代表平均SE的条形）。使用非参数测试（Mann-Whitney）比较CFR<1.5/>1.5和IMR<33/>33之间的NPY值。PPCI。初级经皮介入治疗。
梗死面积与冠状动脉微循环和血浆NPY水平的关系
我们根据对数AUC肌钙蛋白I测定的梗死面积的三分位数对该组进行分层（范围：低三分位数（-0.87–1.82）；中三分位数（1.87–2.38）；上三分位数（2.39–3.09））。如所示低三分位和中三分位或顶三分位梗死面积患者的对数NPY水平存在显著差异（ANOVA，p=0.04和p=0.029，低三分位数和顶三分位数梗死面积的p=0.025）。
根据心肌梗死面积的三分位数记录血浆神经肽Y（NPY）水平。使用曲线下对数面积（AUC）肌钙蛋白（AUC，根据以下测量值进行评估：初次经皮介入治疗（PPCI）前、PPCI后、6 h、24 h和48 h）。使用ANOVA比较对数NPY值（p=0.04），并使用Bonferroni事后分析评估各组之间的差异。
讨论
我们研究的新发现是，患有ST段抬高型心肌梗死的患者血浆NPY水平显著升高，在再灌注的前6小时迅速下降，在接下来的48小时内趋于稳定，但仍保持在高于正常生理条件下检测到的水平。此外，我们确定了PPCI患者的血管造影、心电图和有创性再灌注测量的关系：血管造影无再流、ST段分辨率不全和CFR受损的患者NPY水平显著升高。本研究结果提示NPY在STEMI早期心肌再灌注中的作用。
PPCI后血浆NPY水平
20多年前发表的几项研究证实，血浆NPY水平在急性冠脉综合征中升高，尤其是在存在充血性心力衰竭的情况下19其中水平高于255 pg/ml（或60 pmol/l）14与1年死亡率相关。这些研究是在急诊PCI出现之前和目前的药物治疗范围确定之前进行的。这些研究中的非住院死亡率较高（>10%），而我们的人群没有非住院死亡（尽管心源性休克患者被排除在研究之外）。虽然这个时代的一些研究表明血浆NPY水平在入院后25小时内下降，但其他研究表明，NPY水平于心肌梗死后3天达到峰值20这可能反映了治疗方法的差异和充血性心力衰竭的程度。重要的是，许多较早的研究使用放射免疫分析法检测NPY，检测限更高（与我们的2–3 pg/ml相比，>90 pg/ml），并且与相关肽和肽片段具有更多的交叉反应性，因此只能报告“NPY样免疫活性”。历史人口缺乏敏感性和特异性，这突出了我们当代数据的重要性。
而健康受试者的血浆儿茶酚胺和皮质醇水平在日间变化至少70%21和200%，22血浆NPY水平的昼夜变化分别小于10%22使其成为评估同情心驱动力的有用工具。本研究中的PPCI患者在整个24小时周期内随机出现，所有患者都表现出类似的动力学，从入院到PPCI术后6小时，中值下降了48%，然后在随后的48小时内趋于稳定（同时保持升高）。相比之下，303名正常成人受试者的血浆NPY中位数水平（使用与我们检测水平相似且交叉反应性最小的检测方法）小于2 pg/ml。23这些变化很可能准确反映了威胁生命的ST段抬高型心肌梗死治疗后交感驱动力的降低，但持续升高的原因尚待确定。
入院时NPY水平高于中位数的患者患有高血压和心动过速，这与之前的观察一致，即NPY是在高水平交感神经刺激期间释放的血管收缩剂，也可以抑制副交感神经传递。7
10动物模型中观察到NPY水平升高24以及原发性高血压患者25和II型糖尿病。26与此相一致，我们还观察到，入院血浆NPY水平高于中位数的患者明显更多是糖尿病患者。
血浆NPY水平、血管造影“无再流”和侵袭性微血管功能
可以使用不同的方法评估PPCI后的再灌注程度。利用TIMI血流/MBG评分和心电图ST段分辨率进行的血管再流评估很容易获得，并且已经证明具有预后重要性。2在我们的研究中，与没有血管造影回流的患者相比，有血管造影回流的患者在所有时间点的血浆NPY值都显著较低。在ST段完全消退的患者中，PPCI前NPY值无显著差异，但PPCI后有极显著差异，表明NPY在STEMI成功再灌注中可能发挥作用。
利用心电图和血管造影灌注分级评估再灌注疗效27是间接的，对罪犯动脉微血管功能的诊断准确性有限。微血管损伤的更准确评估，如增强心脏MRI28再灌注的直接侵入性措施29可以预测ST段抬高型心肌梗死患者的心肌挽救率、梗死特征、左室射血分数和预后。我们使用CFR和IMR直接评估心肌再灌注。高CFR或低IMR提示的微血管功能障碍与PPCI前后几个时间点的低NPY水平相关。有趣的是，成功再灌注患者的NPY水平往往在早期下降；否则，NPY水平仍然很高，可能表明由于交感神经压力增加，生产仍在继续。有很多证据表明，急性心肌梗死期间，整体和心脏交感驱动力升高，可能是心脏释放NPY导致即使是非罪犯心外膜冠状动脉的微血管床以及缺血区域的血管收缩。细胞坏死导致的高细胞外钾水平可能导致局部交感神经元持续去极化，并在近梗死区维持区域性高水平的NPY。
总之，这些发现表明，出现时和PPCI后前6小时的循环NPY水平与再灌注的一系列重要指标有关。现在推测NPY水平在这种情况下是否是因果关系还为时过早，而且我们没有通过冠状静脉窦血液取样直接测量心脏NPY释放。虽然冠状动脉/静脉血样差异是一种更精确的测量方法，但与外周血样相比，临床上很难获得，只能在PCI时进行。
据我们所知，这是首次描述血浆NPY与再灌注指数之间的关系，并为进一步研究这一途径及其临床重要性提供了可能性。我们显示了AUC NPY与梗死面积之间的显著相关性，并证明三分之一最小梗死患者的NPY水平低于中三分之一或上三分之一患者。我们推测NPY在PPCI后维持微血管收缩可能导致梗死面积增大和预后较差。如果是这种情况，NPY受体拮抗可能有助于PPCI血管重建后改善血管造影再流。最近开发的一种竞争性Y1受体拮抗剂作为静脉输注已在稳定型心绞痛患者中进行了测试，但在所用剂量下对运动诱导的缺血参数没有影响。30冠状动脉内输注这种或类似化合物是否能改善微血管功能、缩小梗死面积以及对预后的影响尚待确定。
致谢
我们非常感谢参与的患者。如果没有约翰·拉德克利夫医院冠状动脉护理室和导管实验室工作人员的不懈支持，这项研究也是不可能的。
基金这项工作得到了牛津卫生服务研究委员会（OHSRC:967）拨款（NH）和牛津生物医学研究中心拨款（RKK/APB）的支持。NH还感谢牛津BHF卓越研究中心（RE/08/004）的支持。BDP、RPC和KMC感谢牛津合作伙伴综合生物医学研究中心通过卫生部国家卫生研究院生物医学研究所的资助计划提供的支持。
脚注
贡献者贡献者FC和NH是第一作者。所有作者都熟悉原始数据，并为手稿的编写做出了贡献。
竞争性利益没有。
道德审批地方道德委员会（REC编号10/H0408/24）。
原产地和同行审查未调试；外部同行评审。
工具书类
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