肝病学。作者手稿；PMC 2015年8月1日提供。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院587095
一项前瞻性研究中基于指数的饮食模式与肝癌发病风险和慢性肝病死亡率
，博士，1 ，ScD，2 ，博士，3 ，博士，4 、医学博士、理科博士，1 ，博士，1和，博士2
李文清
1美国国立卫生研究院国家癌症研究所遗传流行病学处，马里兰州罗克维尔
所的帕克
2马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国立癌症研究所营养流行病学分院
凯瑟琳·麦格林
3美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学处激素和生殖流行病学处，马里兰州罗克维尔
菲利普·泰勒
1马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家癌症研究所遗传流行病学分所
艾莉莎·戈尔茨坦（Alisa M.Goldstein）
1美国国立卫生研究院国家癌症研究所遗传流行病学处，马里兰州罗克维尔
尼尔·D·弗里德曼
2马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国立癌症研究所营养流行病学分院
1马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家癌症研究所遗传流行病学分所
2马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国立癌症研究所营养流行病学分院
3马里兰州罗克维尔国立卫生研究院国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学部激素和生殖流行病学分院
4AARP（退休），华盛顿特区
联系方式：李文清，博士，美国国立卫生研究院国立癌症研究所癌症流行病学和遗传学部遗传流行病学分所，地址：9609 Medical Center Drive，20850，Rockville，USA电话：240-276-7246；传真：240-276-7832；vog.hin.liam@9wil电话。 - 补充资料
补充表S1-S4。
GUID:D122C0F0-3DD2-4A40-98F2-27A8422AB86F
摘要
饮食在肝细胞癌（HCC）及其典型前体慢性肝病（CLD）中的作用尚不清楚。以下饮食建议已被证明可以降低许多癌症的风险，但这种饮食是否与HCC和CLD相关尚不清楚。我们在一个大型美国前瞻性队列中前瞻性评估了2010年健康饮食指数（HEI-2010）和替代地中海饮食评分（aMED）这两项饮食指数与HCC发病率和CLD死亡率的相关性。我们根据1995年至1996年间使用食物频率问卷评估的典型饮食，计算了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health-AARP Diet and Health）494942名参与者的HEI-2010和aMED得分。在调整了酒精摄入量、吸烟、体重指数、糖尿病和其他协变量后，使用Cox比例风险回归估计每个指数五分位的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。随访期间共记录了509例HCC病例（1995-2006年）和1053例CLD死亡（1995-2011年）。较高的HEI-2010评分反映了对饮食指南的良好遵守，与较低的HCC风险相关（HR:0.72，95%CI:0.53-0.97，最高五分位与最低五分位相比；P（P）-趋势=0.03），CLD导致的死亡率较低（HR:0.57；95%CI:0.46-0.71；P（P）-趋势<0.0001）。aMED评分高也与HCC风险低相关（HR:0.62；95%CI:0.47-0.84；P（P）-趋势=0.0002）和较低的CLD死亡率风险（HR:0.52；95%CI:0.42-0.65；P（P）-趋势<0.0001）。结论：坚持饮食建议可能会降低发生HCC和死于CLD的风险。
关键词：饮食、肝癌、2010年健康饮食指数、替代地中海饮食评分、队列研究
肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是第二大癌症死亡原因，2012年估计有745517人死于肝癌(1)美国和欧洲的发病率不断上升(2-4). 肝细胞癌（HCC）占肝癌的绝大多数(2,5). 尽管乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）在HCC及其典型的前驱疾病——慢性肝病（CLD）中有重要作用(2,5)，很大一部分发生在未暴露的患者中，尤其是在西方国家(5-7). 接触黄曲霉毒素、过量饮酒和既往糖尿病是明确的风险因素(2,8). 然而，饮食在HCC和CLD中的作用尚不清楚。
由于食物是混合食用的，在标准的单一食物或营养素分析中很难区分两者的作用。饮食模式分析通过提供个人总体饮食的总体观点克服了这一挑战(9-11). 最近的两项研究使用数据驱动因素分析发现，某些饮食模式与肝癌和肝癌风险因素非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关(12-13). 然而，由于数据驱动的饮食模式可能因暴露评估方法和分析方法而异，因此使用这种方法的结果可能难以解释和再现(11). 相比之下，基于指数的饮食模式评估预先定义的健康饮食更容易在研究中进行比较，也更容易解释(10). 健康饮食指数（HEI）是根据美国联邦饮食指南衡量饮食质量的指标(14)和替代地中海饮食评分（aMED），反映了适应美国人口的传统地中海饮食原则(9,15)是衡量健康饮食模式的最受欢迎的指标之一。更好地遵守HEI和aMED与降低几种癌症发病风险和总死亡率相关(16-21). 然而，这种饮食是否与HCC和CLD相关尚不清楚。在这里，我们前瞻性地调查了最新版本的HEI之间的关联(22)（HEI-2010）和美国国立卫生研究院（NIH）AARP饮食与健康研究中的aMED与HCC发病率和CLD死亡率的风险。
材料和方法
研究人群
NIH-AARP饮食与健康研究始于1995年和1996年，当时居住在六个州（加利福尼亚州、佛罗里达州、路易斯安那州、新泽西州、北卡罗来纳州和宾夕法尼亚州）和两个大都市地区（佐治亚州亚特兰大和密歇根州底特律）的566398名年龄在50至71岁之间的AARP成员返回了饮食和生活方式问卷。排除了代理调查对象（n=15760）和基线检查时患癌症的人群（n=51234），以及总能量摄入超过Box-Cox对数转换摄入量四分位范围两倍的调查对象（n=4417），或在调查问卷扫描前死亡的调查者（n=45）。由此产生的队列包括494942名参与者：295283名男性和199659名女性。这项研究得到了美国国家癌症研究所特殊研究机构审查委员会的批准。所有参与者通过问卷填写和返回提供了知情同意书。
暴露评估
在基线时，参与者通过124项食物频率问卷（FFQ）被问及过去12个月的饮食摄入频率。参与者报告了他们的典型摄入量，固体食物的摄入量为每天从不到两次或两次以上，饮料的摄入度为每天不到六次或六次以上(23). 食物项目、份量和营养素数据库是根据农业部1994-1996年对个人食物摄入量的持续调查建立的(24). FFQ根据一组参与者的两次非连续24小时饮食召回进行校准(25-26).
HEI衡量研究参与者对美国人饮食指南这是美国联邦政府营养政策的基础(14). 最新版本HEI-2010保留了HEI-2005的主要功能，还捕捉到了一些关键变化，例如增加了海鲜推荐和精制谷物限制(补充表1和2) (22). 该指数的12个组成部分的总分为0分（非依从性）到100分（最佳依附性）。每1000 kcal测定成分，以说明能量摄入的差异（密度法）(14,22). 对于最低摄入量建议的九个适当成分，摄入量符合饮食建议的参与者得分较高。在这九种成分中，有六种（总水果、全水果、总蔬菜、蔬菜和豆类、总蛋白食品、海鲜和植物蛋白）分别获得0-5分；三种成分（全谷物、乳制品和脂肪酸）各得0-10分。对于建议摄入最多的三种适度成分，分数越高表示摄入越少。两种成分（精制谷物和钠）分别获得0-10分，一种成分（空热量，包括固体脂肪、酒精和添加糖的热量）获得0-20分。使用国家癌症研究所癌症控制和人口科学部开发的代码计算HEI-2010的分数(http://appliedresearch.cancer.gov/tools/hei/tools.html，2014年2月12日检索）。
aMED测量了对地中海饮食的依从性，并根据美国人群最初的地中海饮食评分（MED）进行了调整(9,15). 九种成分中的每一种都通过密度法进行了能量调节，男性标准化为2500卡路里，女性标准化为2000卡路里。参与者摄入超过7种健康成分（蔬菜，不包括土豆、豆类、水果、坚果、全谷类、鱼类以及单不饱和脂肪与饱和脂肪的比例）的队列中位数得1分，酒精摄入5-15克/天得1分，红肉和加工肉的摄入量低于中位数，获得了一分。aMED得分为0意味着没有达到指导原则，而得分为9意味着所有指导原则都得到了满足。
队列跟进
队列成员的地址通过与美国邮政服务地址变更数据库的年度链接以及参与者的直接响应进行更新。通过定期将队列与社会保障管理局死亡主文件联系起来，跟踪国家死亡指数搜索，以及对其他邮件的回复，确定生命状态。
慢性阻塞性肺病死亡鉴定
通过将队列参与者与国家卫生统计中心维护的国家死亡指数Plus联系起来，确定死亡原因。使用国际疾病分类（ICD）-9和ICD-10代码记录了死亡证明中的潜在死因。截至2011年12月31日的死亡人数。我们使用了与国家卫生统计中心相同的CLD定义，并对参与者进行了分类，为他们提供了CLD、肝纤维化和肝硬化、酒精性肝病和慢性肝炎的特定潜在死因代码（ICD-9:571.0、571.2-57.16、571.8和571.9；ICD-10:K70、K73和K74）(27). 根据北加州凯撒永久医疗计划成员的电子病历，验证了国家死亡指数中的慢性阻塞性肺病分类，发现其具有较高的特异性（89%）(28).
识别原发性肝癌
通过将队列成员与八个基线州以及研究参与者经常迁移的亚利桑那州、内华达州和得克萨斯州的癌症登记联系起来，确定HCC患者。我们估计使用这种方法进行癌症评估的敏感性为90%，特异性接近100%(29). 使用与HCC兼容的代码定义事件案例（地形代码C22.0和形态代码8000、8010、8140、8170-8175或8190）(30)，基于国际肿瘤疾病分类3第个版本(31). 在敏感性分析中，我们应用了一个更保守的定义，将我们的分析局限于形态编码在8170至8175之间的HCC病例。2006年12月31日之前可获得癌症发病病例。在我们的研究中，被确定患有HCC和死于CLD的参与者被归类为仅患有HCC，因为HCC发病率是更具体的诊断，发生在CLD死亡之前。我们没有评估肝癌死亡率，因为死亡证明可能会错误地将转移到肝脏的病灶（癌症转移的常见部位）误判为原发性肝癌。
统计分析
参与者被分为HEI-2010和aMED分数的五分之一（0-2、3、4、5或6-9）。我们计算了这两个指数之间的Spearman相关性，因为它们不是正态分布的。对于HCC，随访时间从基线问卷的返回日期（1995年至1996年）延长到HCC诊断日期、死亡日期、移出研究区域或随访结束（2006年12月31日），以先到者为准。对于CLD，随访时间是从问卷返回日期到死亡日期或随访结束日期（2011年12月31日），以先到者为准。使用Cox回归模型计算年龄和性别调整后以及多变量控制危险比（HR）和95%置信区间（CI）。我们通过包括时间的交互项和每个指数的五分位数来测试比例风险假设，没有发现显著偏差。我们进行了多变量模型，调整了年龄（连续）、性别、饮酒量（0、>0-0.5、>0.5-1、>1-2、>2-4或>4杯/天）、吸烟（从不吸烟、以前≤1、以前>1、现在≤1或现在>1包/天）和体重指数（BMI，<18.5）。18.5-24.9、25.0-29.9、30.0-34.9或≥35.0 kg/m2)、教育程度（高中以下、高中毕业、部分高中毕业、大学毕业或研究生毕业）、种族（非西班牙裔白人、非西班裔黑人、西班牙人或其他）、糖尿病（是或否），全天的日常活动（坐着不多走，坐着但走着适量，站着/走着不多举，举起/携带轻负荷或经常爬楼梯/山坡，或做重活/携带负荷），剧烈的体力活动（从不、很少、每月1-3次、1-2次、3-4次或≥5次/周），以及总能量摄入（持续）。为每个缺失数据的协变量创建一个指标变量（缺失率很低，所有协变量的缺失率≤3.8%）。通过给参与者分配每个五分位数的中位数来测试跨五分位数的线性趋势。
我们进行了一些探索性和敏感性分析。针对缺少特定成分的修改分数，对特定成分的关联进行了调整。还检查了缺乏酒精成分的指数。我们按性别、饮酒量、BMI、吸烟和糖尿病进行分层分析，并评估P（P）针对异质性(P（P）异质性)使用Q统计在子组之间。由于男性和女性的关联相似，我们关注的是总体结果。通过排除前5年的随访进行滞后分析。我们还对91%的非西班牙裔白人参与者进行了分析，并排除了基线时健康状况不佳、患有冠心病或糖尿病的参与者。便于与其他癌症的以往研究进行比较(18-21)，我们还检查了之前HEI-2005指数的结果。最后，我们调整了非甾体抗炎药（NSAID）的研究结果(32). 然而，由于这种调整对我们的分析没有影响，而且NSAIDS仅适用于队列参与者的一部分（300000），因此我们在主要分析中没有针对NSAIDS进行调整。
结果
在494942名参与者中，平均年龄为62.0岁，40.3%为女性。HEI-2010最低分为18分，最高分为98分。aMED得分在0到9之间。HEI-2010和aMED得分也显著相关（r=0.60，P（P）<0.0001). 男性倾向于坚持MED而非HEI-2010。HEI-2010或aMED得分较高的参与者往往年龄较大，受教育程度较高。他们也更有可能进行剧烈的体力活动，总热量摄入较低，并且不太可能成为当前吸烟者，或在工作中进行剧烈活动().
表1
NIH-AARP饮食与健康研究，按饮食指数五分位数划分的参与者的基线特征
| 2010年健康饮食指数
| 替代地中海饮食评分
|
|---|
| 五分之一 | 五分位数3 | 五分位数5 | 五分之一 | 五分位数3 | 五分位数5 |
|---|
| n个 | 98,988 | 98,988 | 98,988 | 86,535 | 108,525 | 110,377 |
| 得分中位数 | 52 | 68 | 79 | 2 | 4 | 6 |
| 年龄、年份、平均值（SD） | 61.3 (5.5) | 62.0 (5.3) | 62.8 (5.2) | 61.5 (5.5) | 62.0 (5.4) | 62.4 (5.3) |
| 男性（%） | 66.7 | 59.7 | 52.6 | 56.9 | 57.4 | 66.7 |
| 体重指数，kg/m2，平均值（SD） | 27.5 (5.1) | 27.3 (4.8) | 26.3 (4.5) | 27.5 (5.2) | 27.2 (4.9) | 26.5 (4.3) |
| 种族（非西班牙裔白人，%） | 92.6 | 92.3 | 92.4 | 93.9 | 91.9 | 92.3 |
| 当前吸烟率（%） | 23.3 | 10.5 | 6 | 22.3 | 11.9 | 5.6 |
| 重度酒精摄入（>3杯/天，%） | 6.6 | 8.3 | 6.2 | 16 | 6.6 | 2.5 |
| 日常活动（繁重工作，%） | 4.5 | 2.7 | 2.1 | 4 | 2.8 | 2.3 |
| 剧烈体力活动（≥5次/周，%） | 13.5 | 19 | 26.5 | 13.6 | 18.5 | 26 |
| 教育程度（大学毕业生，%） | 28.7 | 41 | 47.7 | 29.4 | 38.7 | 50.3 |
| 总热量摄入，kcal/天，平均值（标准偏差） | 2060（952） | 1,805 (770) | 1,669 (657) | 2,019 (940) | 1,807 (790) | 1,744 (693) |
| 糖尿病（%） | 7.3 | 9.8 | 9.3 | 8.1 | 9.7 | 8.3 |
我们在4806205人年的随访中发现509例HCC事件，在6685736人年中发现1053例CLD死亡。我们发现HEI-2010评分与两种HCC发病率呈负相关（最高五分之一与最低五分之一相比：HR=0.72，95%CI=0.53-0.97，P（P）趋势=0.03）和CLD死亡率（HR=0.57，95%CI=0.46-0.71，P（P）趋势<0.0001），在多元调整模型中(). 同样，aMED得分越高，HCC风险越低（HR=0.62，95%CI=0.47-0.84，P（P）趋势=0.0002）和CLD死亡率（HR=0.52，95%CI=0.42-0.65，P（P）趋势<0.0001). 在敏感性分析中，我们将肝癌终点限定为形态学代码介于8170和8175之间的435例患者，并观察到类似结果（HEI-2010:HR=0.78，95%CI=0.56-1.09，P（P）趋势=0.06; aMED:HR=0.64；95%置信区间=0.46-0.87；P（P）趋势=0.001).
表2
2010年健康饮食指数（HEI-2010）和地中海饮食评分（aMED）五分位数肝细胞癌（HCC）发病率和慢性肝病（CLD）死亡率的危险比（HR）和95%置信区间（CI）
|
五分之一
|
五分位数2
|
五元组3
|
五分位数4
|
五分位数5
|
P趋势*
|
|---|
|
HEI-2010年
|
n=98988
|
n=98989
|
n=98988
|
n=98989
|
n=98988人
| |
|
肝癌
| | | | | | |
| 案例数量 | 128 | 107 | 115 | 87 | 72 | |
| 年龄和性别调整HR（95%CI） | 1 | 0.82 (0.64-1.06) | 0.88 (0.69-1.14) | 0.67 (0.51-0.88) | 0.55 (0.41-0.74) | <0.0001 |
| 多元调整人力资源*（95%置信区间） | 1 | 0.86 (0.66-1.11) | 0.96 (0.74-1.25) | 0.78 (0.59-1.04) | 0.72 (0.53-0.97) | 0.03 |
|
CLD公司
| | | | | | |
| 案例数量 | 295 | 246 | 205 | 175 | 132 | |
| 年龄和性别调整HR（95%CI） | 1 | 0.81 (0.69-0.96) | 0.67 (0.56-0.80) | 0.57 (0.47-0.69) | 0.42 (0.34-0.52) | <0.0001 |
| 多元调整人力资源*（95%置信区间） | 1 | 0.84 (0.71-1.00) | 0.74 (0.62-0.89) | 0.68 (0.56-0.82) | 0.57（0.46-0.71） | <0.0001 |
|
aMED公司
|
n=86535
|
n=91596
|
n=108525
|
n=97909
|
n=110377人
| |
|
肝癌
| | | | | | |
| 案例数量 | 125 | 112 | 103 | 83 | 86 | |
| 年龄和性别调整HR（95%CI） | 1 | 0.82 (0.64-1.06) | 0.62 (0.48-0.80) | 0.53 (0.40-0.70) | 0.44 (0.34-0.59) | <0.0001 |
| 多元调整人力资源*（95%置信区间） | 1 | 0.88（0.68-1.13） | 0.70 (0.54-0.91) | 0.64 (0.48-0.86) | 0.62 (0.47-0.84) | 0.0002 |
|
CLD公司
| | | | | | |
| 案例数量 | 318 | 239 | 225 | 149 | 122 | |
| 年龄和性别调整HR（95%CI） | 1 | 0.69 (0.59-0.82) | 0.54 (0.45-0.64) | 0.38 (0.31-0.46) | 0.26 (0.21-0.32) | <0.0001 |
| 多元调整人力资源*（95%置信区间） | 1 | 0.85 (0.72-1.01) | 0.76 (0.64-0.91) | 0.62 (0.50-0.76) | 0.52 (0.42-0.65) | <0.0001 |
在这两个分数的组成部分中，HEI-2010中的绿色和豆类、海鲜和植物蛋白、脂肪酸，以及aMED中单不饱和/饱和脂肪和酒精的比率与HCC和CLD死亡率的降低显著相关(-). 此外，HEI-2010中的全谷物、乳制品和总蛋白食品以及aMED中的全谷类、鱼类和坚果与慢性肝病的死亡呈负相关，而HEI-2010、aMED评分中的空热量、豆类以及HEI-2010和aMED得分中的蔬菜与肝细胞癌的发病率呈负相关(-). 相反，这两个指标的果实成分与HCC风险的增加和CLD死亡率的增加显著相关。
表3
2010年健康饮食指数中各成分与HCC发病率和CLD死亡率的相关性
| 最高得分标准* | HCC、HR†（95%置信区间） | CLD，人力资源†（95%置信区间） |
|---|
|
水果总量
| ≥0.8杯/1000千卡 | 1.08 (1.00-1.16) | 1.09 (1.04-1.15) |
|
全水果（非果汁）
| ≥0.4杯/1000 kcal | 1.04 (0.97-1.11) | 1.05 (1.01-1.10) |
|
蔬菜总量
| ≥1.1杯/1000 kcal | 0.89 (0.82-0.96) | 0.95（0.90-1.01） |
|
绿色和豆类
| ≥0.2杯/1000 kcal | 0.92 (0.87-0.97) | 0.95 (0.91-0.98) |
|
全谷物
| ≥1.5盎司/1000千卡 | 0.97 (0.93-1.01) | 0.90 (0.88-0.93) |
|
奶制品
| ≥1.3杯/1000 kcal | 1.03 (0.99-1.06) | 0.96 (0.94-0.98) |
|
蛋白质食品总量
| ≥2.5盎司/1000千卡 | 0.93 (0.85-1.03) | 0.86 (0.81-0.91) |
|
海鲜和植物蛋白质
| ≥0.8盎司/1000千卡 | 0.92 (0.86-0.98) | 0.90 (0.86-0.94) |
|
脂肪酸
| （多不饱和和单不饱和脂肪酸总量）/（饱和脂肪酸）≥2.5 | 0.94 (0.91-0.97) | 0.95 (0.93-0.97) |
|
精制谷物
| ≤1.8盎司/1000千卡 | 1.03 (0.99-1.07) | 1.08 (1.05-1.11) |
|
钠
| ≤1.1克/1000千卡 | 1.04 (0.99-1.07) | 1.04（0.99-1.07） |
|
无热量‡
| ≤19%千卡 | 0.98 (0.96-1.00) | 0.99 (0.98-1.01) |
表4
地中海饮食替代评分中的成分与HCC发病率和CLD死亡率的关系
| 最佳得分标准（1）* | HCC、HR†（95%置信区间） | CLD，人力资源†（95%置信区间） |
|---|
|
全谷物
| ≥中位数：1.09盎司 | 0.87 (0.72-1.04) | 0.72 (0.63-0.82) |
|
蔬菜（无白薯）
| ≥中位数：1.86杯 | 0.79 (0.65-0.95) | 0.90 (0.79-1.03) |
|
水果
| ≥中位数：2.30杯 | 1.17 (0.97-1.40) | 1.15 (1.01-1.31) |
|
鱼
| ≥中位数：0.60盎司 | 0.92 (0.77-1.11) | 0.82 (0.73-0.93) |
|
红肉和加工肉
| <中位数：2.45盎司 | 0.93（0.77-1.13） | 0.90 (0.79-1.03) |
|
豆类
| ≥中位数：0.08杯 | 0.81 (0.68-0.97) | 0.93 (0.82-1.05) |
|
坚果
| ≥中位数：0.30盎司 | 1.00 (0.83-1.19) | 0.85 (0.75-0.96) |
|
单不饱和脂肪与饱和脂肪的比率
| ≥中值：1.24 | 0.78 (0.65-0.93) | 0.80 (0.71-0.91) |
|
酒
| 5-15克/天 | 0.72 (0.55-0.96) | 0.56（0.45-0.70） |
按性别、吸烟、饮酒、BMI和糖尿病进行的分层分析在每个变量的亚组中得出了大致相似的结果，没有统计证据表明存在异质性(). 男性HEI-2010和HCC的关联性似乎强于女性，但这种明显差异在统计学上并不显著(P（P）异质性=0.65). 同样，尽管在每天饮酒≥3杯的人群中，HCC的两项指标的HR最低，但所有酒精类别之间的这种差异在统计学上并不显著(P（P）异质性HEI-2010为0.40，aMED为0.31）().
HEI-2010和aMED评分与肝癌发病率和慢性肝病死亡率的关系危险比是指调整年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、教育、体重指数、糖尿病、整天的日常活动、剧烈运动、，和总能量摄入（作为分层因子的变量除外）。P（P）异质性值(P-Het公司)使用Q统计进行计算。
由于酒精是肝病的一个显著危险因素，我们通过去除酒精成分修改了每个指数，并发现了类似的相关性。改良HEI-2010最高五分位数HCC的HR（95%CI）为0.72（0.53-0.97）(P（P）趋势=0.03）和0.58（0.46-0.72），对于CLD(P（P）趋势<0.0001). HCC改良aMED最高五分位的HR（95%CI）为0.64（0.47-0.86）(P（P）趋势=0.0006）和0.53（0.42-0.67）（对于CLD）(P（P）趋势<0.0001).
在其他敏感性分析中，排除前5年的随访，结果没有明显改变。同样，限制对非西班牙裔白人的分析，或排除那些报告健康状况不佳、冠心病或糖尿病的人，也没有实质性改变相关性（数据未显示）。
HEI-2005和HEI-2010的得分密切相关（斯皮尔曼r=0.82，P（P）<0.0001），两个指数的结果相似(补充表3-4).
讨论
在这一大型前瞻性队列中，HEI-2010或aMED评分越高，反映出美国人更好地遵守既定的饮食指南，与患HCC或死于CLD的风险降低有关。我们的研究是第一个评估这些关联的前瞻性研究。
很少有关于肝癌和肝病饮食模式的报道(12-13,33-34). 使用数据驱动的方法，最近一项中国研究发现，以蔬菜为基础的饮食模式可以降低肝癌风险(12). 澳大利亚的一项研究表明，在西方饮食模式的人群中，患NAFLD的风险增加，而在健康饮食模式的人中，患该疾病的风险降低(13). 在研究基于索引的模式的少数研究中(33-35)一项研究发现，根据肯尼迪等人的方法，健康饮食指数的得分包括10个成分(36)，健康对照组高于NAFLD患者(P（P）=0.01) (33). 第二项研究发现，传统地中海饮食与NAFLD的严重程度呈负相关(34). 第三项研究发现，坚持传统的地中海饮食似乎可以预防肝癌(35). 这些发现是对当前分析的补充，尽管之前的每项研究都有一个小样本，并采用了横断面病例对照设计。迄今为止唯一的另一项前瞻性研究发现，遵守世界癌症研究基金会/美国癌症研究所生活方式指南的受试者患肝癌的风险较低，尽管这些指南除饮食外还包括保持健康的体重和体力活动(37).
按照健康建议保持饮食可能通过几种可能的途径对慢性肝病和肝癌有益。例如，慢性炎症是肝癌发生的主要标志(5,38)氧化应激也很重要(39). 较高的饮食质量分数与较低的炎症生物标志物浓度和较少的自由基生成有关(9,40-41). 因此，在其他机制中，健康饮食可能会改变炎症和氧化应激途径，从而对肝癌的发生产生有益的影响。
健康饮食习惯的好处可能反映了多种食物和营养素的综合作用。不幸的是，关于个别食物和肝癌的数据很少(5,42). 虽然当前分析的目的是检查总体饮食，但我们也进行了探索性分析，以评估个别成分。在我们的研究中，HEI-2010中的蔬菜和豆类成分与较低的HCC和CLD死亡率相关，而HEI-2010和aMED中的蔬菜成分与HCC呈负相关，表明蔬菜摄入具有良好的效果。以往关于蔬菜摄入和肝癌的研究不一致(12). 在当前的研究中，脂肪酸（总不饱和/饱和脂肪酸的比率≥2.5，HEI-2010）（以及饱和脂肪≤7%kcal，HEI-2005）和单不饱和/饱和脂肪的比率（aMED）与HCC发病率和CLD死亡率的降低显著相关，类似于我们队列的先前出版物(30)，尽管几乎没有其他报告可用。我们还发现其他饮食成分可能与HCC和CLD死亡率相关。HEI-2010中新添加的成分、海鲜和植物蛋白与HCC和CLD死亡率呈负相关。此外，HEI-2010和aMED的全谷物成分与CLD死亡率呈负相关。令人惊讶的是，这两个指数中的水果成分与HCC和CLD死亡率均呈正相关，而之前的研究表明水果可能具有有益作用(42). 尽管对这一观察结果的解释尚不清楚，但果糖摄入量的增加与肝纤维化有关(43-44)水果是果糖的主要来源。在这些探索性分析中，我们研究了饮食的多个方面，一些关联可能是偶然的。因此，这些结果需要复制，应谨慎解释。值得注意的是，尽管我们检查了每个成分中的一个点变化，但这种变化并不一定对应于HEI-2010和aMED中相同的食物量，给出了不同的评分标准。
与其他报告一致(1)，在我们的研究中，男性肝癌发病率高于女性。然而，在男性和女性中，普遍发现每个分数和终点都有类似的联系。尽管HEI-2010与男性HCC的相关性更强，但这种明显差异在统计学上并不显著，我们的研究中女性HCC病例更少，限制了这一组的发病率。
饮食模式可以替代整体健康行为。然而，酒精摄入量、吸烟、BMI和糖尿病水平之间的相关性持续存在。因为酒精是导致这些疾病的重要因素(2,5)，我们检测了缺少酒精成分的指标，结果相似。这些数据表明，健康饮食指数与其他主要生活方式因素（如酒精和吸烟）无关。
我们缺乏队列中常见慢性肝病的信息。然而，在敏感性分析中，我们在排除随访前五年出现的终点后，以及排除那些慢性肝病高风险人群（包括那些报告基线时健康状况不佳、糖尿病和酗酒的人群）后，观察到了大致类似的关联。然而，与潜在慢性肝病相关的饮食变化可能会影响我们观察到的相关性。我们也无法评估饮食模式与慢性肝病发病率和进展之间可能存在的差异。需要进一步研究明确患有肝病的人群的饮食模式。
我们的研究有几个优点。详细的FFQ和大样本量允许全面探索饮食模式，并具有足够的统计能力来检查亚组。前瞻性研究设计降低了回忆偏差的可能性，并允许在HCC诊断或CLD死亡之前评估饮食模式。
我们的研究也有一些局限性。首先，与所有观察性研究一样，我们不能排除未测量或调整不足的协变量存在残余混杂的可能性。特别是，我们缺乏关于HBV和HCV感染的信息。然而，占我们队列绝大多数的美国白人中HBV和HCV感染的流行率特别低。根据全国代表性国家健康和营养检查调查（NHANES，1999-2008）的数据，只有0.11%的6岁或以上的非西班牙裔白人患有慢性乙型肝炎病毒感染，2.8%的人曾接触过乙型肝炎病毒(45). 第二项使用NHANES数据的研究发现，2010年白人中抗-HCV的流行率为1.3%(46). 然而，需要进一步研究来确定病毒感染是否改变饮食与HCC和CLD之间的关系。第二，如上所述，我们缺乏关于流行和偶发慢性肝病的信息。第三，基于指数的饮食模式是根据现有知识推导出来的，可能无法涵盖健康饮食的所有方面。第四，大多数研究参与者都是非西班牙裔白人，受教育程度较高，生活方式也比一般美国人口健康，因此，将其外推到其他人口或种族群体需要谨慎。
总之，我们观察到遵守2010年美国饮食指南（HEI-2010）和美国人地中海饮食原则（aMED）与HCC发病率和CLD死亡率之间存在负相关。我们的研究结果表明，坚持饮食建议可能有助于降低这些疾病的风险。
确认
亚特兰大大都市区的癌症发病率数据由埃默里大学罗林斯公共卫生学院流行病学系乔治亚癌症统计中心收集。加利福尼亚州癌症发病率数据由加利福尼亚州卫生服务部癌症监测科收集。密歇根州社区卫生管理局的密歇根癌症监测项目收集了底特律市区的癌症发病率数据。本报告中使用的佛罗里达州癌症发病率数据由佛罗里达州癌症数据系统（FCDS）根据与佛罗里达州卫生部（FDOH）签订的合同收集。路易斯安那州的癌症发病率数据由新奥尔良路易斯安那州立大学医学中心路易斯安那肿瘤登记处收集。新泽西州癌症登记处、癌症流行病学服务部、新泽西州卫生和高级服务部收集了新泽西州的癌症发病率数据。北卡罗来纳州中央癌症登记处收集了北卡罗来那州的癌症发病率数据。宾夕法尼亚州癌症发病率数据由宾夕法尼亚州哈里斯堡市宾夕法尼亚州卫生部卫生统计与研究司提供。宾夕法尼亚州卫生部明确否认对任何分析、解释或结论负责。亚利桑那州的癌症发病率数据由亚利桑纳州卫生服务部公共卫生服务司亚利桑那州癌症登记处收集。德克萨斯州的癌症发病率数据由德克萨斯州卫生服务部癌症流行病学和监测处德克萨斯州癌症登记处收集。内华达州癌症发病率数据由内华达中央癌症登记处、健康数据与研究中心、健康规划与统计局、州卫生部、内华达卫生与公众服务部收集。
作者感谢NIH-AARP饮食与健康研究的参与者的合作。作者感谢Westat公司（Rockville，MD）的Sigurd Hermansen和Kerry Grace Morrissey对研究结果的确定和管理，以及信息管理服务公司（Silver Spring，MD）的Leslie Carroll对数据的支持和分析。
财务支持：这项研究得到了国立卫生研究院国立癌症研究所癌症流行病学和遗传学司的校内研究计划的支持。
缩写词表
| aMED公司 | 替代地中海饮食评分 |
| 体重指数 | 体质指数 |
| CI公司 | 置信区间 |
| FFQ公司 | 食物频率问卷 |
| 人力资源 | 危险比 |
| HEI公司 | 健康饮食指数 |
脚注
作者对潜在利益冲突的披露：Albert R.Hollenbeck博士是AARP的退休员工，在2013年12月至2014年1月期间担任国家科学基金会奖学金审查小组、Love/Avon Army of Women科学咨询小组（志愿者）和董事会的顾问，管理心理学家协会（当选志愿者）。其他作者表示没有潜在的利益冲突。
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