生化反应，即使是像复制细胞DNA基因组那样复杂的反应，也遵循这样的原则，即该过程受底物浓度和介导该过程的酶的调节。脱氧核苷三磷酸（dNTPs）是DNA聚合酶的底物，长期以来被认为在细胞中的浓度有限，因为从核糖核苷酸合成脱氧核苷酸的酶核糖核苷酸还原酶（RNR）在细胞进入S期时被合成和酶激活(1,2). RNR，52年前由Peter Reichard发现(三)，将所有四种核糖核苷酸二磷酸（rNDP）转化为各自的脱氧核苷脱除物（dNDP），然后快速转化为dNTP。低水平和低活性的RNR为非循环细胞中的线粒体DNA合成和DNA修复以及在增殖细胞中的细胞分裂周期的G1期期间提供了足够的dNTP，但RNR水平和活性随着细胞在细胞-视觉周期的S期或大规模DNA修复后致力于复制DNA而大幅增加(4). 事实上，RNR是已知调控最为严格的酶之一。哺乳动物的酶在一个循环中合成所有四种dNDP，由dATP、dTTP和dGTP变构激活，以平衡四种dNTP（dCTP、dTTP、dGTP和dATP）的相对水平，并且受到dATP的反馈抑制，因为dATP是由单个RNR酶合成所有四个dNTP的循环中最后一个生成的dNTP(1). 特定抑制蛋白（酵母中）也控制RNR活性，RNR亚基水平由编码亚基的基因的细胞周期依赖性转录和亚基蛋白稳定性调节(4,5). 根据这些观察结果，人们可能期望RNR合成的dNTP足以控制基因组DNA复制发生的方式和时间，因为RNR仅在S期活动最大。然而，最近的研究，包括那些来自于艾滋病病毒复制如何局限于某些细胞类型的远场研究(6,7)发现了对dNTP水平的新控制，即dNTP销毁。无菌α基序和含HD域蛋白1（SAMHD1）蛋白是一种脱氧核苷三磷酸水解酶，可将dNTP裂解为相应的脱氧核糖苷和三磷酸(8). 在PNAS中，Franzolin等人(9)表明SAMHD1对dNTP的破坏也有助于在增殖细胞的细胞周期中控制dNTP浓度，从而影响DNA复制和细胞周期进展。
SAMHD1包含两个已识别的结构域，一个功能未知的SAM（无菌α基序）结构域和一个HD结构域，该结构域包含形成酶催化核心的催化天冬氨酸和组氨酸残基(8). 当单独提供每个dNTP时，SAMHD只能水解dGTP，但当dGTP作为辅因子存在时，SADHD可以水解dTTP、dCTP和dATP。dGTP很可能是二聚酶的变构激活剂(8)尽管最近的一份报告表明这种酶可能起到四聚体的作用(10). SAMHD1可以单独降解dGTP，并且相同的dNTP可以变构激活三磷酸水解酶，这可能是平衡细胞中所有四种dNTP浓度的机制之一。dNTP的水平可能由dGTP对SAMHD1变构位点的亲和力决定。
Franzolin等人(9)证明SAMHD1不仅在酶大量表达的非循环细胞中，而且在循环细胞中密切参与dNTP水平的控制。他们的观察进一步证实了之前的观点，即RNR合成dNTPs是在细胞周期中调节dNTPs.细胞内浓度的主要机制。SAMHD1存在于G1期细胞的细胞核中，而RNR亚单位在细胞质中突出，增加了其在S期细胞中的水平(9). 循环细胞中SAMHD1水平的耗尽增加了非S期细胞中的dNTP浓度，并导致G1期的阻滞。有趣的是，放松对酵母细胞中RNR反馈抑制的调控导致dNTP水平升高，并在G1期停滞，因此dNTPs水平对细胞周期进展的控制有直接影响(11). 已知非受控和高浓度的dNTP对基因组复制具有诱变作用(12)这很可能是为什么细胞在S期会竭尽全力将所有四种dNTP的浓度与DNA合成紧密耦合。
在小鼠腹腔巨噬细胞中发现编码SAMHD1的基因是IFN-γ诱导基因(13). 现在在分化细胞中诱导SAMHD1是有意义的，因为在非增殖细胞中只需要低水平的dNTP来维持线粒体和DNA修复。高dNTP水平可能会导致线粒体功能的维持出现问题，这可能发生在Aicardi–Goutières综合征（AGS）患者身上，AGS是一种遗传性炎症性脑病，临床上类似于先天性病毒感染和某些类型的自身免疫(14). SAMHD1基因中的AGS突变降低了dGTP的催化活性或变构激活，这两者都导致细胞内dNTP水平升高，这可能导致先天免疫细胞分化缺陷。
有趣的是，SAMHD1限制某些慢病毒（包括HIV1）在非循环细胞中复制，因为dNTP水平不足以使逆转录酶复制传入的RNA模板。一些慢病毒，如HIV2和猿猴免疫缺陷病毒，携带一种名为Vpx的蛋白质，这种蛋白质会导致SAMHD1的降解，从而使dNTP增加，并将RNA基因组复制到DNA中(6,8,15). 这个K（K）米对于不同的逆转录酶来说，它们是不同的，并有助于宿主细胞对病毒复制的特异性，这一过程受到SAMHD1存在与否的影响(16). AGS的表型与导致较高dNTP水平的SAMHD1突变相一致，这反过来可能会导致DNA聚合酶和K（K）米这需要增加dNTP水平。然而，只有编码自身DNA聚合酶的病毒才能在非循环细胞中复制，因为复制宿主DNA的细胞机制并不活跃。一旦SAMHD1的dNTP三磷酸水解酶活性被去除，病毒聚合酶就可以复制病毒基因组。因此，DNA病毒，如单纯疱疹病毒1型和痘苗病毒，它们编码自己的DNA聚合酶，如果去除SAMHD1，可以在非循环细胞中复制(17).
Franzolin等人的惊人观察(9)，在循环细胞中，SAMHD1不存在于S期，这表明当细胞从G1期过渡到S期时，它被泛素依赖性蛋白水解降解。SAMHD1蛋白可被细胞周期蛋白A-CDK2磷酸化(18). 这种激酶在人类细胞的G1-S相转变时被激活，并负责从复制前复合物开始实际的DNA合成，这些复合物在DNA复制的所有起源处的G1期组装(19). 一种可能性是SAMHD1的磷酸化启动了Ub介导的G1-S相转变酶的蛋白水解().
显示细胞周期蛋白A-CDK2活性和dNTPs相对水平的通用真核细胞分裂周期。RNR的dNTP合成酶活性与SAMHD1的dNTP-三磷酸水解酶活性的相对活性呈反相交替。可能，细胞周期蛋白A-CDK2磷酸化SAMHD1并通过泛素介导的蛋白水解促进其破坏，从而使RNR合成dNTP与S期DNA复制耦合。该循环与G1期复制前复合物（pre-RC）的组装循环平行，并随着细胞进入S期而被破坏，这是一个由细胞周期蛋白a-CDK2驱动的过程。
最近的研究表明，SAMHD1在CDK位点T592被磷酸化(18,20). 改变或模拟该残基磷酸化的突变失去了限制HIV复制的能力。这些突变体保留了在dGTP存在下水解TTP的能力，并且不会改变细胞中dNTP的水平(20). 基于这些观察结果，提出了SAMHD1限制逆转录病毒复制的能力不是因为其降解细胞dNTP的能力。然而，现在必须根据Franzolin等人的最新结果来调整这一结论(9)，因为表达野生型与突变型SAMHD1的细胞中的dNTP水平是在非循环细胞（PMA刺激的U937髓系细胞）中测量的。相反，野生型和突变型蛋白质限制逆转录病毒复制的能力是在循环细胞中测定的。也许在非循环细胞中，dNTP磷酸水解酶活性不受磷酸化的影响，因为激酶不存在，或者介导SAMHD1的Ub依赖性降解的相关E3-谷氨酸不表达。然而，在周期性细胞中，细胞周期蛋白A-CDK2和E3-γ能诱导SAMHD1的破坏，增加dNTP水平并允许病毒复制。显然，未来的研究需要探索SAMHD1水平在循环细胞和非循环细胞中是如何控制的。重要的是，在解释SAMHD1活性如何影响基因组和病毒DNA复制以及dNTPs如何影响先天免疫中的细胞功能方面的结果时，必须考虑到只有G1期循环细胞表达SAVHD1的观察结果。尽管52年来对dNTP代谢进行了调查，但似乎还有很多工作要做！
