伤口愈合研究进展：当前伤口愈合产品综述

摘要

1.简介

伤口护理领域似乎包含了与护理伤口的从业者数量一样多的不同治疗选项和方式。虽然许多临床医生依赖于旧的“久经考验的”治疗方法并取得良好效果，但新产品和新技术仍在源源不断地流入伤口护理设备。其中一些产品是对以前治疗方法的更新和改进，而其他产品则是全新研究领域的成果。与任何新产品一样，引入临床应用的竞争往往先于充分的对照研究，然后根据临床经验确定疗效。这可能会导致有关适当使用和适应症的未回答问题。

本文将讨论烧伤和伤口护理中的几种新技术。银色敷料在伤口护理中由来已久，但新的给药方式旨在提高疗效，同时尽量减少副作用。我们还将回顾一些关于这些产品出现细菌耐药性的最新文献。负压伤口器械在伤口护理治疗中相对较新，其适应症不断扩大，涵盖了以前很少有选择的伤口管理方面。先进的伤口敷料产品可以帮助改变伤口环境，优化愈合条件。随着生物合成和组织工程的出现，皮肤替代品正在被创造出来，它不仅能为伤口提供新型有效的临时覆盖，而且正在改变伤口管理的范式。通过用生长因子和生物物质支持伤口，我们可以帮助增加或调节伤口愈合过程本身。最后，高压氧治疗可以为上述伤口愈合模式提供额外的帮助，特别是在对其他治疗没有反应的慢性伤口中。

2.银

使用银预防和治疗感染是最早的伤口护理形式之一，早在69年就有文献记载 和抗菌预防领域的最新技术之一。因为银确实具有如此良好的广谱覆盖率，特别是在抗生素抗性生物中，几乎没有显著毒性，已经开发了许多新的含银伤口产品，以利用其伤口愈合益处，同时将递送方式调整为最有效、副作用最小的方式。

无论目前可用的许多含银产品的性质如何，元素银都需要电离才能发挥抗菌作用[1]. 高活性带电银离子（Ag⁺)通过与负电荷粒子（如蛋白质、DNA、RNA和氯离子）结合而起反应。虽然这是其抗菌性能的原因，但由于银离子很容易与伤口床液中的蛋白质和氯化物结合，因此也会使输送变得复杂[2]. 存在许多输送系统，最有效产品的关键是能够保持足够的银浓度和足够长的剩余活性。

磺胺嘧啶银（Flammazine，Silvadene）于1968年引入，是银与各种二醇和醇络合，并与抗生素磺胺嘧啶结合[三]. 虽然这种组合通过包含抗生素的额外作用机制提供了理论上的优势，但与硝酸银相比，它的耐药率更高（1%比0.5%）[4]以及受损的再上皮化、假焦痂形成和丙二醇的骨髓毒性[5].

纳米晶银敷料是20世纪90年代末开发和引入的，是最新形式的银伤口敷料。这些产品旨在克服以前银色敷料的一些缺点。目前使用的典型产品包括两层高密度聚乙烯网和一层人造丝/聚酯纱[6]. 外层涂有纳米晶（<20 nm），非带电形式的银（Ag⁰)内层有助于保持湿润环境，促进伤口愈合。因为非带电银与伤口中的负电荷粒子反应较少，所以它的失活速度要慢得多，并提供初始的大团银，然后持续释放到伤口中。除了更稳定的银治疗剂量外，纳米晶敷料的另一个好处是与标准敷料相比，敷料更换频率较低，磺胺嘧啶银每天更换两次敷料，硝酸银每天最多更换十二次敷料。这减少了患者的不适，并减少了对愈合伤口床的破坏。

银具有非常广泛的微生物覆盖范围，包括酵母、真菌、霉菌，甚至耐甲氧西林等抗生素的细菌金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE），在适当浓度下使用。银是一种杀菌物质，通过在细胞色素水平上抑制呼吸链，以及干扰电子传递，在接触时杀死[6]，使核酸变性，抑制DNA复制，改变细胞膜通透性[5].

虽然细菌对银的耐药性极低，但自1975年以来，文献中已有报道[7,8]. 这主要来自使用银盐作为防腐剂的烧伤单元。已确定的耐银菌株包括大肠杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、鼠伤寒沙门菌、，和斯氏假单胞菌[7–10]. 事实上是一种抗银剂沙门氏菌在三名患者败血症和死亡后，物种导致马萨诸塞州总医院烧伤病房关闭[11].

面临的挑战是保持足够高的药剂浓度和足够长的残留活性，以防止产生耐药性。任何制剂中的建议银浓度都大于30到40 mg/L有效。传统的银制剂，硝酸银和磺胺嘧啶银，都能提供足够高的初始浓度（3176 mg/L和3025 分别为mg/L。[4])，但几乎没有残留活性。硝酸银必须每天施用12次，以保持药效。纳米晶银技术能够更持续地保持足够的浓度（至少70 mg/L），具有良好的残留活性，在较长时间内保持水平升高。

为了证明这些敷料的有效性，Yin等人[12]纳米银、磺胺嘧啶银和硝酸银的比较⁷的CFU金黄色葡萄球菌一个小时后，纳米晶敷料只剩下不到100个微生物，而硝酸银需要4小时，磺胺嘧啶银需要6小时才能达到同样的效果。Wright等人[13]结果表明，纳米晶敷料可在30分钟内杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，而其他银制剂则没有效果。他们在VRE中获得了类似的结果。许多其他研究也显示了类似的结果，纳米银与磺胺嘧啶银相比，MRSA清除率总体时间更长[14]; 更快的伤口愈合时间，减少蜂窝织炎，减少对纳米银抗生素的需求[15]; 纳米银减少烧伤创面再次脓毒症[16]. 尽管这些结果看起来很有希望，Khundkar等人[6]表达一句谨慎的话。在他们最近的文献综述中，将纳米银与其他银制剂进行比较，31篇文章中只有1篇被评为证据水平1（足够大的随机对照试验，用于狭窄的置信区间），大多数文章被评为LOE 5（专家意见或基于实验室研究）。

对细菌致命的银浓度也会对健康细胞造成损害。硝酸银的体外研究表明对成纤维细胞有负面影响[17]. 纳米银抑制角质形成细胞生长的研究[18]再上皮化的延迟[19]这导致了反对使用局部银作为培养皮肤移植敷料的建议。进一步的体外研究表明，纳米银对培养的皮肤替代物具有特异性毒性，细胞毒性作用在1天内发生。然而，这些培养细胞在体内暴露于纳米银达1周并不影响伤口愈合。

总的来说，银是一种非常有效的预防或治疗各种细菌、病毒、真菌和霉菌感染的方法，几乎没有副作用。尽管有一些报告显示出现了耐药性，但只要继续适当使用，即使是对多种抗生素耐药的微生物，它也会保持有效。

3.负压缠绕装置

13年前发表了第一篇描述负压伤口装置（NPWD）在一系列患者中的应用的论文[20]. 虽然该设备本身在技术上取得了一些小的进步，但最重要的变化来自使用适应症。实际设备的进步包括更小的尺寸，允许家庭使用便携式设备，提高了清除大量液体的能力，能够在伤口中滴入液体进行持续冲洗，改进了泡沫，使其具有更一致的孔径，不同的海绵材料，包括银，增加安全和报警系统[21].

急性伤口现在更经常采用NPWD封闭治疗。对于严重合并症或其他严重损伤的患者，NPWDs可用于大型软组织损伤、污染伤口和组织受损伤口[21]. 对方案进行了修改，以包括更频繁的换药，必要时进行连续清创。有几种描述，海绵被放置在血管、神经、内脏甚至心脏或肺等重要结构上[21,22]. 理想情况下，肌肉或软组织应放置在结构和海绵之间，但如果不可能，则应使用凡士林或硅胶网。这允许在危重患者中简化伤口闭合，从而使重点转移到稳定患者，以便稍后使用皮瓣进行最终重建。以这种方式治疗急性伤口的一个发现是，随着NPWD的闭合，伤口的总体积和尺寸往往会减少，可能允许进行比最初要求的更简单的重建[22]. 稳定患者的许多复杂伤口现在都用NPWDs进行临时处理，以便进行更简单的重建。

肠外瘘最初是NPWD闭合的禁忌症。其中一些患者目前正在接受NPWDs治疗，效果良好。在已发表的研究中，在40名报告的患者中，约有三分之二的患者使用该装置闭合了瘘管，尽管这些患者中的大多数患有低输出瘘管[22]. 正在接受损伤控制性剖腹手术的创伤患者和腹壁间隔室综合征患者也可以通过开放腹部和放置NPWD来暂时缓解。这提供了临时覆盖，更重要的是，提供了一种清除腹腔内污染和渗出物的机制，同时缓解了内脏水肿[23,24]. 这些患者传统上需要用补片进行大面积疝修补，但使用NPWD后，很大一部分患者能够基本闭合。

随着NPWD闭合的出现，创伤骨科损伤取得了大胆进展。严重的肢体创伤之前通过对任何可疑组织的广泛清创进行治疗，需要立即覆盖游离皮瓣。通过NPWD，清创针对的是非活性组织，该设备提供了一个密封、保护和湿润的环境，积极清除水肿和血肿，从而增加灌注并最大限度地挽救淤积区。进行了一系列清创术，选择性地在稳定伤口进行最终重建[25]. 裸露的肌腱、骨骼或关节不再是禁忌症，因为这些结构上会形成肉芽组织，必要时可以为皮肤移植提供床[26,27]. 即使是惰性材料，如矫形硬件、血管合成移植物或合成网，也会产生NPWD肉芽组织[22]. 这些结构用保护性皮瓣进行理想的重建，但对于不适合皮瓣移植的患者来说，在肉芽组织上植皮是一种选择。

4.高级着装

虽然普通纱布仍然是当今医院最常用的敷料，但新的伤口理解和技术已经产生了先进的产品，帮助身体实现理想的湿润、温暖、有保护的伤口愈合环境(表1). 普通纱布当然有它的地位，因为它价格低廉，容易获得，适合大量伤口。浸渍纱布通过添加锌、碘或凡士林来改善这一状况，以帮助防止干燥，并提供非粘附性覆盖。

自溶过程在伤口护理中很重要。如果提供封闭性敷料作为外部环境的屏障，身体自身的吞噬过程将对伤口进行清创。这些产品包括对空气和水蒸气具有渗透性，但对流体和微生物不具有渗透性的闭塞膜（如Tegaderm），以及对水胶体（如DuoDERM）具有封闭性，但除了保持潮湿的环境进行自溶外，还能吸收渗出物。对于严重渗出的伤口，有一系列吸收产品，包括各种亲水泡沫敷料、水凝胶、氢纤和海藻酸钠，可吸收20倍于其重量的物质。尽管这些产品比传统纱布更昂贵，但最近的研究似乎表明，由于劳动力成本降低，总体成本节约：高级敷料通常每1至3天更换一次，而纱布通常每天更换多次[28]. 此外，高级敷料的更快愈合时间意味着整体治疗时间缩短。

5.皮肤替代品

随着生物材料和组织工程技术的进步，伤口的临时和永久覆盖取得了显著进展。烧伤伤口是这些产品的主要适应症。随着烧伤复苏和危重病护理管理的进步，更多体表面积较大的烧伤患者得以存活，导致大面积伤口的覆盖问题。目前，自体移植是首选方案，但在许多情况下，可供移植的组织数量不足，或者患者的情况不允许使用自体移植。异体移植物和异种移植物可以提供暂时的覆盖选择，但它们存在排斥反应、可能的疾病转移、可用性以及文化和伦理方面的问题。

生物工程皮肤替代品，包括生物合成皮肤替代品和培养的自体工程皮肤，可提供临时或永久覆盖，其优点是可大量获得，感染或免疫问题的风险可忽略不计。这些产品的主要限制是其费用。我们将简要讨论当前可用的产品，并进一步讨论其中一些可能在慢性伤口愈合潜力方面优于自体组织的产品。

生物膜是一种临时敷料，由针织尼龙网与薄硅胶膜粘合而成，并涂有猪多肽[29]. 它用于清洁的浅表和中温热深度烧伤，或用于中厚皮移植供皮区的覆盖。研究表明，在不频繁更换敷料的情况下，它在伤口愈合方面与磺胺嘧啶银一样有效[30].

TransCyte是一种半透膜硅树脂膜在尼龙网上的生物合成敷料，该尼龙网涂有猪胶原蛋白和新生人类成纤维细胞[29]. 它被用作不需要植皮的浅表烧伤敷料，或在植皮前用作切除烧伤的临时覆盖物。几项研究表明，它在愈合时间、感染和疤痕形成方面优于抗生素霜或磺胺嘧啶银，尤其是在面部烧伤方面[31,32].

Dermagraft在生物可吸收聚乳酸网上含有新生儿成纤维细胞。成纤维细胞产生真皮胶原、糖胺聚糖、生长因子和纤连蛋白，以支持伤口愈合[30]. 它是一种临时或永久性覆盖物，用于切除烧伤伤口以及静脉溃疡和压力溃疡[29]. 结果表明，它在伤口感染、愈合时间、渗出物和移植物吸收方面与同种异体移植物相当，患者满意度更高[33,34].

Apligraf由异基因新生儿角质形成细胞的表皮层和双层I型牛胶原蛋白上的新生儿包皮成纤维细胞组成[29,35]用作自体移植的辅助覆盖物，加快愈合时间[30]. 它也单独用于慢性伤口溃疡，与对照组相比，愈合时间增加[36].

Integra是一种半生物双层敷料，由I型牛胶原蛋白基质、硫酸软骨素-6-硫酸酯、鲨鱼软骨中的糖胺聚糖组成，置于临时硅胶表皮下[29,37]. 孔径（70–200 μm） 旨在允许患者自身的内皮细胞和成纤维细胞迁移。随着伤口愈合，硅胶片被移除，一层薄薄的自体移植物被移植到新皮层上，以完成伤口覆盖。适用于切除的深度部分和全层烧伤创面。此外，在非烧伤创面中，它被用于在暴露的肌腱、关节和骨骼以及血管溃疡和压力溃疡创面上进行复杂创伤性软组织重建[38]. 一项为期10年的随访研究显示，美容效果极佳，患者满意度高于单独自体植皮，关节上方活动性极佳[35]. 在参与研究的儿童中，该产品能够与儿童一起成长。Jeng等人[39]描述他们7年来使用Integra覆盖裸露骨、肌腱和关节软组织缺损的44名患者的经验，通常使用多个连续层的Integra来填充大凹陷。他们总体上取得了良好的效果，并认为他们有可能挽救了一些需要截肢的肢体。

6.生长因子和生物伤口产品

随着我们对伤口愈合反应细节的理解不断加深，生物伤口产品已经成为一个巨大的增长领域。在正常伤口愈合过程中，炎症、增殖和重塑/成熟阶段有一个有序、可预测的顺序。这一过程由许多细胞介质驱动，包括二十烷酸、细胞因子、一氧化氮和各种生长因子。生物伤口产品领域旨在通过增强或调节这些炎症介质来加速愈合。虽然对这些物质的大多数研究都是小型实验室研究，但在临床研究中可以看到一些明显的益处。

二十烷酸是花生四烯酸代谢物，包括前列腺素、前列环素、血栓素和白三烯。它们主要影响伤口愈合的早期阶段，包括最初的血管收缩和随后的血管扩张、血管通透性以及炎性细胞趋化和粘附。最著名的是前列腺素E₁抑制血小板和中性粒细胞活化，降低血液粘度，刺激组织纤溶酶原激活物的产生，并通过放松血管平滑肌引起血管舒张[38]. 由于这种调节炎症和血管扩张的能力，与对照组相比，其在慢性血管溃疡中的应用已被评估为在尺寸和愈合时间方面有一些显著减少[38,39].

细胞因子通过影响造血细胞调节炎症，包括趋化因子、淋巴因子、单核因子、白细胞介素、集落刺激因子和干扰素。其中一些已经过研究。白细胞介素-1刺激伤口环境中的大多数细胞，在压力性溃疡患者中进行测试，结果模棱两可[40]. 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的研究最为广泛。其作用是刺激中性粒细胞、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞，增加VEGF的生成，使其成为伤口愈合中非常有希望的分子[41]. 一项涉及静脉淤滞性溃疡患者的前瞻性随机对照研究取得了令人鼓舞的结果[42]以及糖尿病足溃疡的研究[43].

生长因子主要通过跨膜糖蛋白刺激成纤维细胞和角质形成细胞[44]. 他们的研究比任何其他生物伤口补充剂都多。它们分为五个超家族，其中最著名的是血小板衍生生长因子。Steed等人在118名糖尿病足溃疡患者中研究了重组PDGF[45]. 在这项前瞻性随机双盲研究中，患者接受了长达20周的rhPDGF或安慰剂治疗。rhPDGF组显示，实现伤口愈合的患者比例在统计学上显著较高，分别为48%和25%，伤口大小也有更大的缩小。这项研究有助于FDA批准rhPDGF治疗糖尿病溃疡，现称为贝卡普利明，商品名为Regranex。这是目前FDA批准的生长因子家族中唯一的产品。其他研究证实，糖尿病足溃疡的伤口愈合几率增加，截肢率降低[46]以及加速腹部伤口分离的伤口愈合[47]和辐照伤口[48].

7.高压氧

高压氧是一种治疗方式，40年来一直作为伤口愈合的辅助手段。它包括将患者置于一个密封的腔室中，在一个多个疗程中，将100%氧气加压至1.5至3个绝对大气压（ATA），持续60至120分钟。最初设计用于深海潜水员的减压疾病，适用于一氧化碳中毒、挤压伤、腔室综合征、急性创伤性缺血、缺血再灌注损伤、放射损伤、受损皮肤移植、厌氧菌感染和难治性骨髓炎。此外，HBO治疗慢性伤口有一些特殊的适应症[49].

高压氧几乎没有绝对禁忌症。气道反应性疾病、未经治疗的气胸和并发化疗是绝对禁忌症，因为空气滞留、可能出现张力性气胸以及化疗后发病率增加[49]. 不良反应包括耳部或鼻窦不适、幽闭恐怖症和高压下出现的神经系统氧中毒。这可以通过在治疗期间提供气闸来减少。

高压氧的作用机制尚不清楚，但目前正在进行一些研究。最初的理论关注于组织水平上氧气可用性的增加[49]. 增加的大气压力会增加动脉氧分压（PaO₂)从而导致血管收缩。动脉末端的血管收缩会降低毛细血管压力，毛细血管压力会促进液体吸收到静脉系统中，从而减少水肿，并导致组织中高氧血浆的增加。这种效果通常在治疗结束后持续数小时[50]. 组织修复过程，如胶原蛋白的伸长和沉积以及巨噬细胞对细菌的杀伤，都依赖于氧气，因此，增加水平，尤其是在灌注受损的伤口区域，有助于伤口愈合。

在分子水平上，最近的研究集中于高压氧对糖尿病创面新生血管形成的影响。血管生成是指新血管从周围组织长入伤口。血管生成是祖细胞分化和改造伤口内血管网的过程[51]. 糖尿病患者的这些过程受损，但有证据表明高压氧可以帮助改善这些途径。

伤口新生血管依赖于两个主要过程[52]. 第一内皮祖细胞（EPC）和其他干细胞从骨髓动员到循环中。这些细胞的系统水平升高必须与适当的局部创伤因子和细胞因子相互作用，即基质细胞衍生因子（SDF）-1α，以刺激血管生成。糖尿病患者的骨髓源性内皮祖细胞数量减少，功能受损[53,54]以及削弱EPC招募[55]. 高压氧可以通过增加骨髓内细胞增殖以及通过基质金属蛋白酶机制快速动员，刺激骨髓中的内皮祖细胞和干细胞释放[56–58]. 这似乎是通过一氧化氮途径介导的[57]. 高压氧对一氧化氮途径的刺激也得到了几项HBO在缺血再灌注损伤中的研究的支持[59–61].

高压氧的初步研究显示胰岛素依赖型糖尿病患者慢性下肢伤口缩小[62]. 2004年Cochrane对HBO治疗慢性伤口的评估，着眼于比较HBO治疗和无HBO治疗的随机对照试验[63]. 他们发现共有5项研究符合纳入标准。四项研究中有147名患者患有糖尿病足溃疡，结果显示，主要截肢的发生率显著下降，治疗1年后仍能愈合的伤口数量增加。第五项针对16名患者的研究显示，在6周时，静脉溃疡的大小有所减少。另一项比较HBO、标准伤口护理、生长因子治疗或HBO+生长因子治疗下肢创伤的研究显示，与标准护理和生长因子组相比，HBO组在8周时的愈合显著增加，而HBO+增长因子组没有看到额外的益处[63].

最近完成了糖尿病慢性足部溃疡高压氧治疗（HODFU）研究[64]. 这项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了接受高压氧或高压空气治疗的Wagner 2级、3级或4级慢性溃疡。该研究发现，高压氧治疗1年后伤口愈合情况有显著改善（52%对29%，P（P）=0.03），完成35个疗程以上的患者效果更好（61%对27%，P（P）= 0.009). 在分析中，9个月后的治愈率差异最大。这与之前的RCT研究相一致，该研究显示HBO治疗组在6周时没有显著差异，但在1年时伤口愈合达到统计学意义[65]. 这表明，除了在愈合过程中提供即时帮助外，高压氧还可能在长期改善伤口方面发挥作用，因为新生血管的全部作用已经实现。需要更多的研究来阐明这些机制。

8.结论

随着技术的进步，伤口护理领域不断扩大。虽然使用患者自身组织和仔细考虑的重建程序进行重建仍然没有更好的替代品；新产品可以通过预防愈合障碍、增加伤口愈合因子、帮助延迟和缩短最终修复的时间，以及优化伤口重建的最终结果，帮助促进最终愈合。当前的伤口愈合产品和方式增加了伤口医生的医疗设备，以解决伤口护理的各个方面。

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