Hum Pathol(Hum病态)。作者手稿;PMC 2011年12月1日提供。
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较高水平的GATA3预测乳腺癌患者的生存率较高
,1,8 ,1,8 ,三,4,8 ,1 ,1 ,2,5,6 ,1 ,1,7 ,1,2 ,2,三,4,9和1,2,9
Nam K.Yoon先生
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
埃林·马雷什
1病理学和实验医学系,加利福尼亚州洛杉矶
沈德军(Dejun Shen)
三Gonda/加州大学洛杉矶分校乳腺癌研究实验室,加利福尼亚州洛杉矶
4露华浓/加州大学洛杉矶分校乳腺癌中心,加利福尼亚州洛杉矶市外科
叶海亚·埃尔什马利
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
索菲亚·苹果
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
史蒂夫·霍瓦思
2加利福尼亚州洛杉矶Jonsson综合癌症中心
5加州洛杉矶生物统计局
6加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院人类遗传学系
Vei Mah公司
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
Shikha Bose公司
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
7加利福尼亚州洛杉矶Cedars Sinai医疗中心病理学和实验医学部
大卫·恰
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
2加利福尼亚州洛杉矶Jonsson综合癌症中心
海伦娜·R·张
2加利福尼亚州洛杉矶Jonsson综合癌症中心
三加州大学洛杉矶分校Gonda乳腺癌研究实验室
4露华浓/加州大学洛杉矶分校乳腺癌中心,加利福尼亚州洛杉矶市外科
李·古德利克
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
2加利福尼亚州洛杉矶Jonsson综合癌症中心
1加利福尼亚州洛杉矶市病理学和实验医学系
2琼森综合癌症中心,加利福尼亚州洛杉矶
三加州大学洛杉矶分校Gonda乳腺癌研究实验室
4露华浓/加州大学洛杉矶分校乳腺癌中心,加利福尼亚州洛杉矶市外科
5加利福尼亚州洛杉矶市生物统计学系
6加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院人类遗传学系
7加利福尼亚州洛杉矶Cedars Sinai医疗中心病理学和实验医学部
通信地址:Lee Goodglick,博士,病理学和实验医学系,加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院,10833 Le Conte Ave;加利福尼亚州洛杉矶CHS 951732号信箱,邮编:90095-1747。电话:(310)825-9134;传真:(310)267-2104,ude.alcu.tendem@kcilgdoogl 8作者贡献相等
9作者贡献均等
摘要
GATA家族成员是参与细胞分化和增殖的锌指转录因子。GATA3对乳腺成熟尤其必要,其丢失与乳腺癌的发生有关。我们的目标是验证GATA3表达预测乳腺癌患者生存率的能力。在242例乳腺癌的高密度组织芯片上分析GATA3的蛋白表达。我们将GATA3表达与患者预后和临床病理变量相关联。GATA3在乳腺癌中的表达显著增加,就地病变和增生组织与正常乳腺组织相比。GATA3表达随着肿瘤分级的增加而降低。低GATA3表达是所有患者以及雌激素受体阳性或低级别患者亚组疾病相关死亡的重要预测因子。此外,低GATA3表达与肿瘤大小增加以及雌激素和孕激素受体阴性相关。GATA3是乳腺癌患者疾病预后的重要预测因子。这一发现在一组不同的人群中得到了验证。因此,GATA3表达可作为乳腺癌的预后指标。
关键词:组织芯片,乳腺癌,肿瘤标记物,预后标记物
引言
乳腺癌是最常见的恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的第二大原因[1]. 令人鼓舞的是,乳腺癌死亡总人数正在减少,这主要是由于更加努力的监测和更加精细的治疗方法。然而,仅2009年一年,乳腺癌就导致40000多人死亡[1]强调需要更有效的检测手段,对患者人群进行分层,并对该疾病的不同亚型进行特殊治疗。
GATA结合蛋白3(GATA3)是一个锌指转录因子家族的六个成员之一,与一致性DNA序列(a/T)GATA(a/G)结合。一般认为,GATA成员的结合可促进分化、发育和/或细胞增殖[2]. 值得注意的是,GATA3在T细胞发育中至关重要,是Th2分化所必需的[三–6]. GATA3在非造血细胞中也有功能,在交感神经系统、肾脏、脂肪细胞、耳蜗和皮肤毛囊的发育中起着基础作用[7–11].
GATA3是乳腺腺细胞发育的一个众所周知的因素。特别是,GATA3对胚胎乳腺发育是必要的,并积极参与维持成人乳腺腔上皮细胞的分化状态[12–13]. 毫不奇怪,GATA3表达缺失与乳腺癌发病机制有关,低表达水平通常与雌激素和孕激素受体阴性、Her2/neu过度表达和预后不良有关[14–27]. GATA3过表达被认为是导致乳腺肿瘤中芳香化酶异常表达的原因[27–28].
此前,我们还通过基因表达阵列分析和实时定量RT-PCR观察到,与正常乳腺上皮细胞相比,乳腺癌患者的GATA3显著增加[14]. 在这里,我们使用高密度组织芯片(TMA)技术评估了加州大学洛杉矶分校医学中心乳腺癌患者群体中GATA3蛋白的表达。与之前的结果一致,我们发现GATA3表达水平较低预示着所有患者以及ER+和低级别患者亚组的疾病结果较差。值得注意的是,本研究是对他人报告结果的独立验证,因此强调了GATA3作为预后工具和治疗干预的潜在靶点的重要性。
材料和方法
乳腺组织微阵列
高密度乳腺TMA是由福尔马林固定石蜡包埋的乳腺组织供体块核心构建而成,由1995年至2000年间在加州大学洛杉矶分校医学中心接受手术的210名患者的242例乳腺手术病例组成[30–31]. 每个可用组织学类型的至少三个核心从供体块中排列。在242例手术病例中,179例为各种组织学类型的浸润性乳腺癌。为了进行结果分析,我们删除了接受新辅助治疗的患者的手术病例,导致86例侵袭性癌症患者的原发手术病例,这些患者具有疾病特异性生存结果,并且GATA3蛋白表达信息丰富。
免疫组织化学
如前所述,使用标准的两步间接亲和素-生物素复合物法(加利福尼亚州伯林盖姆Vector Laboratories)对乳腺TMA进行免疫组织化学染色[31],使用小鼠单克隆抗人GATA3抗体(Santa Cruz Biotechnology,#SC-268,Lot H142)。简单地说,将4µm切片脱蜡,用0.3%的过氧化氢在甲醇中处理,用5%的山羊血清封闭,按说明与一级抗体孵育60分钟,二级培养60分钟[31]. 二氨基联苯胺用于颜色检测[31].
进行了一些测试以确认GATA3染色结果的特异性。首先,使用另一制造商Abcam(马萨诸塞州剑桥)的一级抗体确认表达结果。在这些实验中,我们使用了最终浓度为5µg/ml的兔抗人GATA3多克隆抗体(目录号ab32858)。使用来自Abcam或Santa Cruz的抗体在乳腺癌中观察到相同的GATA3表达水平结果。其次,使用浓度匹配的同种对照小鼠IgG1作为阴性对照。在这些条件下,未观察到染色。最后,GATA3肽竞争成功抑制了核染色。将抗-GATA3多克隆抗体(Abcam)与0、1、5或10倍摩尔过量的抑制性合成肽(Abcam#ab32857)在冰上孵育2小时。在用肽孵育后,免疫组化程序如上所述进行。
在一些实验中,对乳腺切片进行最终浓度为1.33µg/ml的增殖标记Ki67(Dako,Carpintia,CA;#M7240)染色,或对最终浓度为1µg/ml的凋亡指示剂裂解半胱天冬酶3(Cell Signaling Technology,Danvers,MA;#9661S)染色。使用的方案如前所述[31].
病理学家(YE)对所有临床病理变量均不知情,并记录每个点的腺上皮细胞的核染色强度和频率,对蛋白质表达水平进行半定量评估。第二位病理学家(VM)抽查了20%的核心,观察者之间的差异小于5%。使用以下公式计算加权(综合)分数,将相对蛋白表达水平与每种强度的上皮细胞染色频率结合起来:(3(%A)+2(%b)+1(%c))/100,其中A、b和c分别表示强、中度和弱染色时的细胞染色百分比。对于病例水平和结果分析,计算每个病例的中位数表达值,并使用类似于前面描述的方法[32–33].
统计分析
使用StatView 5.0版(SAS Institute,Cary,NC)或R软件包进行统计分析(http://www.r-project.org)如前所述[32–33]. 分别使用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验对两组和多组比较中的斑点级GATA3表达与斑点分级和斑点组织学进行比较。Case-level GATA3表达作为一个连续变量进行评估,并使用如前所述的优化切点将其分为低表达或高表达[32,34]. 作为一个连续变量,使用Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验对GATA3表达与已知临床病理变量进行组间比较,使用Spearman的双尾相关检验进行非参数相关分析。作为二分变量,使用Fisher’s Exact进行2×2比较,使用Chi-Square检验进行2×n比较。通过使用Kaplan-Meier曲线和使用log-rank检验计算的统计差异,可以显示由GATA3表达分割的患者累积疾病特异性生存期的差异。使用单变量Cox比例风险回归模型计算GATA3表达和其他临床病理变量的预后意义。校正常规预后变量后,使用多变量Cox模型确定GATA3的预后意义。
结果
乳腺组织中GATA3蛋白表达模式
转录因子GATA3的表达已被证明对正常乳腺腺细胞的发育以及维持管腔上皮细胞的分化状态是重要的[12–13]. 在这里,我们使用高密度组织芯片(TMA)平台检测了加州大学洛杉矶分校医学中心乳腺癌患者组织中GATA3的表达水平和频率,该平台由242名患者组成,共2040个点。不同组织学中GATA3表达的代表性图像如所示我们在管腔上皮细胞中观察到清晰的、主要是核GATA3蛋白表达,在强核阳性细胞的细胞质中观察到一些微弱的弥漫性染色(). 之前已经描述过一定程度的细胞质表达[35]. 我们没有观察到肌上皮细胞或周围基质的染色。正常的导管和小叶呈局灶性阳性,恶性细胞的表达普遍增加。免疫分析的特异性是通过使用5倍和10倍摩尔过量的GATA3竞争性肽完全阻断核染色,而不使用非免疫原抗体染色来确定的,并使用来自两个不同制造商的抗GATA3初级抗体进行相同的染色(见材料和方法)。
乳腺组织中GATA3表达的代表性图像染色主要在腺上皮细胞的细胞核中观察到,如使用20倍物镜在含有(a)正常导管上皮、(B)无异型性的导管增生、(C)导管癌的斑点中所示就地和(D)浸润性导管癌。
接下来,我们检查了材料和方法中描述的每种组织学类型中的GATA3表达。如所示GATA3在导管增生性病变(DH,P<0.0001)、导管癌中的表达水平显著升高就地(DCIS,P=0.0006)和浸润性导管癌(IDC,P<0.0001)与正常导管上皮的比较。正常上皮由邻近肿瘤的正常组织或选择性乳房缩小手术的组织代表。GATA3与现货等级显著相关()(P<0.0001)。低度恶性肿瘤的GATA3表达最高,随着分级的增加,GATA3的表达持续下降。
GATA3表达按组织学类型和核分级分层使用条形图显示每个类别的平均GATA3蛋白表达。误差条表示平均值的标准误差;n个是斑点数。(A) 导管增生(DH,P<0.0001)、导管癌中GATA3表达显著增加就地(DCIS,P=0.0006)和浸润性导管癌(IDC,P<0.0001)与相邻正常组织或自愿减乳组织(BR)的比较。(B) GATA3表达随着肿瘤分级的增加而降低(P<0.0001)。
GATA3水平相对较低的患者疾病预后较差
接下来,我们确定GATA3表达水平是否对疾病特异性生存具有预测价值。首先,作为一个连续变量,GATA3作为一个单变量Cox模型中生存率的预测因子接近显著性,低GATA3水平与死亡风险增加相关(P=0.055,). 然而,作为一个二分法变量,GATA3是一个非常显著的生存预测因子。显示了当患者组被高或低GATA3表达分为两组时的Kaplan-Meier累积生存曲线。值得注意的是,GATA3高表达患者的10年疾病特异性生存率为97%,而GATA3低表达患者的生存率仅为72%(P=0.0041)。
低GATA3与乳腺癌患者预后不良相关对GATA3低表达(GATA3表达中位数<1.8)或高表达(GADA3表达中数≥1.8)的患者进行Kaplan-Meier分析;n个是每组患者的数量。
表2
单变量Cox模型等级分为低(1级和2级)和高(3级)。阶段分为低阶段(阶段I和II)和高阶段(阶段III和IV)。
可变的 | 危险比 | 95%置信区间 | P值 |
---|
GATA3连续 | 0.544 | 0.292 – 1.01 | 0.055 |
GATA3二分法 | 0.092 | 0.012–0.708 | 0.022 |
诊断时的年龄 | 0.955 | 0.909 – 1.00 | 0.072 |
临床阶段 | 8.2 | 2.67 – 25.2 | 0.00024 |
肿瘤分级 | 3.31 | 1.02 – 10.8 | 0.046 |
淋巴结转移 | 15.4 | 1.98 – 119 | 0.0089 |
肿瘤大小 | 1.23 | 0.943 – 1.61 | 0.13 |
淋巴管浸润 | 3.2 | 1.05 – 9.78 | 0.041 |
ER状态 | 0.347 | 0.117 – 1.03 | 0.057 |
请购单状态 | 0.616 | 0.201 – 1.89 | 0.40 |
HER-2/neu状态 | 3.59 | 1.21 – 10.7 | 0.022 |
我们进一步研究了用于结果分析的患者中GATA3表达是否与任何临床病理变量相关(参见患者人口统计学和临床病理变量)。当我们将GATA3作为一个连续变量进行检测时,我们发现低蛋白表达与肿瘤分级高(P=0.0050)、肿瘤大小大(P=0.0165)、雌激素受体(ER)阴性状态(P=0.0001)和孕激素受体(PR)阴性状态相关(P=0.0366)。当我们将GATA3作为两分变量重复分析时,这些关联是一致的。唯一的例外是低GATA3不再与负面公关状态显著相关().
表1
临床病理参数与核GATA3表达报告的p值是以下非参数统计分析的结果:
变量 | 所有患者 | 患者人数 低GATA3 | 高GATA3 | GATA3协议 平均值±S.E。 | 两分法的 P值 | 连续 P值 |
---|
所有侵入性患者 | 86 | 49 | 37 | | | |
诊断时的年龄 | | | | | | |
中位数(范围) | 51(30–89) | 52 (35 – 82) | 50 (30 – 89) | ρ = 0.005b条 | 0.8683一 | 0.9605b条 |
25第个到75个四分位数 | 45 – 68 | 44 – 64 | 45 – 68 | | | |
临床阶段 | | | | | | |
我 | 32 | 13 | 19 | 1.602 ± 1.042 | | |
二 | 37 | 24 | 13 | 1.084 ± 0.983 | 0.1073d日 | 0.1366e(电子) |
三 | 16 | 11 | 5 | 1.030 ± 0.910 | | |
四、 | 1 | 1 | 0 | 1.150 | | |
肿瘤分级 | | | | | | |
1 | 24 | 10 | 14 | 1.466 ± 1.151 | | |
2 | 24 | 12 | 12 | 1.583 ± 0.766 | 0.0343d日 | 0.0050e(电子) |
3 | 34 | 25 | 9 | 0.842±0.929 | | |
未知 | 4 | 2 | 2 | | | |
淋巴结转移 | | | | | | |
不存在 | 37 | 18 | 19 | 1.477 ± 1.076 | 0.1522c(c) | 0.1286一 |
出席 | 33 | 22 | 11 | 1.064±0.984 |
未知† | 16 | 9 | 7 | | | |
肿瘤大小(cm) | | | | | | |
中位数(范围) | 2.1 (0.1 – 9.0) | 2.3 (0.1 – 9.0) | 1.5 (0.5 – 7.3) | ρ = −0.266b条 | 0.0466一 | 0.0165b条 |
25第个至75第个四分位数 | 1.2 – 3.0 | 1.5 – 3.0 | 1.0 – 2.5 | | | |
淋巴管浸润 | | | | | | |
不存在 | 56 | 31 | 25 | 1.296 ± 1.030 | 0.8198c(c) | 0.6403一 |
出席 | 30 | 18 | 12 | 1.214 ± 0.983 | | |
ER状态 | | | | | | |
积极的 | 63 | 29 | 34 | 1.530 ± 0.949 | 0.0038c(c) | 0.0001一 |
否定 | 20 | 17 | 三 | 0.564 ± 0.869 |
未知 | 三 | 三 | 0 | | | |
请购单状态 | | | | | | |
阳性 | 61 | 32 | 29 | 1.407 ± 0.974 | 0.2338c(c) | 0.0366一 |
否定 | 25 | 17 | 8 | 0.926 ± 1.031 | | |
HER-2/neu状态 | | | | | | |
积极的 | 20 | 10 | 10 | 1.365 ± 0.919 | 0.6062c(c) | 0.6544一 |
阴性 | 63 | 37 | 26 | 1.267 ± 1.040 |
未知 | 三 | 2 | 1 | | | |
由于GATA3表达与肿瘤分级和激素受体状态相关,我们根据ER状态或肿瘤分级将患者分组,并检查这些亚群中GATA3的表达水平。值得注意的是,我们发现在一组ER阳性肿瘤患者中,较低水平的GATA3仍然具有预测作用(; P=0.0163)和低度恶性肿瘤(; P=0.0172);ER阴性肿瘤(P=0.2542)或高级别肿瘤(P=0.2173)患者的情况并非如此。
GATA3在ER阳性和低分级患者中的表达是预测性的显示了ER阳性(A)和低分级(B)亚组患者的Kaplan-Meier曲线;n个是每组患者的数量。两个亚组中GATA3低表达的患者显示疾病相关死亡风险显著增加。
在校正标准预后变量后,为了评估GATA3表达是否是疾病预后的重要预测因子,我们使用了一个多变量Cox模型,该模型包括临床分期(分为I期和II期vs.III和IV)、肿瘤分级(分为Ⅰ级和Ⅱ级vs.III)、淋巴血管浸润以及ER、PR、,和HER-2/neu状态(). 在这个模型中,GATA3作为一个二分变量仍然是生存率的重要独立预测因子(HR=0.0928,95%CI=0.0104-0.83,P=0.033)以及分期(HR=6.68,95%CI=1.67-26.8,P=0.0073)。值得注意的是,尽管肿瘤分期的P值非常显著,但危险比的置信区间非常宽,表明该临床参数在该特定数据集中的准确性降低。然而,如果我们对特定阶段的患者进行限制性Cox分析的附加分析,我们会发现GATA3的P值非常显著。
表3
多元Cox模型等级分为低(1级和2级)和高(3级)。阶段分为低(阶段I和II)和高(阶段III和IV)。
可变 | 危险比 | 95%置信区间 | P值 |
---|
GATA3二分法 | 0.0928 | 0.0104 – 0.83 | 0.033 |
阶段 | 6.6798 | 1.6679 – 26.75 | 0.0073 |
等级 | 2.1267 | 0.5271–8.58 | 0.29 |
淋巴管浸润 | 1.4671 | 0.3885 – 5.54 | 0.57 |
ER状态 | 1.2381 | 0.2995 – 5.12 | 0.77 |
请购单状态 | 0.5155 | 0.1145 – 2.32 | 0.39 |
HER-2/neu状态 | 3.4416 | 0.9525 – 12.44 | 0.059 |
GATA3的表达与肿瘤细胞的增殖能力以及与GATA3在这些肿瘤分化中的作用相一致的凋亡指数无关[36]. 在有代表性的肿瘤标本中,平均83.2±15.0个细胞呈核GATA3阳性染色;相应的增殖指数(Ki67测定)为14.4±9.8,凋亡指数(裂解caspase 3测定)为2.5±2.2。
讨论
GATA3是GATA转录调控家族的成员,在指导多种细胞类型(包括乳腺腔上皮细胞)中的细胞命运、发育和/或分化方面起着重要作用[7–13]. 因此,人们对GATA3失调在乳腺癌发病机制中的潜在作用产生了浓厚的兴趣。在本研究中,我们使用TMA技术重新评估GATA3表达与乳腺癌发展和进展的关系。重要的是,我们观察到了一些与其他独立队列的结果一致的发现,因此建立在GATA3作为潜在临床应用的有益生物标记物的基础上。
我们观察到,与正常乳腺腺体或导管上皮相比,浸润性导管癌和转移细胞中的GATA3蛋白表达水平相对较高。与正常上皮细胞相比,DCIS病变中的这种模式类似。令人惊讶的是,导管增生中GATA3的表达水平相对较高,这表明GATA3可能不是早期检测的合适指标;然而,值得注意的是,TMA上的增生样本相对较少,所有这些病变都与乳腺癌患者有关。另一方面,我们系统中GATA3水平升高可能部分是扩散的功能,而不一定是恶性转化。
观察到GATA3在增生性、DCIS和恶性病变中的高表达是有趣的,因为它似乎与在体外动物研究表明,正常乳腺上皮中GATA3的缺失或缺失会导致去分化和细胞增殖增加[12–13,36]. 然而,贝聿铭最近的一项研究,等。表明这个故事可能不像他们发现GATA3的正常功能是抑制p18那样线性墨迹4c,细胞周期抑制剂[37]. 在他们的系统中,表达高GATA3和低p18水平的管腔A型乳腺恶性肿瘤墨迹4c,取得了更有利的结果[37]. 虽然这与我们在这里提出的观察结果一致,但GATA3在恶性肿瘤发展和进展中的确切作用仍有待进一步澄清和完善。
虽然我们和其他人已经表明,与形态正常的上皮细胞相比,恶性细胞中的GATA3水平通常较高,但在恶性组织中,相对较低的GATA2水平预示着与相对较高表达的肿瘤相比,预后较差。这一现象在其中97%的肿瘤患者表达较高水平的GATA3,存活10年或更长时间。值得注意的是,这些发现与之前的观察结果一致,并进一步验证了GATA3作为临床有用生物标记物的潜在相关性[14,16–17,19,21,23,26–27,38]. 与GATA3在正常乳腺上皮发育和分化中的作用一致,我们进一步观察到,低水平的GATA3通常与高级别、低分化的恶性肿瘤相关。然而,即使在低级别肿瘤中,GATA3也是一种强有力的预测标志物().
在我们的研究组和其他研究组中,GATA3的表达与雌激素受体的表达相关[23,39–40]. GATA3和ER表达水平的相关性在机制上和潜在的临床应用上都继续令人感兴趣。尽管存在这种相关性,但迄今为止,没有令人信服的共识数据表明ER或GATA3直接相互调节。相反,GATA3和ER刺激途径之间的相互作用可能由叉头家族转录因子FOXA1桥接[12,29,39]. GATA3可以潜在地调节FOXA1的表达,反过来,FOXA1似乎需要促进许多(如果不是所有的话)雌激素反应基因的表达[12,39]. 值得注意的是,我们的结果()以及梅赫拉的那些等. [23]表明GATA3和ER表达并不总是直接相关;在ER+肿瘤患者群体中,相对较高的GATA3表达水平仍然是未来生存的有力预测因素。
重要的是要指出,我们的结果证实了使用TMA或基因表达技术研究GATA3预后价值的其他组的发现[19,23,39–41]. 虽然我们启动该项目的目的不一定是进行验证研究,但应该指出,独立验证的相关性和重要性对于识别有形疾病生物标记物至关重要[42–44]. 因此,正如在多个单独和独立的患者群体中观察到的那样,GATA3水平可以预测预后,这大大增强了其作为预后指标的潜在效用。
致谢
我们要感谢萨姆森·沙茨的有益讨论。
这项工作得到了早期检测研究网络NCI CA-86366(LG和DC)和贡达家庭基金会(HRC)的部分支持。
缩写
TMA公司 | 组织微阵列 |
DCIS公司 | 导管癌就地 |
DH(决断高度) | 导管增生 |
国际数据中心 | 浸润性导管癌 |
急诊室 | 雌激素受体 |
公共关系 | 孕酮受体 |
人力资源 | 危险比 |
CI公司 | 置信区间 |
脚注
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参考文献
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