介绍
两种上皮细胞的数量大致相等，排列在人类乳腺的整个正常导管和小叶系统中。有一个内部的“管腔”或“分泌”细胞层和一个不完整的外部肌上皮细胞层。由于肌上皮不完整，一些管腔细胞到达基底膜。相比之下，肌上皮细胞没有到达管腔表面。肌上皮细胞通过半桥粒附着在基底膜上，通过桥粒附着于邻近的管腔细胞。细胞有胞饮小泡，含有微丝和类似平滑肌的致密体。与末端导管和小叶间导管的细胞相比，腺泡衬里细胞中的肌丝发育不好。在某些方面，肌上皮细胞是乳房的灰姑娘。在乳腺癌的背景下，它在很大程度上被忽视了。虽然细胞在泌乳生理学中的辅助作用得到了很好的认识，但这只是该过程的一个次要组成部分，仅限于在哺乳过程中帮助排乳以应对催产素。然而，其他99%的时间是什么呢？那些更具哲学倾向的人发现，很难相信收缩功能代表了肌上皮细胞的全部功能。
它的位置介于基质和管腔之间，使它处于一个理想的位置，可以控制管腔功能的许多方面。它可以调节极性、电解质和液体流动，过滤和处理内分泌或旁分泌性质的信号，并可能通过旁分泌方式或通过上皮内间隙连接向内和向外传递信息，在这种信号传递过程中充当中介[1]. 一个学派确实将肌上皮细胞作为旁分泌侵袭抑制剂，从而抑制肿瘤进展，具有重要意义[2]. 其他工作人员提出，在缺乏完全分化的肌上皮细胞的情况下，未能隔离局部生长因子，如β-成纤维细胞生长因子，可能会导致恶性乳腺细胞的不可控生长[三]. 也就是说，解决这些假设的直接实验信息有限[2,4,5,6]. 也许最令人信服的实验是通过基因敲除或靶向化疗消融去除肌上皮，其方式与管腔室的方式类似[7]. 许多关键基因无疑会影响肌上皮功能，但如果缺失在胚胎早期或产后是致命的，则无法评估其对成熟肌上皮功能的影响。在这种情况下，转基因fat-pad模型[8,9]以及很少使用的异种移植模型[10]如果结合适当的细胞分离技术，可能是有用的实验工具。
我们和其他工作人员已经开发出从小鼠中分离纯细胞群的管腔细胞和肌上皮细胞的方法[11]，老鼠[12,13]最重要的是，来自人类[14,15,16]. 这些方法原则上为我们提供了详细分析肌上皮细胞作用的方法，至少在体外在实践中，没有一个小组对此进行过有力的研究，部分原因是强调比较管腔细胞和浸润性癌，将肌上皮细胞作为有害污染物丢弃。这也是因为，在人类、大鼠和小鼠细胞的常规培养条件下，以组织化肌丝形式存在的肌上皮功能的基本收缩功能逐渐丧失[11,12,14]. 然而，人类肌上皮细胞确实保留了一个稳定的基本表型，在克隆过程中保留了该表型，并且可以很容易地将其与管腔细胞区分开来。使用复杂的培养环境，如含有细胞外基质的底物，可以在一定程度上延迟或减少这种“去分化”[17]. 然而，没有掩饰的事实是，一旦将其分离并引入长期培养，肌上皮细胞只不过是它们原来的影子。在这种情况下，可能可以理解，在分析它们的详细生理学方面没有做出很大努力。迫切需要进行更多的短期培养实验，包括分离和控制重组主要乳腺细胞类型，以揭示它们在非哺乳期乳腺中的功能和相互作用。作为朝着这个方向迈出的一步，最近利用蛋白质组学技术完成了对新分离的人类腔细胞和肌上皮细胞蛋白质表达模式的高度详细分析[18].
肌上皮生物学和病理生物学中的一个主要谜团是这种细胞类型引起肿瘤的明显罕见性。这些细胞是良性病变的组成部分，如硬化性腺病和乳头状瘤。它们对乳腺恶性肿瘤的影响尚不清楚。在过去20年中，显示肌上皮分化的肿瘤更为常见，包括腺样囊性癌、腺鳞癌、腺肌上皮瘤、纯肌上皮癌和分化不良的富肌上皮癌[19,20,21]. 这些肿瘤在临床实践中似乎很罕见[22]文献中的报告通常是小系列或孤立病例报告[20,22,23,24]. 肌上皮细胞在普通导管癌中的作用也不清楚，报告显示，2-18%的所谓导管癌-无特殊类型（NOS）根据免疫组织化学标准（如基底细胞角蛋白、肌动蛋白、钙粘蛋白、钙盐单体、S100蛋白）表现为局灶性或弥漫性肌上皮分化[25,26,27].
作为我们对浸润前乳腺疾病基因变化研究的一部分，我们已经表明，在浸润性癌症中发现的杂合性缺失已经独立存在于“正常”管腔和肌上皮细胞中[28]. 这表明有一个共同的前体细胞在分化为两种上皮细胞类型之前获得了突变。小叶内的一些细胞在形态学和超微结构上很难分为管腔细胞或肌上皮细胞，有人认为这些“中间”或“不确定”细胞是这两种上皮细胞类型的前体细胞。因此，在临床实践中，表现出肌上皮分化的肿瘤竟然如此罕见，这似乎很奇怪；例如，与之相反的是唾液腺。
肌上皮癌的形态与来源于管腔细胞的肿瘤不同。肌上皮癌与肉瘤相似，主要表现为梭形细胞生长模式[20,23]. 尽管文献中只有少数报道，但大约50%的已发表病例都经历了一个激进的过程[20]. 我们对10例纯肌上皮癌进行了比较基因组杂交分析[29]最显著的观察结果是，与具有管腔分化的“普通”乳腺癌相比，肌上皮癌（平均值2.1）的变化较少（平均值5.4，I级；平均值11.7，III级）[30,31,32,33,34]. 鉴于肌上皮癌的侵袭性形态和行为，这些数据尤其令人惊讶。十分之七的肿瘤大小大于2厘米，七分之四的患者（可获得随访信息）在诊断后6年内死亡。肌上皮癌中所发现的改变都不是唯一的，以前在具有管腔表型的浸润性乳腺癌中也有描述[30,31,32,33,34]. 虽然这两种不同的上皮性肿瘤类型的遗传特征有相当大的重叠，但导管癌中描述的一些最常见的改变，如1q、8q和20q的增加，以及1p、8p和13q的减少[30,31,32,33,34]在肌上皮癌中未发现。假设这两种细胞类型来源于共同的前体细胞[28]在分化为两种上皮细胞类型之前，腔性和肌上皮性肿瘤之间重叠的遗传改变必须发生在前体细胞内。这些不重叠的变化必须在分化后发生。在我们的一个病例中，我们有机会调查这一事实，因为导管癌和肌上皮癌出现在同一组织块内。两种肿瘤类型均在17p时出现缺失。在肌上皮瘤中只发现了一个其他的改变，而导管癌显示了13个其他的变化。因此，我们假设17p时的缺失发生在“干细胞/前体细胞”内，而在分化为两种上皮细胞类型后，其他位点发生了改变。我们不能正式排除17p缺失的肌上皮细胞来源于管腔细胞的可能性，正如最近提出的那样[35]. 然而，与其他一些实验室不同[36]，我们解释了我们对分离的管腔和肌上皮细胞的广泛研究在体外无论是在大量培养还是克隆中，都没有证据表明这两种基本上皮细胞类型之间存在任何不稳定性或互换性。我们认为，培养的人肌上皮细胞的增殖潜能增强可能是现有培养物中明显异质性的来源。
由于浸润性导管癌表现出大量的改变，由于基因组不稳定，很难区分致病性突变和非特异性突变。相反，肌上皮细胞似乎对转化有抵抗力，而肌上皮癌几乎没有表现出遗传改变。由于在肌上皮癌中发现的改变也出现在导管癌中，因此这些改变可能在乳腺癌发生中具有重要的病理意义。其他侵袭性肿瘤中相对较少的基因改变导致我们提出，在描述乳腺肿瘤发生中重要基因方面，肌上皮肿瘤可能是比导管癌NOS更好的模型。这些数据也为研究形态导管癌中明显的肌上皮分化的意义提供了一个工具-NOS。特定基因变化的存在应区分包埋的非恶性细胞和显示肌上皮分化情况的真正肿瘤细胞。此外，这种变化的模式，如果存在的话，可以为此类癌症的克隆进化提供线索。
毫无疑问，即使对肌上皮细胞对乳腺癌的作用认识不足，这些细胞也不到所有癌症的五分之一。这种细胞对转化产生抵抗的可能原因从简单到无法验证。作为一个相对静止的有丝分裂细胞[37]，它可能根本不像循环腔细胞那样容易发生肿瘤。或者，它还可以具有更大的DNA修复能力，这一假设可以通过分离的细胞直接进行测试。另一种可能性是肌上皮细胞表达更大范围的肿瘤抑制功能，这些功能需要在获得恶性表型之前失活。然而，根据我们实验室的数据，这似乎不太可能[29]肌上皮癌通常具有侵袭性，表现出较少的遗传改变。成年人肌上皮细胞的低增殖指数突出了其行为的另一个非凡特征。对分离的人类细胞的研究表明，在体外，肌上皮细胞可以非常迅速地重新进入细胞周期并快速增殖[14]. 由于克隆可以从至少50%的分离细胞中获得，这显然不是罕见干细胞的特性，而是扩展到大多数功能分化细胞。这种潜在的增殖能力强调了它们无法转化的矛盾，因为它们显然不是永久性的有丝分裂后的种群。孕妇乳腺中存在这种表型的循环细胞[38]进一步证明了它们天生的增殖潜力。它们的扩散在体外在实际应用中，在未分离的乳腺上皮细胞的研究、肿瘤样本的培养（其中许多样本仍被肌上皮细胞包围）以及细胞株和细胞系的自发或工程建立中，都引起了极大的悲痛。后者中的一些据称是乳腺恶性肿瘤的适当控制因素，表达基础而非管腔特征，包括基础细胞角蛋白和特殊连接蛋白，如半桥粒组分。在复杂的转录谱分析实验中观察到这种差异是令人着迷但令人震惊的[39]一分钱都没有掉！人类细胞永生化改良方法的出现，结合使用预先分离的特征细胞，确实能够开发出更合适的细胞系模型[40]. 还可以开发成对的管腔和肌上皮衍生线，用于进一步研究正常功能相互作用。恶性乳腺上皮细胞（无论是腔上皮细胞还是肌上皮细胞）的类似细胞系的可复制性发展仍是乳腺肿瘤生物学和病理学的主要挑战。
