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EMBO代表。2000年11月15日；1(5): 399–403.
数字对象标识：10.1093/embo-reports/kvd098
预防性维修识别码：项目编号：1083770
PMID：11258478

非典型蛋白激酶Cs

特异性蛋白适配器介导的功能特异性
豪尔赫·莫斯卡特一和玛丽亚·迪亚兹·梅科
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摘要

自10多年前发现以来，非典型PKC（aPKC）亚家族引起了人们的极大兴趣。许多报道表明，该亚家族的激酶在控制细胞生长、分化和存活的信号通路中发挥着关键作用。最近，一些研究人员已经确定了一些aPKC相互作用蛋白，其特性有助于揭示这些激酶的作用机制和功能。这些相互作用物包括p62、Par-6、MEK5和Par-4。这些适配器如何将aPKCs连接到不同的受体信号通路和底物以响应特定刺激的细节不仅对于理解aPKCs本身的作用和功能至关重要，而且更广泛地建立一种关于如何实现信号转导特异性的观点。

介绍

非典型蛋白激酶C（aPKC）激酶亚家族由两个成员组成，ζPKC和λ/∏PKC。这些蛋白质高度相关，总氨基酸同源性为72%(西冢，1995). 催化结构域的保守性最为显著，在属于经典和新亚科的其他PKC异构体中，催化结构域也是保守性的。相反，aPKC的调控域与PKC超家族其他成员的调控域明显不同；它只有一个锌指，而其他的只有两个(西冢，1995). 与新型PKC一样，aPKC缺乏经典亚型中存在的特征C2结构域。这些重要的结构差异可以解释为什么aPKC对钙不敏感2+、二酰甘油和佛波酯，它们是其他亚型的有效活化剂(西冢，1995). aPKC激活的确切机制仍不清楚。然而，有大量证据表明它们在控制细胞生长和存活方面发挥着重要作用(贝拉等。, 1993;Diaz-Meco公司等。，1996年a;比约科伊等。, 1997;默里和菲尔德出版社，1997年;Wooten，1999年)很可能是通过调节关键信号通路，包括激活AP-1和NF-κB转录因子的信号通路(Diaz-Meco公司等。, 1993;贝拉等。, 1995;秋本等。1996年;廖等。, 1997;桑塔格等。, 1997;塔克达等。, 1999;Wooten，1999年). 虽然aPKC在这些级联中的参与最初与Ras信号有关(贝拉等。, 1993;迪亚兹机械公司等。, 1994;比约科伊等。，1997年;廖等。, 1997)，该领域的进一步发展揭示了与许多未知参与Ras通路的蛋白质的复杂相互作用，表明复杂的调控机制参与了aPKC信号传递。

脚手架和适配器

关于aPKC参与这些途径的一个关键问题是这些激酶和受体信号复合物之间的联系是什么。在这方面，蛋白p62可能提供一些见解。p62是由两组独立分离的一种新的选择性aPKC相互作用蛋白，它与aPKC V1序列结合，该序列包含锌指结构域上游的前126个氨基酸(脉冲等。, 1997;桑切斯等。, 1998). aPCK与p62结合的位点已经缩小到一小段酸性氨基酸（图​（图1）1)称为AID（用于一典型PKC-我相互作用d日奥曼）。p62还有一个新的富含半胱氨酸的序列，它形成了一个非典型的锌指，称为ZZ结构域(桑切斯等。, 1998). 最近的证据强烈表明，p62通过分别与RIP和TRAF6的相互作用，提供了一种将aPKC连接到肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素-1（IL-1）受体信号复合物的支架（图​（图2A2A和B）。这两种蛋白都是细胞因子TNFα和IL-1激活的炎症反应的重要介质(桑兹等。, 1999,2000). 这表明涉及aPKC的蛋白质相互作用是TNFα和IL-1信号转导中的关键事件。

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图1。p62和MEK5的AID序列与Par-6的相应推测区域对齐。相同且密切相关的残留物以灰色显示。

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图2。不同蛋白复合物对aPKC功能的调节。(A类)作为对TNFα受体刺激的反应，相应受体的死亡域（DD）与适配器TRADD结合，后者用于招募RIP。RIP的线圈（CC）区域与p62的非典型锌指（ZZ）相互作用。p62的AID序列与aPKC的V1结构域相互作用，将其招募到受体信号复合体，并通过未知机制激活它们。抑制蛋白Par-4可以靶向aPKC的锌指（ZF），引起其抑制并随后诱导凋亡。(B类)TRAF6还与p62相互作用，将aPKC与IL-1信号级联联系起来。IRAK被招募到IL-1信号复合物后，被过度磷酸化并释放以与TRAF6相互作用。IRAK通过与适配器MyD88的相互作用招募到IL-1受体复合体，后者通过TIR结构域结合IL-1受体。IKK可以通过RIP或TRAF被招募到这些复合物中，其β亚单位可以被aPKC磷酸化和激活。(C类)CDC42或Rac可刺激Par-6（AID位点），与Par-3附近的aPKC（V1位点）形成复合物，与Par-6的PDZ域相互作用。这导致aPKC对Par-3的磷酸化，导致对细胞骨架排列的下游影响。Par-6和CDC42之间的相互作用可能解释了aPKC在Ras转化期间细胞骨架重塑中的作用，因为已知Ras激活CDC42。

TNFα信号的主要转导者是TNFR1分子，这是一种具有细胞内死亡域（DD）的55 kDa跨膜蛋白，用于招募含DD的蛋白TRADD。TRADD与TRAF2和RIP的同时结合产生了一种相互连接的活化复合物，在这种复合物中，RIP对于NF-κB的活化是必要和充分的(戈德尔，1999年). p62–aPKC与RIP的相互作用可能为aPKCs参与RIP下游TNFα信号传导提供了机制解释(桑兹等。, 1999). 目前尚不清楚aPKC是如何通过其在这些复合物中的存在而被激活的。这可能涉及使aPKCs可进入其底物的构象变化，或者可能涉及一种未知激活剂的募集。

有趣的是，TNFα和IL-1信号级联之间存在一定的相似性。在后一种情况下，IL-1受体的胞内结构域与TRADD的功能类似物MyD88相互作用。然后MyD88招募一种激酶IRAK，它与TRAF6相互作用。在这种情况下，激酶和TRAF都是NF-κB活化所需的中介体(洛马加等。, 1999;托马斯等。, 1999)，TRAF6作为适配器，与p62–aPKC复合体进行连接。活化NF-κB的IL-1和TRAF6需要aPKC活性(桑兹等。, 2000). 因此，p62似乎是IL-1和TNFα信号通路的汇合点。其在NF-κB激活中的功能重要性已被观察到，其耗竭严重抵消了TNFα和IL-1对NF-κ的激活(桑兹等。, 2000). 目前尚不清楚Ras激活NF-κB是否也需要p62，或者相反，Ras是否可以通过独立的途径靶向aPKC。无论如何，NF-κB通路的一个重要组成部分是IκB激酶（IKK）复合物，它磷酸化并触发IκB的降解，从而从其胞质状态释放NF-κ的B，使其核移位(卡林，1999年). 最近的结果表明，上述复合物以某种方式激活的aPKC可能通过直接相互作用靶向IKKβ亚单位(拉列纳等。, 1999;Wooten公司等。, 2000). 因此，p62可能会将RIP、TRAF6（细胞因子信号通路的上游成分）和aPKC结合在一起，这是一种最有可能向IKK复合体传递信号的事件。

最近，另一种蛋白质，激酶MEK5的α亚型，被鉴定为第二种含有AID的分子（M.T.Diaz-Meco和J.Moscat，未发表的观察结果）。MEK5是激酶BMK1/ERK5的上游调节器，这两种蛋白在控制细胞生长中都很重要(英语等。, 1998;镰仓等。, 1999). 研究表明，aPKC通过其V1域与MEK5的AID位点相互作用。这些相互作用是有丝分裂原诱导的，对MEK5/ERK5通路的激活很重要。因此，似乎p62和MEK5使用各自的AID序列将aPKC引导到不同的信号级联中。

aPKC的V1结构域还与Par-6（分区缺陷-6）相互作用，Par-6是一种具有另一功能的支架蛋白：控制细胞极性(瓦茨等。1996年;邱等。, 2000). Par-6有一个类似CRIB的域，负责与CDC42和Rac的交互(邱等。2000年)以及与Par-3相互作用中涉及的PDZ域。据报道，哺乳动物Par-3，称为ASIP，与aPKCs的催化结构域相互作用，是一种相对较好的底物(泉等。, 1998). 两者都是秀丽隐杆线虫aPKC同源物、PKC-3和Par-3是正确控制胚胎极性所必需的(标签等。, 1998). 在哺乳动物细胞中，ASIP似乎参与了上皮细胞极性的建立/维持(泉等。, 1998;邱等。, 2000). 这个果蝇属Par-3的同源物是Bazooka，最近的证据表明aPKC与Bazook结合，并且是控制该系统中上皮细胞和成神经细胞极性所必需的(沃达茨等。, 2000). aPKC与Par-6的一个区域结合，该区域映射到残基15–110(邱等。, 2000). 我们注意到，该区域包含一个短氨基酸序列，与p62和MEK5的AID显示出显著同源性（图​（图1）。1). 所以，Par-6很可能使用其假定的AID站点与aPKC的V1域进行交互。因此，p62和Par-6之间似乎存在显著的相似性：p62通过将aPKC连接到NF-κB通路来响应细胞因子信号，而Par-6似乎通过将apkC与肌动蛋白细胞骨架结构连接来响应CDC42信号（图​（图2）。2). 这为Ras和CDC42诱导的细胞转化中aPKC的需求提供了潜在的机制解释(比约科伊等。, 1997;邱等。, 2000).

总之，aPKC的V1域是一个最多可与三个不同的适配器/效应器结合的区域。特定的相互作用可能导致aPKC被放置到特定的信号复合体中，在那里它直接或间接地与适当的上游和下游效应器集相互作用。因此，这种相互作用可以赋予aPKC作用的特异性，允许单个酶以上下文相关的方式服务于不同的功能目的。这是一个重要的问题，尤其是在PKC的情况下，激酶催化域高度相似，并且细胞必须设计机制来施加特异性。

Par-4，负调节器

除了具有不同的V1位点结合伙伴外，据报道aPKC还具有两个锌指结构域结合伙伴：LIP(我ambda公司-我相互作用第页蛋白质）(Diaz-Meco公司等。，1996年b)和Par-4（前列腺雄激素反应-4）(Diaz-Meco公司等。，1996年a). 在新型和经典PKC异构体的情况下，锌指结构域被影响激酶活性的脂质辅因子靶向(西冢，1995). 毫不奇怪，LIP和Par-4都能调节aPKC酶的活性，LIP是一种激活剂(Diaz-Meco公司等。，1996年b)和Par-4抑制剂(Diaz-Meco公司等。，1996年a). 人们对LIP的确切作用机制或其在细胞中的作用知之甚少。然而，从细胞功能的角度来看，Par-4是一种重要的分子(Diaz-Meco公司等。，1996年a)，因为它以前被鉴定为一种在经历凋亡的前列腺癌细胞中诱导的基因(卖等。, 1994). 随后的研究表明，Par-4水平在神经元细胞死亡期间增加(郭等。, 1998)Par-4的过度表达导致细胞凋亡的方式取决于其阻断aPKC活性的能力(Diaz-Meco公司等。，1996年a). 有趣的是，Par-4的表达抑制了IKK和TNFα随后激活的NF-κB，使通常对凋亡有抵抗力的细胞容易受到TNFα诱导的死亡的影响(Diaz-Meco公司等。, 1999). Ras转化细胞中Par-4水平下调(巴拉达等。, 1999)，这对癌症有生理意义。事实上，Par-4恢复到正常的亲代水平使这些细胞对促凋亡的损伤更敏感，包括化疗药物的作用(巴拉达等。, 1999). 引人注目的是，实验体内证明从表达Par-4的Ras转化细胞衍生的肿瘤的进展比从Par-4水平缺失的Ras转换细胞衍生的癌的进展更有效(巴拉达等。, 1999). 这让人想起了其他人所展示的(王等。, 1999)表明Ras转化细胞中NF-κB活性的阻断使其对化疗的作用更加敏感。总之，这些观察支持aPKC在细胞生存中的重要作用。有趣的是，来自果蝇属aPKC功能丧失表明胚胎在细胞化完成之前死亡，表现为细胞过早死亡和TUNEL标记增加(沃达茨等。, 2000).

视角

上述观察结果使我们能够得出新颖而令人兴奋的模型，这些模型可能开始解释aPKC如何促进细胞功能的调节。然而，它们也提出了许多需要解决的问题。例如，在给定的情况下，什么决定了哪些aPKC与p62、Par-6或MEK5相互作用？在这方面，三种适配器的不同细胞定位可能有助于提高特异性。与这一概念一致，免疫荧光分析显示p62显示与某些内体标记物共定位的点状染色(桑切斯等。, 1998). Par-3与Par-6组成性结合，定位于上皮细胞的紧密连接处(泉等。, 1998). 内源性Par-6的定位尚未报道，这是一个重要问题，因为Par-6的异位表达破坏了紧密连接(约伯蒂等。2000年); 这一发现似乎与它在维持细胞极性方面的拟议作用不一致。到底是什么导致复合物中aPKC的激活？激活的aPKCs如何磷酸化对特定刺激的反应中的适当靶点？从更广泛的角度来看，与其他假定的IKK激酶相比，aPKC对NF-κB活化的贡献是什么？Par-3是控制细胞骨架结构中aPKC信号的唯一传感器吗？Par-6如何协调控制细胞极性的信号事件？在致癌转化过程中，哪些转录因子参与Par-4的下调？

需要为aPKC及其适配器生成基因模型，包括敲除小鼠。对这些进行分析可以更好地了解aPKC失活在整个动物中的生理意义。然而，已经很明显，通过与多种适配器的复杂相互作用，aPKC形成了独特的信号复合物的一部分，赋予混杂激酶功能特异性。

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豪尔赫·莫斯卡特和玛丽亚·迪亚兹·梅科

致谢

我们感谢Marie Wooten对手稿的批判性阅读。

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