Suppression of the ABCA1 Cholesterol Transporter Impairs the Growth and Migration of Epithelial Ovarian Cancer

doi:10.3390/cancers14081878

。2022年4月8日；14(8):1878.

doi:10.3390/cancers14081878。

抑制ABCA1胆固醇转运蛋白对上皮性卵巢癌生长和迁移的影响

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士州罗伊癌症研究中心儿童癌症研究所，邮编：2052。
²澳大利亚新南威尔士州2145韦斯特米德儿童医学研究所端粒长度调节室。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯州悉尼妇女儿童健康学校，邮编：2052。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼加文医学研究所，2010年。
⁵澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所，墨尔本，维多利亚3052，澳大利亚。
⁶澳新军团研究所，澳大利亚新南威尔士州悉尼市康科德，邮编：2139。
⁷新南威尔士州儿童癌症研究中心，澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯州悉尼2052。
⁸澳大利亚维多利亚州3000墨尔本Peter MacCallum癌症中心。

PMID： 35454786
预防性维修识别码： PMC9029800型
内政部： 10.3390/癌症14081878

抑制ABCA1胆固醇转运蛋白对上皮性卵巢癌生长和迁移的影响

高季萱等。癌症（巴塞尔）。 2022。

。2022年4月8日；14(8):1878.

doi:10.3390/cancers14081878。

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔士州罗伊癌症研究中心儿童癌症研究所，邮编：2052。
²澳大利亚新南威尔士州2145韦斯特米德儿童医学研究所端粒长度调节室。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼新南威尔斯州悉尼妇女儿童健康学校，邮编：2052。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼加文医学研究所，2010年。
⁵澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所，墨尔本，维多利亚3052，澳大利亚。
⁶澳大利亚新南威尔士州悉尼康科德ANZAC研究所，邮编：2139。
⁷新南威尔士大学儿童癌症研究中心，新南威尔士大学悉尼分校，澳大利亚新南威尔士州悉尼2052。
⁸澳大利亚维多利亚州3000墨尔本Peter MacCallum癌症中心。

PMID： 35454786
预防性维修识别码： PMC9029800型
内政部： 10.3390/癌症14081878

摘要

背景：上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科恶性肿瘤，诊断时80%以上的病例已经扩散，五年生存率为35%。EOC细胞经常扩散到大网膜，在那里它们吸收胆固醇。过量的胆固醇可能会导致细胞死亡，这表明胆固醇通过转运体流出可能对维持体内平衡很重要，这可能解释了以下观察结果：ATP-结合盒A1（ABCA1）胆固醇转运体的高表达与EOC患者的不良预后有关。

方法：通过生长和迁移分析、三维球体培养和胆固醇定量，沉默EOC细胞中ABCA1的表达，以研究抑制胆固醇流出对EOC生物学的影响。

结果：ABCA1抑制显著降低EOC细胞系的生长、运动和集落形成，以及EOC球体的大小，同时刺激ABCA1的表达可逆转这些影响。在浆液性EOC细胞中，ABCA1抑制诱导胆固醇积聚。使用甲基-B-环糊精降低胆固醇水平可以缓解ABCA1抑制作用，恢复EOC生长。此外，我们确定了FDA批准的药物，这些药物可以诱导胆固醇积聚并在EOC细胞中引发细胞杀伤作用。

结论：我们的数据证明了ABCA1在维持EOC细胞胆固醇平衡和恶性特性方面的重要性，突出了其作为该疾病治疗靶点的潜力。

关键词：ABCA1；胆固醇；上皮性卵巢癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。资助者在研究设计中没有任何作用；收集、分析或解释数据；在撰写手稿时，或在决定公布结果时。

数字

图1
ABCA1是上皮性卵巢癌（EOC）细胞单层快速生长所必需的。(A类)RT-qPCR评估一组细胞系和卵巢癌肿瘤中ABCA1的表达。将ABCA1 mRNA表达归一化为对照基因GUSB和HPRT，并绘制出与PEO4中ABCA1表达相关的图表。黑色代表该组ABCA1表达的中位数。(B类)Western blot显示浆液性HEY和子宫内膜样细胞27/87细胞系中两个独立的siRNA对ABCA1的敲除程度。(C类)抑制ABCA1可降低EOC细胞的集落形成能力。n个= 3.第页-数值来源于一个样本t吨-测试。(D类)根据细胞计数，ABCA1基因敲除降低了EOC细胞的生长。n个≥ 3.第页-通过Dunnett的多重比较测试，从双向方差分析中得出数值。(E类)siRNA-1和siRNA-2敲低ABCA1可降低EOC细胞的增殖速度。n个对于HEY＝4，n个27/87为3。第页-数值来源于一个样本t吨-测试。(F类)通过Annexin V和碘化丙啶染色检测到，siRNA-1和siRNA-2敲低ABCA1可增加27/87细胞的凋亡。n个= 3.第页-数值来自Dunnett多重比较试验的双向方差分析。所有结果均表示平均值±标准差（SD）。

图2
ABCA1支持上皮性卵巢癌细胞的迁移。对进行的伤口愈合分析(A类)嘿，还有(B类)27/87个EOC细胞有或没有ABCA1抑制。相对伤口大小的变化表示为对照组的百分比。n个= 3 (A类),n个= 4 (B类)。结果表示平均值±SD。第页-数值来源于一个样本t吨-测试。

图3
ABCA1抑制降低了上皮性卵巢癌（EOC）球体的大小。(A类)代表性照片（左侧面板）和柱状图（右侧面板）显示了ABCA1抑制对HEY和27/87 EOC球体大小的影响，在植入低粘附板后72小时和转染后96小时。n个=3。第页-数值来源于一个样本t吨-测试。(B类)HEY和27/87细胞中ABCA1抑制后每个球体的细胞数变化。同时进行的分析(A类).n个= 3.第页-数值来源于一个样本t吨-测试。(C类)代表性照片（左面板）和柱状图（右面板）显示了ABCA1抑制对WEHI-CS62患者衍生的高级浆液性EOC球体大小的影响，植入低粘附板后72小时和转染后96小时。n个= 3.第页-数值来源于一个样本t吨-测试。(D类)使用T0901117实现的ABCA1过度表达对WEHI-CS62球体大小的影响。n个= 3.第页-值来源于未配对的双尾t吨-测试。(E类)使用T090117实现的ABCA1重新表达对HEY球体大小的影响。n个= 3. (F类)使用T090117实现的ABCA1重新表达对27/87球体大小的影响。n个= 3. 所有结果均表示平均值±SD。第页-由Dunnett多重比较检验的单因素方差分析得出的值。比例尺代表500µm。

图4
基因集富集分析（GSEA）显示ABCA1高的EOC肿瘤富含与胆固醇代谢相关的基因集表达。(A类)GSEA显示参与胆固醇稳态的Hallmark基因集富集。第页=0.008，错误发现率（FDR）=0.021。(B类)GSEA显示，参与固醇转运正向调节的基因本体（GO）基因集富集。第页<0.001且FDR=0.069。n个= 498.

图5
ABCA1抑制导致浆液性卵巢癌细胞中胆固醇积聚，这与EOC细胞生长减少有关。(A类)ABCA1抑制后细胞内胆固醇水平的变化。n个=5，对于浆液性HEY和WEHI-CS62细胞。n个子宫内膜样细胞27/87为3。(B类)使用甲基-B-环糊精（MBCD）去除胆固醇可逆转ABCA1抑制对HEY（上部面板）和WEHI-CS62（下部面板）3D生长特性的影响。实验在3D培养中144小时或转染HEY后168小时进行，在3D培养中72小时或转染WEHI-CS62后96小时进行。n个=5，HEY和n个=3（对于WEHI-CS62电池）。(C类)在与(B类).n个=5，HEY和n个=3（对于WEHI-CS62电池）。所有结果均表示平均值±标准偏差。第页-的值(A类)来源于一个样本t吨-测试，而所有其他第页-这些值是通过Tukey的多重比较测试从双向方差分析得出的。比例尺代表500µm。

图6
据报道，诱导胆固醇积累的药物对EOC球体形成和细胞生长的影响。(A类)基于resazurin的分析产生的剂量-反应曲线，显示72小时治疗后氟哌啶醇和盐霉素对恶性浆液性EOC HEY细胞的一半最大抑制浓度（IC50）。细胞在单层条件下培养。存活率是指药物处理细胞的存活率，表示为DMSO处理细胞存活率的百分比。(B类)48-72小时后胆固醇定量显示盐霉素和氟哌啶醇对HEY细胞的影响。细胞在单层条件下培养。(C类)柱形图表示HEY细胞在使用载体或其中一种指定药物治疗72小时后形成的每个球体的细胞数变化。(D类)柱状图表示在用载体或一种指定药物处理后，WEHI-CS62细胞形成的每个球体的细胞数的变化。n个=所有实验均为3。第页-的值(B类–D类)来源于一个样本t吨-除了达沙替尼和EPA联合用药与单药单独用药之间的细胞计数比较外，对其进行了单因素方差分析和Dunnett的多重比较试验。结果表示平均值±SD。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

上皮性卵巢癌中ABCA转运体基因表达与不良预后。
Hedditch EL、Gao B、Russell AJ、Lu Y、Emmanuel C、Beesley J、Johnatty SE、Chen X、Harnett P、George J；澳大利亚卵巢癌研究小组；Williams RT、Flemming C、Lambrechts D、Despierre E、Lambechts S、Vergote I、Karlan B、Lester J、Orsulic S、Walsh C、Fasching P、Beckmann MW、Ekici AB、Hein A、Matsuo K、Hosono S、Nakanishi T、Yatabe Y、Pejovic T、Bean Y、Heitz F、Harter P、du Bois A、Schwab I、Hogdall E、Kjaer SK、Jensen A、Hogdal C、Lundvall L、Engelholm SA、Brown B、，Flanagan J、Metcalf MD、Siddiqui N、Sellers T、Fridley B、Cunningham J、Schildkraut J、Iversen E、Weber RP、Berchuck A、Goode E、Bowtell DD、Chenevix-Trench G、deFazio A、Norris MD、MacGregor S、Haber M、Henderson MJ。 Hedditch EL等人。美国国家癌症研究所杂志2014年6月23日；106（7）：dju149。doi:10.1093/jnci/dju149。2014年7月印刷。 2014年国家癌症研究所杂志。 PMID：24957074 免费PMC文章。
人糜蛋白酶对前β高密度脂蛋白的消耗损害ATP结合盒转运蛋白A1，但不损害清除剂受体B类I型介导的脂质流出到高密度脂蛋白。
Favari E、Lee M、Calabresi L、Franceschini G、Zimetti F、Bernini F、Kovanen PT。 Favari E等人。生物化学杂志。2004年3月12日；279(11):9930-6. doi:10.1074/jbc。M312476200。Epub 2003年12月29日。生物化学杂志。2004 PMID：14701812
汉黄芩素通过增加巨噬细胞内ATP-结合盒转运体A1的蛋白磷酸酶2B依赖性去磷酸化促进胆固醇流出。
Chen CY、Shyue SK、Ching LC、Su KH、Wu YL、Kou YR、Chiang AN、Pan CC、Lee TS。陈CY等。营养生物化学杂志。2011年11月；22(11):1015-21. doi:10.1016/j.jnutbio.2010.08.014。Epub 2010年12月28日。营养生物化学杂志。2011 PMID：21190831
ATP结合盒转运体A1和G1、HDL代谢、胆固醇流出和炎症：动脉粥样硬化治疗的重要靶点。
Ye D、Lammers B、Zhao Y、Meurs I、Van Berkel TJ、Van Eck M。 Ye D等。当前药物目标。2011年5月；12(5):647-60. doi:10.2174/138945011795378522。当前药物目标。2011 PMID：21039336 审查。
ATP结合盒转运蛋白A1：胆固醇流出的调节。
骑士BL。骑士BL。生物化学Soc Trans。2004年2月；32（第1部分）：124-7。doi:10.1042/bst0320124。生物化学Soc Trans。2004 PMID：14748729 审查。

查看所有类似文章

引用人

多重免疫组化定义了两种预测胃癌免疫治疗结果的胆固醇代谢模式。
唐伟，李刚，林Q，朱Z，王Z，王Z。唐伟等。《运输医学杂志》，2023年12月7日；21(1):887. doi:10.1186/s12967-023-04758-4。《运输医学杂志》，2023年。 PMID：38062450 免费PMC文章。
针对肿瘤微环境中的脂质代谢失调。
Kim DH、Song NY、Yim H。 Kim DH等人。 Arch Pharm Res.2023年12月；46(11-12):855-881. doi:10.1007/s12272-023-01473-y。电子出版2023年12月7日。《Arch Pharm Res.2023》。 PMID：38060103 免费PMC文章。审查。
单细胞和体RNA测序的综合分析显示ABCA1在胃腺癌中的预后价值较差。
沈科，柯S，陈B，高伟。 Shen K等人。 Discov Oncol公司。2023年10月24日；14(1):189. doi:10.1007/s12672-023-00807-y。 Discov Oncol公司。2023 PMID：37874419 免费PMC文章。
药物代谢相关基因ABCA1增强脑胶质瘤M2巨噬细胞的替莫唑胺化疗耐药性和免疫浸润丰度。
颜毅，刘毅，梁强，徐忠。 Yan Y等人。《欧洲医学研究杂志》2023年9月25日；28(1):373. doi:10.1186/s40001-023-01370-6。《欧洲医学研究杂志》（Eur J Med Res.2023）。 PMID：37749600 免费PMC文章。
3D模型在研究胆固醇与癌症中的作用：见解和未来展望。
du Plessis TL、Abdulla N、Kaur M。 du Plessis TL等人。前Oncol。2023年4月3日；13:1156246. doi:10.3389/fonc.2023.1156246。eCollection 2023年。前Oncol。2023 PMID：37077827 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Chandra A.、Pius C.、Nabeel M.、Nair M.、Vishwanatha J.、Ahmad S.、Basha R.卵巢癌：改善治疗效果的现状和策略。2019年癌症医学；8:7018–7031. doi:10.1002/cam4.2560。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. 卵巢癌的McClagge W.G.形态亚型：一篇综述，重点介绍新进展和发病机制。病理学。2011;43:420–432. doi:10.1097/PAT.0b013e328348a6e7。-内政部-公共医学
1. Matulonis U.A.、Sood A.K.、Fallowfield L.、Howitt B.E.、Sehouli J.、Karlan B.Y.卵巢癌。国家税务局。底漆。2016;2点16061分。doi:10.1038/nrdp2016.61。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Giusti I.、Bianchi S.、Nottola S.A.、Macchiarelli G.、Dolo V.人类卵巢组织研究中的临床电子显微镜。EMBJ（欧洲工商管理硕士）。2019;14:145–151.
1. Coleman R.L.、Monk B.J.、Sood A.K.、Herzog T.J.晚期上皮性卵巢癌的最新研究和治疗。国家临床研究所。昂科尔。2013;10:211–224. doi:10.1038/nrclopnc.2013.5。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

LinkOut-更多资源

全文源

[1] Chandra A.、Pius C.、Nabeel M.、Nair M.、Vishwanatha J.、Ahmad S.、Basha R.卵巢癌：改善治疗效果的现状和策略。2019年癌症医学；8:7018–7031. doi:10.1002/cam4.2560。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Chandra A.、Pius C.、Nabeel M.、Nair M.、Vishwanatha J.、Ahmad S.、Basha R.卵巢癌：改善治疗效果的现状和策略。2019年癌症医学；8:7018–7031. doi:10.1002/cam4.2560。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] 卵巢癌的McClagge W.G.形态亚型：一篇综述，重点介绍新进展和发病机制。病理学。2011;43:420–432. doi:10.1097/PAT.0b013e328348a6e7。-内政部-公共医学

[4] 卵巢癌的McClagge W.G.形态亚型：一篇综述，重点介绍新进展和发病机制。病理学。2011;43:420–432. doi:10.1097/PAT.0b013e328348a6e7。-内政部-公共医学

[5] Matulonis U.A.、Sood A.K.、Fallowfield L.、Howitt B.E.、Sehouli J.、Karlan B.Y.卵巢癌。国家税务局。底漆。2016;2点16061分。doi:10.1038/nrdp2016.61。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Matulonis U.A.、Sood A.K.、Fallowfield L.、Howitt B.E.、Sehouli J.、Karlan B.Y.卵巢癌。国家税务局。底漆。2016;2点16061分。doi:10.1038/nrdp2016.61。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Giusti I.、Bianchi S.、Nottola S.A.、Macchiarelli G.、Dolo V.人类卵巢组织研究中的临床电子显微镜。EMBJ（欧洲工商管理硕士）。2019;14:145–151.

[8] Giusti I.、Bianchi S.、Nottola S.A.、Macchiarelli G.、Dolo V.人类卵巢组织研究中的临床电子显微镜。EMBJ（欧洲工商管理硕士）。2019;14:145–151.

[9] Coleman R.L.、Monk B.J.、Sood A.K.、Herzog T.J.晚期上皮性卵巢癌的最新研究和治疗。国家临床研究所。昂科尔。2013;10:211–224. doi:10.1038/nrclopnc.2013.5。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Coleman R.L.、Monk B.J.、Sood A.K.、Herzog T.J.晚期上皮性卵巢癌的最新研究和治疗。国家临床研究所。昂科尔。2013;10:211–224. doi:10.1038/nrclopnc.2013.5。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

抑制ABCA1胆固醇转运蛋白对上皮性卵巢癌生长和迁移的影响

附属公司

抑制ABCA1胆固醇转运蛋白对上皮性卵巢癌生长和迁移的影响

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

LinkOut-更多资源

全文源

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源