Interplay of Ferritin Accumulation and Ferroportin Loss in Ageing Brain: Implication for Protein Aggregation in Down Syndrome Dementia, Alzheimer's, and Parkinson's Diseases

doi:10.3390/ijms23031060

.2022年1月19日；23(3):1060.

doi:10.3390/ijms23031060。

老龄脑中铁蛋白积累和铁蛋白丢失的相互作用：唐氏综合征痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病中蛋白质聚集的意义

附属公司

¹英国剑桥大学临床神经科学系约翰·范·格斯特脑修复中心，剑桥CB2 2PY。
²英国剑桥大学医学系，剑桥CB2 0QQ。
^三巴罗达理工大学生物化学系，印度瓦多达拉39002。
⁴NIHR生物医学研究中心、摩尔菲尔德眼科医院和伦敦大学学院眼科研究所，英国伦敦EC1V 9EL。
⁵剑桥大学精神病学系剑桥智力与发展残疾研究小组，英国剑桥CB2 8AH。
⁶美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院神经病学系，邮编40292。
⁷英国莱斯特LE1 7RH莱斯特大学神经科学、心理学和行为学系。

PMID： 35162984
预防性维修识别码： PMC8834792号
内政部： 10.3390/ijms23031060

老龄脑中铁蛋白积累和铁蛋白丢失的相互作用：唐氏综合征痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病中蛋白质聚集的意义

阿尼梅斯·亚历山大·拉哈等。国际分子科学杂志. 2022.

.2022年1月19日；23(3):1060.

doi:10.3390/ijms23031060。

附属公司

¹英国剑桥大学临床神经科学系John van Geest脑修复中心CB2 2PY。
²英国剑桥大学医学系，剑桥CB2 0QQ。
^三巴罗达理工大学生物化学系，印度瓦多达拉39002。
⁴NIHR生物医学研究中心、摩尔菲尔德眼科医院和伦敦大学学院眼科研究所，英国伦敦EC1V 9EL。
⁵剑桥大学精神病学系剑桥智力与发展残疾研究小组，英国剑桥CB2 8AH。
⁶美国肯塔基州路易斯维尔市路易斯维尔大学医学院神经病学系，邮编40292。
⁷英国莱斯特LE1 7RH莱斯特大学神经科学、心理学和行为学系。

PMID： 35162984
预防性维修识别码： PMC8834792号
内政部： 10.3390/ijms23031060

摘要

铁在衰老的大脑和患有神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和唐氏综合征（DS）痴呆症）的大脑中积累。然而，大脑中铁沉积和区域选择性的机制尚不清楚。对参与铁稳态、运输和调节的几种蛋白质的鉴定为探索其在神经退行性疾病中的功能提供了途径。为了揭示这种关联的分子机制，我们研究了AD、DS、PD患者脑组织中这些关键铁蛋白的分布和表达，并与年龄匹配的对照组进行了比较。铁蛋白是一种铁存储蛋白，沉积在AD和DS大脑的老年斑块中，以及PD大脑路易体中含有神经黑色素的神经元中。亚铁转运蛋白二价金属蛋白1（DMT1）仅在毛细血管内皮细胞和靠近心室的星形胶质细胞中观察到，在PD中表达不变。与年龄匹配的对照组相比，AD脑中主要的铁转运蛋白铁转运蛋白显著减少。PD和DS脑内纹体/基质内的尾状体和壳核发现基底神经节广泛的血管损伤，点状铁蛋白重链（FTH）和庚啶沉积。我们认为，铁蛋白的下调可能是通过破坏内皮细胞的进出通道而导致铁管理不当的关键原因。膜损伤以及铁蛋白和庚西啶随后的损伤会导致氧化应激，导致DS、AD和PD患者的神经退行性变。我们进一步提出，缺乏铁蛋白会导致神经退行性变，因为无法从AD/DS的皮层和PD脑的黑质和尾状核/壳核输出有毒金属。

关键词：阿尔茨海默病；唐氏综合征；帕金森病；基底神经节；铁蛋白；庚西啶；蓝斑；神经变性；纹体/基质；黑质。

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图1
对照组与疾病组大脑中非血红素铁浓度和神经松弛素表达。测量AD、PD、DS、年轻对照组（YC）和老年对照组（OC）受试者的SNpc和LC中的非血红素铁浓度（NHIC）。帕金森病患者大脑SNpc中的铁含量最高(A类). 与SNpc相比，所有四组LC中的铁浓度均显著降低(B). 比较YC和DS受试者SNpc和LC中的铁水平(C)老年对照组（OC）与AD和PD受试者的比较(D类). 与LC不同，SNpc中的铁浓度随年龄增加而增加(*R（右）*²= 0.76,第页< 0.0001). AD、PD和DS的SNpc和LC脑切片以及年龄匹配的对照用Pearls染色，在对照受试者的SNpc中，在含有神经髓鞘（NM）的细胞中可见黑色颗粒状铁分子(E类——**G公司**). 在更高的放大倍数下，PD受损的NM细胞中可见表达(**H（H）**)而AD脑中完整的NM细胞有突起，没有任何细胞损伤(我,J型). 对照组大脑LC神经元中的神经黑色素含量较低(**K（K）**)DS受试者的得分更低(**L（左）**). 阿尔茨海默病患者脑内老年斑块内可见铁蓄积(**M（M）**)α-突触核蛋白表达位于DS和PD脑内的神经黑色素细胞中(N个——**P（P）**). NM细胞内有路易尸体(**O（运行）**,**P（P）**). 比例尺：(E类,**L（左）**,**K（K）**)=100μm(F类,**H（H）**,我)和**M（M）**=50微米(**G公司**,J型,N个——**P（P）**)=20微米。

图2
AD、PD和DS脑组织中FTL、FPN和DMT1 mRNA的表达。通过AD、DS、PD和年龄匹配的对照脑组织原位杂交检测FTL、FPN和DMT1的mRNA表达。在对照脑切片中，海马（HP）和齿状回颗粒细胞中可见铁蛋白（FTL）mRNA(A类)和小脑(B). 在SNpc中，NM细胞表现出强烈的FTL杂交信号(C,D类)箭头所示）和AD受试者HP中的最小信号(E类). 在PD和AD SNpc中可见FTL mRNA(F类,**H（H）**)而DS脑（SNpc）FTL mRNA表达水平很低，大多数NM细胞是空的(**G公司**). 对照脑切片的NM细胞膜中可见铁蛋白（FPN）(我); 放大倍率更高(**L（左）**)但仅限于PD(**K（K）**)和DS(**L（左）**)仅在NM细胞的轴突起始段（AIS）中检测到(J型——**L（左）**). 与对照组的SNpc相比，LC中的铁转运蛋白mRNA表达较少(**M（M）**)、DS(N个)，PD(**O（运行）**)、和AD(**P（P）**)大脑。对照组SNpc NM细胞AIS中检测到DMT1 mRNA(问)，单位：PD(**R（右）**)和控制LC(**S公司**)和PD大脑，箭头所示(T型). 将两个PD脑样本与α-突触核蛋白探针杂交，该探针在PD脑的SNpc中高度表达(U型,五). β-肌动蛋白探针在小脑中显示出强表达(**W公司**). 用FTL探测小鼠肝脏切片，显示出强信号(**X（X）**). Ferroportin和DMT1 mRNA主要在肠道内皮中表达，当用Ferroportin探测小鼠肠道切片时(**Y（Y）**)、DMT1、七叶皂苷和铜蓝蛋白(字——**Zii公司**)，结果显示肠粘膜中有mRNA表达。比例尺：(A类——C,E类——J型,**M（M）**——问,**W公司**,**X（X）**)=100μm；(D类,J型——**L（左）**,**O（运行）**,**P（P）**,五)=25微米；(**Y（Y）**,字——**Zii公司**)=20微米。

图3
铁蛋白轻重链和线粒体铁蛋白水平以及不同脑区的细胞分布。使用PD、DS和年龄匹配的对照样本分析基底节脑的Western blotting（WB）(n个= 6). 检测到与FTL、FTH（21kDa）、MtF（22kDa(A类). 与PD（第5、6车道）和DS受试者（第7、8车道）相比，对照组大脑（第1-4车道）的水平最高(A类). 斑点密度分析显示，对照组、PD组和DS组大脑之间存在显著差异(A类,B)，第页< 0.0001). 相反，与对照组相比，PD患者的线粒体铁蛋白（MtF）水平低得多，DS患者的最低(A类,B). 与对照组和DS受试者相比，PD脑中铁蛋白的表达较低(C). 白蛋白和β-肌动蛋白负荷控制用于使数据正常化(A类). 通过IMAGE J和未配对学生的t吨-测试和数据表明，与对照组大脑相比，PD大脑中的铁蛋白在统计学上显著降低(*R（右）*²= 0.69,第页= 0.0001),********=第页< 0.0001. 小鼠胚胎第18天（ED18）脑切片用铁蛋白（FTL、FTH和MtF）和神经元标记物（Nestin）双重免疫荧光染色，细胞核用DAPI复染（蓝色），然后用共焦显微镜成像。在脉络丛（CP）上皮细胞和血管附近可见FTL(D类). CP外膜可见FTH表达(E类)皮质层神经元中可见MtF(F类). FTH在脊髓中高度表达(**G公司**——我). 心肌被MtF和禁令蛋白（线粒体标记物）染色，这两种蛋白共同定位在肌肉细胞中(J型——**K（K）**). 在DS皮层中，老年斑块周围可见非常低水平的FTL(**L（左）**). DS脑切片抗MtF和抗Aβ42染色显示，MtF染色仅见于淀粉样斑块周围存活的神经元(**M（M）**——**O（运行）**). 比例尺：(D类——**K（K）**)=20微米(**L（左）**——**O（运行）**)=15微米。

图4
定位于苍白球和壳核中的铁蛋白轻链和重链蛋白。为了研究铁蛋白的细胞表达，使用DAB通过免疫组织化学（IHC）分析AD、PD和对照的脑切片。本文给出了用DAB染色分析基底节不同部位的示意图(A类). 在对照组大脑中，在SNpc中，发现大量FTL阳性的颗粒神经黑色素位于血管附近(B); 而在AD脑中，FTL存在于淀粉样斑块中(C); 在高倍镜下，小胶质细胞中也有表达(D类). 对照组和PD组受试者BG的脑切片经FTH染色后，在丘脑、苍白球和壳核内出现小水泡(E类,F类)高倍镜下，它看起来像是纹状体基质室中的内含物(**G公司**——我)外观与路易尸体非常相似(我——**L（左）**). 丘脑的一个对照脑切片被hepcidin染色，观察到非常相似的铁积累模式，并散布在丘脑各处(**M（M）**). 在DS脑中，血管中可见庚啶((N个)箭头所示），并在内囊白质中表达(**O（运行）**). 比例尺：(B,C,E类——**G公司**,J型,**M（M）**——**O（运行）**)=50微米；(D类,**H（H）**,我,**K（K）**——**L（左）**)=10微米。

图5
SNpc中的铁蛋白表达高于海马。用DAB染色法通过IHC分析铁蛋白的表达。用铁蛋白抗体对PD、AD、DS和年龄匹配的对照组的SNpc和BG脑切片进行染色。在对照组、AD和DS脑中，NM细胞、SNpc内的长轴突和树突用铁蛋白抗体染色(A类——C). 在PD脑中，大多数神经元受损，胞体和轴突起始段（AIS）可见铁蛋白蓄积(D类,E类). 在对照脑中，FPN在海马锥体神经元（HP）中表达，在细胞体和过程中强烈表达(F类)，但AD和DS大脑HP中的蛋白质表达较少(**G公司**,**H（H）**). 在靠近血管的少突胶质细胞的白质中可以看到Hepcidin，与对照组相比，在年轻DS脑中可以看到更强的表达(我,J型). 在BG的PD脑切片中，在靠近血管的地方可以看到hepcidin(**K（K）**). 在LC的NM细胞中可见DMT1染色，AD脑切片中进一步减少(**L（左）**,**M（M）**). DMT1在血管壁和内体中表达(N个,**O（运行）**). 比例尺：(A类,B,F类——**K（K）**)=50微米(C,D类,**L（左）**——**O（运行）**)=25μ(E类)=10微米。

图6
大脑皮层中铁蛋白和庚西蛋白的细胞定位。用大脑皮层切片进行hepcidin和FTL的荧光双重染色，并用共焦显微镜进行分析。在对照脑中，铁调素（红色）和FTL（绿色）存在于海马中，AD脑中的高倍镜显示小胶质细胞被FTL染色，铁调素位于颗粒细胞层(A类,B). 大多数FTL阳性小胶质细胞（绿色）位于血管附近，发现一些蛋白质从血管进入脑实质（如箭头所示(C). 在HP和DG的对照脑切片中，当用FTH染色时，在锥体神经元中可以看到强烈的FTH染色(D类)而在DS受试者中，FTH存在于老年斑块中，hepcidin存在于外周细胞中(E类). 在AD脑中，Aβ42在皮质的老年斑中可见染色，但在轴突/树突丝中存在铁蛋白(F类). 一个PD脑（HP）切片用铁蛋白和庚西啶染色，并用共焦显微镜进行分析，这两种蛋白在HP中共存(**G公司**——我). 对照组和DS脑切片用小胶质细胞标记物（Iba1）和hepcidin染色。在对照脑中，可以看到分支小胶质细胞（绿色）和庚西啶（红色），但没有共同定位(J型)在DS脑中，斑块周围存在活化的小胶质细胞，而存活的神经元中存在庚西啶(**K（K）**). 在大脑皮层的DS脑中，铁蛋白在神经元中表达，并与庚西啶有一定的定位(**L（左）**). 在对照血管中，血管内皮和GFAP阳性星形胶质细胞串中表达的DMT1可能接收并运输蛋白质到脑实质(**M（M）**). 在PD脑中，血管严重受损，内皮细胞明显失去结构(N个). BG的另一个DS脑切片，当用铁蛋白和庚西啶染色时，显示这两种蛋白质都从受损血管进入脑实质(**O（运行）**). 比例尺：(A类——C)=30微米；(D类——**O（运行）**)=20微米。

图7
AD、PD和衰老大脑中的血管损伤和基底神经节病理学。基底神经节的脑切片用IFC进行MtF和TOMM20双重标记，用DAPI进行复染，并用共焦显微镜进行分析。MtF对尾状核的胞体和纤维呈免疫反应性，部分与TOMM20共定位(A类——C). 高倍镜下，纹状体基质的神经纤维中可见MtF(C). 在PD脑切片中，这两种蛋白共同定位于纹状体和基质中(D类——F类). SNpc的控制脑切片(J型)取PD脑切片进行铁蛋白和酪氨酸羟化酶（TH）染色；在对照组大脑中，多巴胺细胞充满TH蛋白（红色）(J型)而在PD脑中，多巴胺神经元是空的，但纹状体基质中可见铁蛋白染色(**G公司**——我). 对两个基底神经节切片进行染色，在DS脑的丘脑-纹状体纤维中表达铁蛋白和庚肽(**K（K）**)纤维束铁蛋白阳性。经FTH和hepcidin染色的DS脑切片显示壳核丘脑-纹状体投射的斑片状终末区，两种蛋白共存(**L（左）**). 比例尺：(A类——F类)=10μ(**G公司**——**L（左）**)=25微米。

图8
海马神经元和星形胶质细胞原代培养中铁蛋白的表达。为了研究铁蛋白在体外的表达，我们从大鼠脑中培养了海马神经元和星形胶质细胞的原代培养物。在培养的海马神经元的细胞核和核周细胞质以及轴突/树突（树突棘中）中观察到铁蛋白，并用共焦显微镜拍照(A类——C). 海马神经元与GAD65（GABA的标志物）共同定位(C). 混合胶质细胞用每种铁蛋白抗体和胶质纤维蛋白（GFAP）染色以鉴定星形胶质细胞(D类——F类). FTL见于细胞体和与GFAP阳性星形胶质细胞共定位的过程中(D类)而FTH在少突胶质细胞样结构中普遍存在(E类); 大部分混合胶质细胞为MtF阳性和GFAP阴性(F类). 另一张玻片用铁蛋白和GFAP染色，一些双极细胞为铁蛋白阳性和GFAP阴性(**G公司**). 培养的星形胶质细胞用hepcidin和GFAP染色；hepcidin在细胞体中表达并延伸到过程中(**H（H）**). Hepcidin在核周位置和生长锥中表达(**H（H）**,我). 比例尺：(A类——C,**H（H）**,我)=10微米(D类——**G公司**)=20微米。

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