The disbalance of LRP1 and SIRP α by psychological stress dampens the clearance of tumor cells by macrophages

doi:10.1016/j.apsb.2021.06.002

.2022年1月；12(1):197-209.

doi:10.1016/j.apsb.2021.06.002。 Epub 2021年6月8日。

LRP1和SIRP的不平衡α心理应激抑制巨噬细胞清除肿瘤细胞

吴延平^1 2 3 4, 向洛^1 2 3, 周庆庆^1 2 3, 海彪宫^1 2 3, 华蓥高^1 2 3, 刘桐政⁵, 陈家秀^6 4, 雷亮（Lei Liang）^1 2 3 4, 黑原浩史^1 2 3, 李一芳^1 2 3, 荣荣和^1 2 3 4

附属公司

¹暨南大学广东中医药与疾病易感性工程研究中心，广州510632。
²中国教育部中医药现代化与创新药物开发国际合作实验室，暨南大学药学院，广州510632。
³暨南大学药学院中药药效成分与新药研究广东省重点实验室，广州510632。
⁴暨南大学中西医结合博士后科研工作站，广州510632。
⁵暨南大学药学院肿瘤药理学研究所，广州510632。
⁶暨南大学中医学院处方研究中心，广州510632。

PMID： 35127380
预防性维修识别码：项目管理委员会8799994
内政部： 10.1016/j.apsb.2021.06.002

LRP1和SIRP失衡α心理应激抑制巨噬细胞清除肿瘤细胞

吴延平等。药物学报B. 2022年1月.

.2022年1月；12(1):197-209.

doi:10.1016/j.apsb.2021.06.002。 Epub 2021年6月8日。

作者

吴延平^1 2 3 4, 向洛^1 2 3, 周青青^1 2 3, 海彪宫^1 2 3, 华蓥高^1 2 3, 刘桐政⁵, 陈家秀^6 4, 雷亮（Lei Liang）^1 2 3 4, 黑原浩史^1 2 3, 李毅芳^1 2 3, 荣荣和^1 2 3 4

附属公司

¹暨南大学广东中医药与疾病易感性工程研究中心，广州510632。
²中国教育部中医药现代化与创新药物开发国际合作实验室，暨南大学药学院，广州510632。
³暨南大学药学院中药药效成分与新药研究广东省重点实验室，广州510632。
⁴暨南大学中西医结合博士后研究站，广州510632。
⁵暨南大学药学院肿瘤药理学研究所，广州510632。
⁶暨南大学中医学院处方研究中心，广州510632。

PMID： 35127380
预防性维修识别码：项目管理委员会8799994
内政部： 10.1016/j.apsb.2021.06.002

摘要

慢性心理应激与肿瘤发生之间的关系在流行病学研究中已有明确定义；然而，其潜在机制仍有待探索。在本研究中，我们发现巨噬细胞吞噬功能受损有助于心理应激诱发的肿瘤易感性，应激激素糖皮质激素（GC）被确定为主要的有害因素。GC在机制上扰乱了“吃我”信号受体（低密度脂蛋白受体相关蛋白-1，LRP1）和“不要吃我”的信号受体（信号调节蛋白α，SIRP）的平衡α). 进一步分析表明，GC导致LRP1表达的直接糖皮质激素受体（GR）依赖性反式表达，而LRP1的抑制反过来导致SIRP基因水平的升高α通过下调miRNA-4695-3p。这些数据共同表明，应力导致LRP1/SIRP的不平衡α并引起巨噬细胞对肿瘤细胞清除的干扰。我们的研究结果提供了心理应激诱发肿瘤易感性的机制性见解，并表明LRP1/SIRP的平衡αaxis可能是一种潜在的肿瘤治疗策略。

关键词：LRP1；巨噬细胞；吞噬作用；心理应激；SIRPα；治疗靶点；肿瘤发生。

PubMed免责声明

数字

图1
应激激素GC促进肿瘤生长与巨噬细胞功能有关。（A）建立束缚应激诱导WT小鼠肿瘤敏感性的实验程序。动物被分为五组(n个=5），包括控制、压力、CORT、“压力+Ru486”和“CORT+Ru486”。他们每天接受2小时的束缚应激、CORT（2 mg/kg，皮下注射）或GR拮抗剂Ru486（25 mg/kg，腹腔注射）治疗28天，应激第7天将4T1细胞皮下接种到小鼠。（B）每3天监测一次所有小鼠的肿瘤生长情况，持续21天。（C）在第22天处死小鼠后记录肿瘤重量。（D）采用HPLC-UV法检测血浆CORT水平。（E） T淋巴细胞缺陷裸鼠的方案示意图。有关详细信息，请参阅材料和方法部分。（F）裸鼠切除MDA-MB-231实体瘤的肿瘤生长、（G）肿瘤重量和（H）照片(n个 = 5). 比例尺=1 cm。（一）巨噬细胞耗竭小鼠的方案示意图。有关详细信息，请参阅材料和方法部分。（J）切除的4T1实体瘤的肿瘤生长、（K）肿瘤重量和（L）照片(n个 = 6). 比例尺=1 cm。GC，糖皮质激素；CORT、皮质酮（啮齿动物GC的主要类型）；Ru486，米非司酮；VBL，长春碱；氯膦酸盐脂质体。数值表示为平均值±SD。ns，不显著。**P（P）* < 0.05, ∗∗*P（P）* < 0.01, ∗∗∗*P（P）* < 0.001.

图2
巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬功能减弱有助于应激引起的肿瘤生长。（A）（B）WT小鼠和裸鼠肿瘤组织切片中F4/80染色巨噬细胞的免疫组织化学分析。观察巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的情况，并用红色箭头表示。（C） –（E）THP1巨噬细胞与CMFDA标记的HL60肿瘤细胞（用或不用VBL预处理）共同孵育2 h，然后通过流式细胞术评估巨噬细胞吞噬作用。（C）用或不用皮质醇（50μmol/L）处理巨噬细胞不同的时间段（12、24、36和48小时）。（D） THP1巨噬细胞接受或不接受不同浓度的皮质醇（10、50和100μmol/L）处理24小时。（E）共聚焦显微镜记录THP1巨噬细胞对HL60肿瘤细胞的典型吞噬作用。比例尺=10μm。（F） –（I）用CORT（100μmol/L）处理BMDM 24 h，并与HL60细胞（F，G）或4T1细胞（h，I）共同孵育2 h。流式细胞仪检测吞噬作用，共焦显微镜记录典型图像。比例尺=10μm。数值表示为平均值±标准差(n个 = 3). ∗*P（P）* < 0.05, ∗∗*P（P）* < 0.01, ∗∗∗*P（P）* < 0.001. WT，野生型；皮质酮；Ru486，米非司酮；VBL，长春碱；皮质醇是人类GC的主要类型。骨髓基质干细胞，骨髓源性巨噬细胞。

图3
应激激素GC扰乱巨噬细胞中“吃我”和“不要吃我”信号受体的平衡。（A）皮质醇处理的THP1巨噬细胞中“吃我”信号受体的表达。（B） –（G）GC对THP1巨噬细胞LRP1 mRNA和蛋白水平的影响。用不同浓度的皮质醇（10、50和100μmol/L）处理（B、D）巨噬细胞24小时。用皮质醇（50μmol/L）处理（C，E）巨噬细胞不同时间段（12、24和36 h）。用皮质醇（50μmol/L）处理（F，G）THP1巨噬细胞24 h，然后与HL60细胞共培养2 h。（H）无复发生存率和（I）*轻轨P1*使用KM绘图仪（2017年版）生成mRNA水平。（J，K）LRP1蛋白和mRNA在WT小鼠肿瘤组织中的表达。（五十）通过F4/80和肿瘤组织LRP1双重免疫染色监测巨噬细胞中LRP1蛋白的表达。SIRP公司α用皮质醇处理不同（M）浓度或（N）时间段的THP1巨噬细胞中的蛋白质表达。（O）描述LRP1和SIRP不平衡的示意模型α在应激激素GC引起的巨噬细胞中。数值表示为平均值±SD(n个 = 3). ∗*P（P）* < 0.05, ∗∗*P（P）* < 0.01, ∗∗∗*P（P）* < 0.001. GC，糖皮质激素；CORT，皮质酮；Ru486，米非司酮；低密度脂蛋白受体相关蛋白1；CD14，分化簇14；CD36，分化簇36；髓系细胞2上表达的触发受体TREM2；GAS6，生长抑制特异性6；TIM4、T细胞膜蛋白4；DD1公司α，死亡域1α; MERTK，单体受体酪氨酸激酶；MFGE8、含乳脂肪球EGF和因子V/VIII结构域；SIRP公司α信号调节蛋白α；F4/80，巨噬细胞标志物。

图4
GC导致LRP1表达的直接、GR依赖性转表达。（A）用GR抗体对皮质醇（50μmol/L，6h）处理的THP1巨噬细胞进行染色，并通过共聚焦显微镜进行记录。（B）在有无Ru486（5μmol/L）的情况下，用皮质醇（50μmol/L，24 h）处理的THP1巨噬细胞中检测到LRP1蛋白的表达。（C）的序列希腊通过Western blot验证THP1巨噬细胞的siRNA。（D）*轻轨P1*mRNA水平希腊siRNA转染THP1巨噬细胞。（E）*轻轨P1*在蛋白合成抑制剂（CHX，10μg/mL，6 h）存在或不存在的情况下，分析皮质醇（50μmol/L）处理的THP1巨噬细胞的mRNA水平。（F） *轻轨P1*在RNA合成抑制（ActD，100 ng/mL）之前，用皮质醇（50μmol/L）处理THP1巨噬细胞2 h，对其mRNA进行分析。（G）人类LRP1启动子2000-bp区域内假定nGRE的示意图。在（H）皮质醇（100μmol/L）或（I）GR质粒（200 ng）处理的HEK293细胞中测定LRP1的荧光素酶活性。（J） LRP1表达的GC/GR依赖性转表达示意图。数值表示为平均值±SD(n个 = 3). ∗*P（P）* < 0.05, ∗∗*P（P）* < 0.01. GR，糖皮质激素受体；低密度脂蛋白受体相关蛋白1；NC，阴性对照；CHX，环己酰亚胺；ActD，放线菌素D；nGRE，糖皮质激素受体元件阴性。

图5
LRP1平衡SIRPα蛋白质表达。（A）的顺序希腊通过Western blot验证THP1巨噬细胞的siRNA。（B）和（C）LRP1和SIRP的mRNA和蛋白水平α用si表示*轻轨P1*-分别用qPCR和Western blot检测转染THP1的巨噬细胞。（D） LRP1和SIRPα检测转染mLRP1、mLRP2、mRP3、mLRP4质粒24小时后HEK293细胞的蛋白表达。（E）皮质醇（100μmol/L）或（F）si轻轨P1-用mLRP2或mLRP4质粒转染处理后的HEK293细胞。LRP1和SIRP的蛋白表达α通过蛋白质印迹检测。数值表示为平均值±SD(n个 = 3). ∗∗∗*P（P）* < 0.001. 低密度脂蛋白受体相关蛋白1；GR，糖皮质激素受体；SIRP公司α，信号调节蛋白α。

图6
miRNA-4695-3p在LRP1–SIRP的GC-增强平衡中起着关键作用α轴。（A）皮质醇差异表达基因火山图（50μmol/L，24小时）与。控件和siLRP1与。NC.（B）和（C）皮质醇或si处理的THP1巨噬细胞中显著下调的miRNAs轻轨P1汇总并显示在热图中。（D）皮质醇治疗与si之间显著下调miRNAs的文氏图*轻轨P1*转染。（E） qPCR检测皮质醇处理的THP1巨噬细胞（50μmol/L，24 h）和HEK293细胞（100μmol/L，24小时）中miRNA-4695-3p的水平。（F） si中miRNA-4695-3p水平*轻轨P1*-通过qPCR验证转染THP1巨噬细胞和HEK293细胞。（G） WT小鼠和裸鼠肿瘤组织中的（H）miRNA-4695-3p水平。（一） SIRP公司α用Western blot和qPCR分析miRNA-4695-3p模拟物（25 nmol/L）或抑制剂（100 nmol/L.）处理的THP1巨噬细胞的蛋白和（J）mRNA表达。（K）皮质醇（50μmol/L）或si轻轨P1用miRNA-4695-3p模拟物（25 nmol/L）转染处理过的THP1巨噬细胞24小时，并用SIRPαWestern blot检测蛋白表达。（五十）说明miRNA-4695-3p在LRP1–SIRP的GC-强化平衡中的关键作用的示意图α轴。数值表示为平均值±标准差(n个 = 3). ∗*P（P）* < 0.05, ∗∗*P（P）* < 0.01, ∗∗∗*P（P）* < 0.001. 低密度脂蛋白受体相关蛋白1；NC，阴性对照；野生型WT；信号调节蛋白α；GC，糖皮质激素。

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