Early and accurate detection of cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis by methylation markers in bile

doi:10.1002/hep.32125

观察研究

.2022年1月；75(1):59-73.

doi:10.1002/hep.32125。 Epub 2021年12月5日。

胆汁甲基化标记物早期准确检测原发性硬化性胆管炎患者的胆管癌

附属公司

¹挪威奥斯陆大学医院-挪威镭医院癌症研究所分子肿瘤学系。
²K.G.公司。挪威奥斯陆奥斯陆大学医院杰布森结直肠癌研究中心。
^三挪威PSC研究中心，移植医学部，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆。
⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁵瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡院消化和风湿病科赫丁格医学部。
⁶挪威奥斯陆大学医院里克肖斯皮塔莱外科、炎症医学和移植科移植医学系消化科。
⁷芬兰赫尔辛基大学医院和赫尔辛基学院消化科医学系。

PMID： 34435693
预防性维修识别码：第9300181页
内政部： 10.1002/庚32125

观察研究

胆汁甲基化标记物早期准确检测原发性硬化性胆管炎患者的胆管癌

海格·玛丽·维德尔德等。肝病学. 2022年1月.

.2022年1月；75(1):59-73.

doi:10.1002/hep.32125。 Epub 2021年12月5日。

附属公司

¹挪威奥斯陆大学医院-挪威镭医院癌症研究所分子肿瘤学系。
²K.G.公司。挪威奥斯陆奥斯陆大学医院杰布森结直肠癌研究中心。
^三挪威PSC研究中心，移植医学部，奥斯陆大学医院，挪威奥斯陆。
⁴挪威奥斯陆奥斯陆大学临床医学研究所。
⁵瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院卡罗林斯卡院消化和风湿病科赫丁格医学部。
⁶挪威奥斯陆大学医院里克肖斯皮塔莱外科、炎症医学和移植科移植医学系消化科。
⁷芬兰赫尔辛基大学医院和赫尔辛基学院消化科医学系。

PMID： 34435693
预防性维修识别码：第9300181页
内政部： 10月102日/9月322日125

摘要

背景和目的：原发性硬化性胆管炎（PSC）与胆管癌（CCA）风险增加相关。早期准确的CCA检测代表着尚未满足的临床需求，因为大多数PSC患者被诊断为晚期恶性肿瘤。在本研究中，我们旨在建立胆汁中稳健的DNA甲基化生物标记物，用于早期准确诊断PSC中的CCA。

方法和结果：采用滴滴数字PCR（ddPCR）分析273例散发性和PSC相关CCA、PSC和其他非恶性肝病患者的344份胆汁样本，以检测半胱氨酸双加氧酶1型、大麻素受体相互作用蛋白1、septin 9和vimentin的启动子甲基化。受试者操作特征（ROC）曲线分析显示，PSC患者CCA检测的所有四个标记物的AUC均较高（0.77-0.87）。仅包括胆汁采集后12个月内诊断为CCA≤12个月的PSC患者的样本，可提高癌症检测的准确性，综合敏感性为100%（28/28），特异性为90%（20/203）。当仅包括长期随访（>36个月）的PSC患者作为对照时，特异性增加到93%，而当仅包括PSC和发育不良患者作为对照（n=23）时，特异度仍然很高（83%）。重要的是，来自CCA-PSC≤12名患者的胆汁样本均为生物标记物阳性，包括早期和晚期CCA、不同肿瘤生长模式、解剖位置和糖类抗原19-9水平。

结论：使用高度敏感的ddPCR分析稳健的表观遗传生物标记物，在胆汁中准确检测到PSC中的CCA，而不考虑临床和分子特征，直到CCA诊断前12个月。研究结果表明，这些生物标记物有可能补充PSC患者CCA的现有检测和筛查方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Bergquist博士获得了Gilead的资助。

数字

图1
研究中包括的胆汁样本流程图。患者人数，后跟括号中的样本数。样本根据主要疾病类别进行分类，包括（1）潜在PSC患者（左侧面板）和（2）非PSC相关疾病患者（右侧面板）。PSC样品（左侧面板）分为以下组：（1）CCA‐PSC(n个=38，42个样本），包括CCA‐PSC≤12(n个=28，31个样本；≤从胆汁取样到CCA诊断的12个月）和CCA‐PSC>12(n个=10，11个样本；>从胆汁取样到CCA诊断的12个月）和（2）所有PSC样本（没有CCA，n个=205272个样本），包括PSC发育不良(n个=23，24个样本；根据胆道刷细胞学标本评估或取胆汁±2个月后移植肝的组织学评估，有胆道发育不良证据的PSC患者，PSC对照>36(n个=170226个样本；根据取胆汁时或取胆汁后移植肝脏的组织学评估，或随访36个月以上，未发现CCA或未移植患者胆道发育不良的PSC患者，以及PSC对照<36(n个=12，22个样本；收集胆汁后无CCA或胆道发育不良证据的PSC患者，但仅包括随访<36个月的非移植患者）。非PSC样品（右侧面板）分为（1）CCA(n个=6，6份样本，其中5份是在确诊CCA的同时采集的，1份是在诊断前3个月采集的）和（2）NM肝病(n个=24，24个样本；遗传性、特发性非酒精性脂肪肝、胆结石和自身免疫性肝病（PSC除外）

图2
胆汁中四个单独DNA甲基化生物标记物的ROC曲线、计算的AUC以及敏感性和特异性值。（A） CCA‐PSC患者样本(n个=38）与所有PSC相比(n个=205），（B）胆汁取样后≤12个月诊断为CCA的PSC患者的样本（CCA‐PSC≤12，n个=28）与PSC(n个=205），（C）CCA‐PSC≤12(n个=28）与PSC控制>36(n个=170，包括来自PSC患者的样本，这些患者的移植肝脏中没有胆道发育不良或CCA的证据，或随访>36个月），以及（D）CCA‐PSC≤12(n个=28）vs PSC‐异型增生(n个=23，包括根据胆道刷细胞学标本评估或取胆汁±2个月后移植肝组织学评估有胆道发育不良证据的PSC患者）

图3
胆汁中DNA甲基化与CA 19‐9水平和胆道刷细胞学的比较。红圈，样本甲基化/细胞学/CA 19‐9阳性；白色圆圈，样本甲基化/细胞学/CA 19‐9评分为阴性。如果四个生物标记物中的一个或多个被甲基化，则甲基化小组被视为阳性。如果确定为低/中度或高度异型增生，则胆道刷检细胞学为阳性，如果仅确定为正常细胞，则为阴性。如果采集了一个以上的刷子样本，则根据发现的最高等级的异型增生对该病例进行评分。如果样本得分介于两个发育不良等级之间，则使用最高等级。对于CA 19-9水平，100 U/ml被用作阈值：CA 19-9-水平>100 U/ml被视为阳性，而CA 19-9-<100 U/m1被视为阴性。生物标记物分析中不包括“b”样本。NA，不可用；NC、脱细胞或非诊断性/稀缺材料不足以进行进一步评分

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[7] Bergquist A、Ekbom A、Olsson R、Kornfeldt D、Löf L、Danielsson Au等。原发性硬化性胆管炎中的肝脏和肝外恶性肿瘤。肝素杂志。2002;36:321–7.-公共医学

[8] Bergquist A、Ekbom A、Olsson R、Kornfeldt D、Löf L、Danielsson Au等。原发性硬化性胆管炎中的肝脏和肝外恶性肿瘤。肝素杂志。2002;36:321–7.-公共医学

[9] Boonstra K、Weersma RK、van Erpecum KJ、Rauws EA、Spanier BWM、Poen AC等。基于人群的流行病学、恶性肿瘤风险和原发性硬化性胆管炎的转归。肝病学。2013;58:2045–55.-公共医学

[10] Boonstra K、Weersma RK、van Erpecum KJ、Rauws EA、Spanier BWM、Poen AC等。基于人群的流行病学、恶性肿瘤风险和原发性硬化性胆管炎的转归。肝病学。2013;58:2045–55.-公共医学

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