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.2021年4月；23(4):280.
doi:10.3892/mmr.2021.11919。 Epub 2021年2月19日。

CART通过上调β‑淀粉样代谢相关酶缓解APP/PS1小鼠记忆缺陷中的氧化应激和DNA损伤

汇江 1, 丰南牛 1, 严政 2, 云旭 1
附属公司

CART通过上调β‑淀粉样代谢相关酶缓解APP/PS1小鼠记忆缺陷中的氧化应激和DNA损伤

汇江等。 分子医学代表. 2021年4月.

摘要

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，其主要特征是进行性认知缺陷。淀粉样β‑蛋白（Aβ）的毒性在AD的进展中起着重要作用，通过许多可能的机制导致神经元丢失，包括氧化应激、线粒体功能障碍、能量消耗、凋亡和神经炎症。先前的研究报告称，可卡因-安非他明调节转录物（CART）治疗可以改善APP/PS1小鼠的记忆和突触结构。因此，本研究旨在研究CART是否对AD记忆障碍有保护作用。用CART或PBS治疗APP/PS1小鼠。用Morris水迷宫评估空间记忆。比较野生型、APP/PS1和CART处理的APP/PS1小鼠的氧化应激和DNA损伤。Aβ代谢相关酶的mRNA和蛋白质表达水平，包括赖氨酸（NEP）、胰岛素降解酶（IDE）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP‑1），分别通过逆转录定量PCR和western blotting检测海马组织中的表达。CART通过减少氧化应激、抑制DNA损伤和保护大脑皮层和海马的线粒体功能障碍，改善APP/PS1小鼠的记忆损伤。CART还降低了APP/PS1小鼠Aβ1‑42‑暴露的初级皮层神经元的细胞衰老和氧化应激。此外，CART通过调节Aβ代谢相关酶，包括IDE、NEP、LRP-1和RAGE，促进Aβ降解。总的来说，本研究表明CART改善了APP/PS小鼠的学习记忆能力，因此可能有潜力成为AD的新型治疗剂。

关键词：可卡因-苯丙胺调节转录本；阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；氧化应激；DNA损伤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1。
图1。
外源性CART补充剂可改善APP/PS1小鼠的记忆损伤。使用经WT、APP/PS1和CART处理的APP/PS1小鼠（8个月龄）。（A） 逃避隐藏平台任务中的延迟。（B） 在目标象限花费的时间，在训练试验后24小时进行探针测试。（C） 探测试验期间的平台穿越次数。数据表示为平均值±SEM（每组6个）**与对照组相比，P＜0.01和***P＜0.001；###P<0.05和##与APP/PS1相比，P<0.01。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；WT，野生型。
图2。
图2。
外源性CART补充剂通过下调APP/PS1小鼠的Aβ代谢相关酶来减少Aβ蛋白的积累。使用经WT、APP/PS1和CART处理的APP/PS1小鼠（8个月龄）。（A） Aβ免疫组织化学染色的大脑代表性显微照片（比例尺，200µm）。（B） Aβ菌斑总数计数（N/µm）。通过western blotting（C）和（D）半定量测定大脑皮层IDE、NEP和LRP-1的相对蛋白表达水平。（E） 通过RT-qPCR检测大脑皮层提取物中IDE、NEP、LRP-1和RAGE的相对mRNA表达水平。内部控制采用GAPDH。通过western blotting（F）和（G）半定量法测定海马IDE、NEP和LRP-1的相对蛋白表达水平。（H） 通过RT-qPCR检测海马提取物中IDE、NEP、LRP-1和RAGE的相对表达水平。内部控制采用GAPDH。数据表示为平均值±SEM（每组6个）*与对照组相比，P<0.05、**P<0.01和***P<0.001；#P<0.05，##P<0.01和###与APP/PS1相比，P<0.001。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；Aβ，β-淀粉样蛋白；WT，野生型；胰岛素降解酶IDE；NEP，奈普利素；LRP-1，低密度脂蛋白受体相关蛋白1；RAGE，晚期糖基化终产物受体；RT-qPCR、逆转录定量PCR。
图3。
图3。
外源性CART补充剂可降低APP/PS1小鼠大脑皮层的氧化应激和线粒体功能障碍。使用经WT、APP/PS1和CART处理的APP/PS1小鼠（8个月龄）。（A） 10%大脑皮层组织匀浆中8-OHdG水平。（B） 大脑皮层组织中的线粒体膜电位（JC-1）。（C） 大脑皮层细胞中的活性氧水平。（D） 10%大脑皮层组织匀浆中的3-NT水平。Bmi-1、SOD1、Prdx1和γ-H2A的相对蛋白表达水平。通过western blotting（E）和（F）半定量测定大脑皮层X。（G） 通过逆转录定量PCR测定大脑皮层提取物中SOD1、Sirt1、Bmi-1和Nrf2的相对mRNA表达水平。内部控制采用GAPDH。数据表示为平均值±SEM（每组6个）*与对照组相比，P<0.05、**P<0.01和***P<0.001；#P<0.05，##P<0.01和###与APP/PS1相比，P<0.001。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；WT，野生型；8-OHdG，8-羟基-2′-脱氧鸟苷；3-NT，神经营养素-3；活性氧；Bmi-1，多梳复合蛋白；SOD1，超氧化物歧化酶；Prdx1，过氧化物酶原1；γ-H2A。十、 γ-H2A组蛋白家族成员X；Sirt1，sirtuin 1；核因子类红细胞2。
图4。
图4。
补充CART可抑制APP/PS1小鼠海马的氧化应激和DNA损伤。使用经WT、APP/PS1和CART处理的APP/PS1小鼠（8个月龄）。（A） 10%脑海马匀浆中8-OHdG水平。（B） 海马组织线粒体膜电位（JC-1）。（C） 10%海马组织匀浆中的3-NT水平。（D） 海马细胞ROS水平。SOD1、SOD2和γ-H2A的相对蛋白表达水平。通过western blotting（E）和（F）半定量测定海马X。（G） 通过逆转录定量PCR检测海马提取物中SOD1、SOD2、Bmi-1和Nrf2的相对mRNA表达水平。GAPDH被用作内部控制。数据表示为平均值±SEM（每组6个）*与对照组相比，P＜0.05和***P＜0.001；##P<0.01和###与APP/PS1相比，P<0.001。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；WT，野生型；8-OHdG，8-羟基-2′-脱氧鸟苷；活性氧；超氧化物歧化酶；γ-H2A。十、 γ-H2A组蛋白家族成员X；Bmi-1，多梳复合蛋白；Nrf2，核因子，类红细胞2。
图5。
图5。
CART治疗上调Aβ代谢相关酶在Aβ中的表达1–42-暴露初级皮层神经元。（A） CART显著提高了Aβ暴露培养的初级皮层神经元的细胞活力。通过western blotting和半定量（C）方法测定了暴露于有或无CART的Aβ培养的初级皮层神经元中IDE、NEP和LRP-1的相对蛋白表达水平。（D） 采用逆转录定量PCR方法测定了Aβ暴露于或不暴露于CART的培养初级皮层神经元中IDE、NEP、LRP-1和RAGE的相对mRNA表达水平。数据表示为平均值±SEM（每组6个）**与对照组相比，P<0.01和***P<0.001；#P<0.05，##P<0.01和###与APP/PS1相比，P<0.001。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；Aβ，β-淀粉样蛋白；胰岛素降解酶；NEP，奈普利素；LRP-1，低密度脂蛋白受体相关蛋白1；RAGE，晚期糖基化终产物受体；WT，野生型。
图6。
图6。
CART治疗可减少Aβ细胞的衰老和氧化应激1–42-暴露初级皮层神经元。通过western blotting和半定量分析（B），测定了接触有或无CART的Aβ培养的初级皮质神经元中p16、SOD1、TNFα和IL-1β的相对蛋白表达水平。（C） 通过逆转录定量PCR测定暴露于有或无CART的Aβ的培养的原代皮层神经元中p16、p53、SOD2、IL-6和IL-1α的相对mRNA表达水平。数据表示为平均值±SEM（每组6个）**与对照组相比，P<0.01和***P<0.001；#P<0.05和##与APP/PS1相比，P<0.01。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；Aβ，β-淀粉样蛋白；超氧化物歧化酶；WT，野生型。
图7。
图7。
CART介导的阿尔茨海默病记忆障碍改善机制模型。阿尔茨海默病中Aβ代谢相关酶和氧化应激上调，导致Aβ蛋白积累，并增加氧化应激、DNA损伤和细胞衰老，导致空间记忆障碍。上述过程可以通过补充CART来挽救。CART，可卡因-苯丙胺调节转录本；Aβ，β-淀粉样蛋白。
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