Transethnic analysis of the human leukocyte antigen region for ulcerative colitis reveals not only shared but also ethnicity-specific disease associations

doi:10.1093/hmg/ddab017

.2021年4月27日；30(5):356-369.

doi:10.1093/hmg/ddab017。

溃疡性结肠炎人类白细胞抗原区的跨种族分析不仅揭示了共同的而且也揭示了种族特异性疾病的关联

弗劳克·德根哈特¹, 加布里埃尔·迈尔¹, 马雷克·温多夫¹, 加布里埃尔·鲍彻², 伊娃·埃林豪斯^三, 大卫·埃林豪斯^1 4, 赫沙姆·埃尔阿布德¹, 伊丽莎·罗萨蒂¹, 马提亚斯·胡本塔尔（Matthias Hübenthal）^1 5, 西蒙娜斯·朱泽纳斯¹, Shifteh Abedian公司^6 7, 霍马扬·瓦赫迪⁷, B K塞尔玛⁸, 杨素昆⁹, Byong Duk Ye公司⁹, Jae Hee Cheon先生¹⁰, 丽莎·吴·达塔¹¹, 纳赛尔·易卜拉欣·达里亚尼¹², 皮埃尔·埃卢尔¹³, Motohiro Esaki公司¹⁴, 尤塔·富尤诺^14 15, Dermot P B McGovern公司¹⁶, 塔林哈里顿人¹⁶, Myhunghee Hong先生¹⁷, 加里玛·朱亚尔¹⁸, 恩淑贞^1 10, Michiaki Kubo先生¹⁹, Subra Kugathasan公司^20 21, 托拜厄斯·伦茨²², 斯蒂芬·莱斯利²³, 雷扎·马列克扎德⁷, Vandana Midha公司²⁴, 艾伦·莫蒂尔²³, 吴锡恩²⁵, 大卫·T·奥库²⁶, 苏米娅·雷乔杜里^{27 28 29 30 31}, 约翰·申布里¹³, 斯特凡·施赖伯^1 32, Kyuyong Song（Kyuyoung宋）¹⁷, 阿吉特·苏德²⁴, 高桥Atsushi Takahashi³³, 埃丝特·A·托雷斯³⁴, Junji Umeno公司¹⁴, Behrooz Z Alizadeh公司⁶, 冲洗K Weersma³⁵, Sunny H Wong（阳光黄）²⁵, 山崎敬子¹⁵, 汤姆·H·卡尔森^4 36, 约翰·D·里奥², 史蒂文·布兰特^11 37; MAAIS招聘中心; 安德烈·弗兰克¹; 国际IBD遗传学联合会

附属公司

¹德国基尔24105克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
²蒙特利尔大学蒙特利尔心脏研究所研究中心和加拿大魁北克省蒙特利尔H1T 1C8蒙特利尔心脏研究所。
^三挪威奥斯陆大学临床医学研究所K.G.杰布森炎症研究中心，0372奥斯陆。
⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，外科，炎症疾病和移植科，奥斯陆大学医院Rikshospitalet，0372 Oslo，Norway。
⁵德国基尔24105 Schleswig-Holstein大学医院皮肤病、性病和过敏科。
⁶荷兰格罗宁根大学医学中心流行病学系，邮编9713。
⁷德黑兰医科大学消化疾病研究所消化疾病研究中心，伊朗德黑兰1411713135。
⁸印度新德里，德里110021，德里大学南校区，遗传学系。
⁹大韩民国首尔05505，蔚山大学医学院Asan医学中心胃肠病学系。
¹⁰韩国首尔延世大学医学院内科和胃肠研究所，邮编03722。
¹¹Harvey M.和Lyn P.Meyerhoff炎症性肠病中心，美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学部，邮编21205。
¹²伊朗德黑兰医科大学埃玛医院消化科，德黑兰1419733141。
¹³马耳他姆西达Mater Dei医院消化科。
¹⁴日本福冈市九州大学医学研究生院医学与临床科学系，邮编812-8582。
¹⁵日本横滨里肯综合医学中心基因分型发展实验室351-0198。
¹⁶F.Widjaja基金会炎症肠道和免疫生物学研究所，Cedars-Sinai医疗中心，洛杉矶，加利福尼亚州90048，美国。
¹⁷韩国首尔蔚山大学医学院生物化学和分子生物学系，136-701。
¹⁸印度新德里贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学生物技术学院，邮编110067。
¹⁹日本横滨RIKEN综合医学中心，351-0198。
²⁰美国乔治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科30322。
²¹美国佐治亚州亚特兰大市亚特兰大儿童保健儿科研究所。
²²进化免疫基因组学研究小组，马克斯·普朗克进化生物学研究所，24306 Plön，德国。
²³澳大利亚维多利亚州墨尔本大学数学、统计、生物科学和墨尔本综合基因组学院，邮编3010。
²⁴印度旁遮普省卢迪亚纳Dayanand医学院和医院，邮编141001。
²⁵香港中文大学消化病研究所医学与治疗学系，香港。
²⁶美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科胃肠病、肝病和营养科，邮编30322。
²⁷美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院百翰女子医院数据科学中心，邮编02114。
²⁸美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院百翰女子医院医学部，邮编02114。
²⁹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物医学信息学系，邮编02115。
³⁰美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目，邮编02142。
³¹英国曼彻斯特大学生物科学学院肌肉与皮肤科学部遗传与基因组与关节炎研究中心。
³²德国基尔24105 Christian-Albrechts-University医学部。
³³日本横滨里肯综合医学中心统计与转化遗传学实验室，230-0045。
³⁴波多黎各大学IBD中心医学系，波多黎各医学院，波多黎各个大学医学院，Rio Piedras，San Juan，PR 00936-5067，美国。
³⁵格罗宁根大学胃肠病学和肝病学系和荷兰格罗宁恩大学医学中心，9700 AB。
³⁶挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院和奥斯陆大学外科、炎症疾病和移植科内科研究所，0372奥斯陆。
³⁷美国新泽西州布伦瑞克和皮斯卡塔韦罗格斯大学罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院医学系和遗传学系，邮编08903-0019。

PMID： 33555323
PMCID公司：项目管理委员会8098114
内政部： 10.1093毫克/天

溃疡性结肠炎人类白细胞抗原区的跨种族分析不仅揭示了共同的而且也揭示了种族特异性疾病的关联

弗劳克·德根哈特等。人类分子遗传学. 2021.

.2021年4月27日；30(5):356-369.

doi:10.1093/hmg/ddab017。

作者

弗劳克·德根哈特¹, 加布里埃尔·迈尔¹, 马雷克·温多夫¹, 加布里埃尔·鲍彻², 伊娃·埃林豪斯^三, 大卫·埃林豪斯^1 4, 赫沙姆·埃尔阿布德¹, 伊丽莎·罗萨蒂¹, 马提亚斯·胡本塔尔（Matthias Hübenthal）^1 5, 西蒙娜斯·朱泽纳斯¹, Shifteh Abedian公司^6 7, 霍马扬·瓦赫迪⁷, B K塞尔玛⁸, 杨素昆⁹, Byong Duk Ye公司⁹, Jae Hee Cheon先生¹⁰, 丽莎·吴·达塔¹¹, 纳赛尔·易卜拉欣·达里亚尼¹², 皮埃尔·埃卢尔¹³, Motohiro Esaki公司¹⁴, 尤塔·富尤诺^14 15, Dermot P B McGovern公司¹⁶, 塔林哈里顿人¹⁶, Myhunghee Hong先生¹⁷, 加里玛·朱亚尔¹⁸, 恩淑贞^1 10, 久保美昭¹⁹, Subra Kugathasan公司^20 21, 托拜厄斯·伦茨²², 斯蒂芬·莱斯利²³, 雷扎·马列克扎德⁷, Vandana Midha公司²⁴, 艾伦·莫蒂尔²³, Siew C Ng公司²⁵, 大卫·T·奥库²⁶, 苏米娅·雷乔杜里^{27 28 29 30 31}, 约翰·申布里¹³, 斯特凡·施赖伯^1 32, Kyuyong Song（Kyuyoung宋）¹⁷, 阿吉特·苏德²⁴, 高桥Atsushi Takahashi³³, 埃丝特·A·托雷斯³⁴, Junji Umeno公司¹⁴, Behrooz Z Alizadeh公司⁶, 冲洗K Weersma³⁵, Sunny H Wong（阳光黄）²⁵, 山崎敬子¹⁵, 汤姆·H·卡尔森^4 36, 约翰·D·里奥², 史蒂文·布兰特^11 37; MAAIS招聘中心; 安德烈·弗兰克¹; 国际IBD遗传学联合会

附属公司

¹德国基尔24105克里斯蒂安·阿尔布雷希茨大学临床分子生物学研究所。
²加拿大魁北克省蒙特利尔H1T1C8，蒙特利尔大学蒙特利尔心脏研究所和蒙特利尔心脏学院研究中心。
^三挪威奥斯陆大学临床医学研究所K.G.杰布森炎症研究中心，0372奥斯陆。
⁴挪威PSC研究中心，移植医学部，外科，炎症疾病和移植科，奥斯陆大学医院Rikshospitalet，0372 Oslo，Norway。
⁵德国基尔24105 Schleswig-Holstein大学医院皮肤病、性病和过敏科。
⁶荷兰格罗宁根大学医学中心流行病学系，邮编9713。
⁷德黑兰医科大学消化疾病研究所消化疾病研究中心，伊朗德黑兰1411713135。
⁸德里大学南校区遗传学系，新德里，德里110021，印度。
⁹大韩民国首尔05505，蔚山大学医学院Asan医学中心胃肠病学系。
¹⁰韩国首尔延世大学医学院内科和胃肠研究所，邮编03722。
¹¹Harvey M.和Lyn P.Meyerhoff炎症性肠病中心，美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院医学部，邮编21205。
¹²伊朗德黑兰医科大学埃玛医院消化科，德黑兰1419733141。
¹³马耳他姆西达Mater Dei医院消化科。
¹⁴日本福冈市九州大学医学研究生院医学与临床科学系，邮编812-8582。
¹⁵日本横滨里肯综合医学中心基因分型发展实验室351-0198。
¹⁶F.Widjaja基金会炎症肠道和免疫生物学研究所，Cedars-Sinai医疗中心，洛杉矶，加利福尼亚州90048，美国。
¹⁷韩国首尔蔚山大学医学院生物化学和分子生物学系，136-701。
¹⁸印度新德里贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学生物技术学院，邮编110067。
¹⁹日本横滨RIKEN综合医学中心，351-0198。
²⁰美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科，邮编30322。
²¹美国佐治亚州亚特兰大市亚特兰大儿童保健儿科研究所。
²²进化免疫基因组学研究小组，马克斯·普朗克进化生物学研究所，24306 Plön，德国。
²³澳大利亚维多利亚州墨尔本大学数学、统计、生物科学和墨尔本综合基因组学院，邮编3010。
²⁴印度旁遮普省卢迪亚纳Dayanand医学院和医院，邮编141001。
²⁵香港中文大学消化病研究所医学与治疗学系，香港。
²⁶美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院儿科胃肠病学、肝病学和营养部，邮编30322。
²⁷美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院百翰女子医院数据科学中心，邮编02114。
²⁸美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院百翰女子医院医学部，邮编02114。
²⁹哈佛医学院生物医学信息学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
³⁰美国马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所医学和人口遗传学项目，邮编02142。
³¹英国曼彻斯特大学生物科学学院肌肉与皮肤科学部遗传与基因组与关节炎研究中心。
³²德国基尔24105 Christian-Albrechts-University医学部。
³³日本横滨里肯综合医学中心统计与转化遗传学实验室，230-0045。
³⁴波多黎各大学IBD中心医学系，波多黎各医学院，波多黎各个大学医学院，Rio Piedras，San Juan，PR 00936-5067，美国。
³⁵格罗宁根大学胃肠病学和肝病学系和格罗宁根大学医学中心，9700 AB Groningen，荷兰。
³⁶挪威奥斯陆大学里克什皮塔莱医院和奥斯陆大学外科、炎症疾病和移植科内科研究所，0372奥斯陆。
³⁷美国新泽西州布伦瑞克和皮斯卡塔韦罗格斯大学罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院医学系和遗传学系，邮编08903-0019。

PMID： 33555323
PMCID公司：项目管理委员会8098114
内政部： 10.1093/hmg/ddab017

摘要

炎症性肠病（IBD）是一种肠道慢性炎症性疾病。遗传关联研究已确定高度可变的人类白细胞抗原（HLA）区域是IBD最易感位点，特别是DRB1*01:03是溃疡性结肠炎（UC）的决定因素。然而，由于HLA内连锁不平衡的紧密结构，大多数关联信号（如轮廓）无法进行描述。因此，本研究的目的是使用跨种族方法进一步表征HLA信号。我们对9272名非裔美国人、东亚人、波多黎各人、印度人和伊朗人后裔的队列人群和40 691名之前分析过的白种人进行了UC中单个HLA等位基因的全面精细定位，并对整个HLA单倍型进行了分析。我们通过计算表征了相关HLA等位基因与人类自身肽的结合，并分析了HLA蛋白和预测的自身肽体的物理化学性质。通过突出HLA-DRB1*15组的等位基因及其相关的HLA-DQ-DR单倍型，我们不仅确定了不同种族之间的一致关联（关于影响方向/程度），还确定了人群特异性信号（关于等位基因频率的差异）。我们观察到DRB1*01:03主要存在于西欧血统的个体中，在非高加索个体中几乎不存在。我们发现与HLA等位基因结合的肽富含带正电荷的氨基酸。我们得出结论，HLA在不同种族的UC易感性中起着重要作用。这项研究进一步揭示了肽的特定特征，这些肽预计会结合风险和保护性HLA蛋白。

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数字

图1
HLA区域关联图。输入和基因型SNV（灰色）和四位HLA等位基因（黄色）的关联分析结果如下所示(A类)373例非裔美国人病例和590例对照组（AA）(B类)13927例白种人病例和26 764例对照（EUR）以及(C类)709例日本病例3169例和对照组（JPN）以及(D类)荟萃分析（meta）是根据RE2（26）对各自队列中MAF>1%的变异进行分析得出的结果（包括来自9个不同队列的17276例和32975例对照）。图S3补充材料中提供了剩余种群的关联图。（A–C）中的曲线显示*P（P）*-荟萃分析值（PVAULE_RE2）。在（D）中，上覆曲线显示我²作为meta分析中异质性的度量，表明该区域效应和等位基因频率的异质性。虚线表示全基因组的阈值(*P（P）* = 5 × 10^-8)和名义显著性(*P（P）* = 10⁻⁵)关联分析表明，HLAⅡ类是不同人群中最相关的易感区域。在韩国和日本人群中，B也出现了强烈的关联信号^*52:01和C^*12:02，两个等位基因均与HLA II类基因座DRB1处于强LD^*DQA1，15:02^*01:02和DQB1^*06:01，即在这些种族中存在另一种人群特异性单倍型关联。

图2
MHC II类基因座2位和4位分辨率的HLA单等位基因关联分析结果(A类)人类白细胞抗原-*DRB3/4/5*, (B类)人类白细胞抗原-*DRB1（DRB1）*和(C类)人类白细胞抗原-*DQA1-DQB1*（AF；通常定义为AF>1%），OR，*P（P）*-值（P）和等位基因是否具有*P（P）*-数值<0.05（圆圈符号）显示了各自人群的情况（例如，黑色边界和红色的圆圈代表一个常见且与风险相关的等位基因）。我们描述了非裔美国人（AA）、波多黎各人（PRI）、高加索人（EUR）、马耳他人（MLT）、伊朗人（IRN）、北印度人（IND）、中国人（CHN）、朝鲜人（KOR）和日本人（JPN）队列分析的关联结果，以及以I_SQUARE作为等位基因异质性指标的荟萃分析（meta），以及*P（P）*-关联值（PVALUE_RE2），在此结合单个研究*P（P）*-值。只有在荟萃分析中显著的HLA等位基因在至少一个人群中AF>1%，且插补后边际概率>0.6。荟萃分析中最强的关联信号是DRB1的风险等位基因^*15组，即DRB1^*15:01，DRB^*15:02和DRB1^*15:03和位于相同单倍型上的等位基因（图3）。OR>5.0或OR<0.2的等位基因（罕见和非显著等位基因的OR值可能较大/较小）的值分别为5.0和0.2。图3中突出显示的“一致等位基因”在左侧以粗体突出显示。HLA的空等位基因-*DRB3/4/5*基因座被描述为DRB3^*00:00，DRB4^*00:00和DRB5^*00:00。

图3
相关HLA等位基因的单倍型。对于选择的相关HLA等位基因，我们显示了最常见的风险(A类)和保护(B类)各群体中的单倍型。非裔美国人（AA）、波多黎各人（PRI）、高加索人（EUR）、马耳他人（MLT）、伊朗人（IRN）、北印度人（IND）、中国人（CHN）、朝鲜人（KOR）和日本人（JPN）。在这里，我们只显示了DRB1-DQA1-DQB1单倍型，在每个相应人群中的病例个体中频率>1%。如果C-B-DRB1-DQA1-DQB1单倍型出现在5个以上的个体中，则添加每个群体中最常见的C-B等位基因。HLA抗原-*DRB3/4/5*等位基因取自（15），并根据HLA半合子个体计算-*DRB3/4/5*（即仅携带一个HLA-DRB1（DRB1）在任一HLA中观察到-*DRB3型*, -*DRB4（数字参考4）*或-*DRB5（数字参考广播5）*和一个DRB1^*01，DRB1^*08或DRB1^*10，在HLA中未观察到-*DRB3/4/5*.)

图4
根据优先肽结合和结合肽结合基序对DRB1蛋白进行聚类。（中聚类）：对于五组20万个独特的随机人类肽，使用NetMHCIIpan-3.2（29）计算所有DRB1蛋白的优先肽结合的百分位秩分数，这些蛋白质在至少一个队列的HLA和AF>1%的遗传分析的荟萃分析中是显著的。我们还包括DRB1^*01:03. 在每组中，仅使用完整的观察结果，使用前2%的结合物（根据NetMHCIIpan-3.2阈值）对两个等位基因之间的成对相关性进行聚类。我们展示了肽集2的聚类结果。标签的颜色根据风险（红色）或保护性（蓝色）而定。（结合基序）：蛋白质（风险1）DRB1结合前2%的结合物^*11:01/04和DRB1^*13时01分DRB1^*12时01分，DRB1^*14:04和DRB1^*15:01/03（风险2），DRB1^*2005年4月1日，DRB1^*07时01分，DRB1^*09:01和DRB1^*10:01（项目1）和DRB1^*04:03/04/06（项目2）。为了进行此分析，从集合中删除了至少两个组之间的共享肽（10%顶部粘合剂）。在这里，我们描述了人类肽集2的结果。使用Seq2Logo绘制肽基序（30）。配色方案显示了氨基酸的化学性质。红色：带正电氨基酸，蓝色：带负电氨基酸，绿色：极性氨基酸，紫色：中性氨基酸，黑色：疏水性氨基酸。

图5
根据肽结合囊中氨基酸的选定物理化学性质进行聚类。我们仅显示口袋（P）1、4、6、7和9中具有可变信息的位点，以及遗传分析显著（荟萃分析PVALUE_RE2<0.05）且至少有一个队列AF>1%的蛋白质。我们还展示了DRB1^*01:03. 使用R包统计信息的hclust函数进行聚类。簇图下方的方框显示了分子β（B）链的P1、4、6、7和9的位置（如表S5补充材料中的定义）。这里我们显示F1的综合得分(A类)和F3(B类)根据54种独特氨基酸特性的因子分析得出（31）。F1捕获氨基酸的极性和疏水性，而F3捕获氨基酸的大小和体积。对于F1，高值表示疏水性、极性和供氢能力较大，而低值表示非极性氨基酸。对于F3，高值表示较大且笨重的氨基酸，而低值表示较小且更灵活的氨基酸。我们还显示了残留物体积(C类)作为口袋大小的度量，并定义了分数“氢受体”（HB-受体）(D类)，它定义了氨基酸参与氢键的能力，并对应于侧链中可以接受氢的原子数。有关“电荷”参数和DQA1-DQB1分析的其他信息，请参见补充材料图S9和S10。

图6
DRB1的频率^*01:03在等位基因频率网络数据库中可用的群体中。(A类)“世界地图”(B类)放大到欧洲大陆。频率显示在AF指出的不同范围内。DRB1的等位频率^*01:03在中欧地区低于英国、西班牙、印度、南非、美国和南美洲沿海地区。频率根据等位基因频率进行分类。这些图形是使用R包rworldmap创建的。从等位基因频率网络数据库（35）中提取了>100个个体的频率。为了绘制地理位置，我们将指定的度数和分钟数转换为十进制数。在绘图之前，我们删除了所有具有美国坐标的非白种人。

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1. Jostins，L.，Ripke，S.，Weersma，R.K.，Duerr，R.H.，McGovern，D.P.，Hui，K.Y.，Lee，J.C.，Schumm，L.P.，Sharma，Y.，Anderson，C.A.et公司al.（2012）宿主-微生物相互作用形成了炎症性肠病的遗传结构。《自然》，49119-124。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Liu，J.Z.、vanSommeren，S.、Huang，H.、Ng，S.C.、Alberts，R.、Takahashi，A.、Ripke，S.，Lee，J.C.、Jostins，L.、Shah、，T.et公司al.（2015）关联分析确定了38个炎症性肠病易感性位点，并强调了不同人群的共同遗传风险。自然遗传学。，47, 979–986.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ellinghaus，D.，Jostins，L.，西班牙，S.L.，Cortes，A.，白求恩，J.，Han，B.，Park，Y.R.，Raychaudhuri，S.，Pouget，J.G.，Hubenthal，M.et公司al.（2016）对五种慢性炎症疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式。自然遗传学。，48, 510–518.-项目管理咨询公司-公共医学
1. de Lange，K.M.、Moutsianas，L.、Lee，J.C.、Lamb，C.A.、Luo，Y.、Kennedy，N.A.、Jostins，L.，Rice，D.L.、Gutierrez-Achury，J.、Ji、，S.G.et公司al.（2017）全基因组关联研究表明炎症性肠病中多个整合素基因的免疫激活。自然遗传学。，49, 256–261.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Goyette，P.，Boucher，G.，Mallon，D.，Ellinghaus，E.，Jostins，L.，Huang，H.，Ripke，S.，Gusareva，E.S.，Annese，V.，Hauser，S.L.et公司al.（2015）MHC的高密度绘图确定了HLA-DRB1*01:03在炎症性肠病中的共同作用以及在溃疡性结肠炎中的杂合优势。自然遗传学。，47, 172–179.-项目管理咨询公司-公共医学

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[1] Jostins，L.，Ripke，S.，Weersma，R.K.，Duerr，R.H.，McGovern，D.P.，Hui，K.Y.，Lee，J.C.，Schumm，L.P.，Sharma，Y.，Anderson，C.A.et公司al.（2012）宿主-微生物相互作用形成了炎症性肠病的遗传结构。《自然》，49119-124。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Jostins，L.，Ripke，S.，Weersma，R.K.，Duerr，R.H.，McGovern，D.P.，Hui，K.Y.，Lee，J.C.，Schumm，L.P.，Sharma，Y.，Anderson，C.A.et公司al.（2012）宿主-微生物相互作用形成了炎症性肠病的遗传结构。《自然》，49119-124。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Liu，J.Z.、vanSommeren，S.、Huang，H.、Ng，S.C.、Alberts，R.、Takahashi，A.、Ripke，S.，Lee，J.C.、Jostins，L.、Shah、，T.et公司al.（2015）关联分析确定了38个炎症性肠病易感性位点，并强调了不同人群的共同遗传风险。自然遗传学。，47, 979–986.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Liu，J.Z.、vanSommeren，S.、Huang，H.、Ng，S.C.、Alberts，R.、Takahashi，A.、Ripke，S.，Lee，J.C.、Jostins，L.、Shah、，T.et公司al.（2015）关联分析确定了38个炎症性肠病易感性位点，并强调了不同人群的共同遗传风险。自然遗传学。，47, 979–986.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Ellinghaus，D.，Jostins，L.，西班牙，S.L.，Cortes，A.，白求恩，J.，Han，B.，Park，Y.R.，Raychaudhuri，S.，Pouget，J.G.，Hubenthal，M.et公司al.（2016）对五种慢性炎症疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式。自然遗传学。，48, 510–518.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Ellinghaus，D.，Jostins，L.，西班牙，S.L.，Cortes，A.，白求恩，J.，Han，B.，Park，Y.R.，Raychaudhuri，S.，Pouget，J.G.，Hubenthal，M.et公司al.（2016）对五种慢性炎症疾病的分析确定了27种新的相关性，并强调了共享位点的疾病特异性模式。自然遗传学。，48, 510–518.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] de Lange，K.M.、Moutsianas，L.、Lee，J.C.、Lamb，C.A.、Luo，Y.、Kennedy，N.A.、Jostins，L.，Rice，D.L.、Gutierrez-Achury，J.、Ji、，S.G.et公司al.（2017）全基因组关联研究表明炎症性肠病中多个整合素基因的免疫激活。自然遗传学。，49, 256–261.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] de Lange，K.M.、Moutsianas，L.、Lee，J.C.、Lamb，C.A.、Luo，Y.、Kennedy，N.A.、Jostins，L.，Rice，D.L.、Gutierrez-Achury，J.、Ji、，S.G.et公司al.（2017）全基因组关联研究表明炎症性肠病中多个整合素基因的免疫激活。自然遗传学。，49, 256–261.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Goyette，P.，Boucher，G.，Mallon，D.，Ellinghaus，E.，Jostins，L.，Huang，H.，Ripke，S.，Gusareva，E.S.，Annese，V.，Hauser，S.L.et公司al.（2015）MHC的高密度绘图确定了HLA-DRB1*01:03在炎症性肠病中的共同作用以及在溃疡性结肠炎中的杂合优势。自然遗传学。，47, 172–179.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Goyette，P.，Boucher，G.，Mallon，D.，Ellinghaus，E.，Jostins，L.，Huang，H.，Ripke，S.，Gusareva，E.S.，Annese，V.，Hauser，S.L.et公司al.（2015）MHC的高密度绘图确定了HLA-DRB1*01:03在炎症性肠病中的共同作用以及在溃疡性结肠炎中的杂合优势。自然遗传学。，47, 172–179.-项目管理咨询公司-公共医学

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