An antibody to RGMa promotes regeneration of cochlear synapses after noise exposure

doi:10.1038/s41598-021-81294-5

.2021年2月3日；11(1):2937.

doi:10.1038/s41598-021-81294-5。

RGMa抗体促进噪声暴露后耳蜗突触再生

附属机构

¹哈佛医学院耳鼻喉科，美国马萨诸塞州波士顿，02115。
²Eaton-Peabody实验室，马萨诸塞州眼睛和耳朵，243 Charles St.，Boston，MA，02114，USA。
^三哈佛医学院耳鼻喉科，美国马萨诸塞州波士顿，02115。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁴Eaton-Peabody实验室，马萨诸塞州眼睛和耳朵，243 Charles St.，Boston，MA，02114，USA。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院语音和听觉生物科学与技术项目，邮编：02115。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁶哈佛干细胞研究所，马萨诸塞州剑桥，02138，美国。albert_edge@meei.harvard.edu。

PMID： 33536466
预防性维修识别码：项目管理委员会7859405
内政部： 10.1038/s41598-021-81294-5

RGMa抗体促进噪声暴露后耳蜗突触再生

杰罗姆·内沃克斯等。科学代表. 2021.

.2021年2月3日；11(1):2937.

doi:10.1038/s41598-021-81294-5。

附属机构

¹哈佛医学院耳鼻喉科，美国马萨诸塞州波士顿，02115。
²Eaton-Peabody实验室，马萨诸塞州眼睛和耳朵，243 Charles St.，Boston，MA，02114，USA。
^三哈佛医学院耳鼻喉科，美国马萨诸塞州波士顿，02115。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁴Eaton-Peabody实验室，马萨诸塞州眼睛和耳朵，243 Charles St.，Boston，MA，02114，USA。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院语音和听觉生物科学与技术项目，邮编：02115。albert_edge@meei.harvard.edu。
⁶哈佛干细胞研究所，马萨诸塞州剑桥，02138，美国。albert_edge@meei.harvard.edu。

PMID： 33536466
预防性维修识别码：项目管理委员会7859405
内政部： 10.1038/s41598-021-81294-5

摘要

听觉神经病是由脑干传入输入的损失引起的，传入输入通过神经通路的组成部分，神经通路包括内毛细胞和螺旋神经节的一级神经元。最近的工作已经确定，耳蜗初级传入神经元和感觉毛细胞之间的突触是该通路中特别脆弱的组成部分。这些突触因噪声暴露或老化而丢失，导致病理学上被认定为隐性听力损失，这是标准听力测试无法检测到的耳蜗功能障碍的初始阶段。我们在此表明，排斥性轴突导向分子a（RGMa）可阻止外周听觉神经纤维与内毛细胞的再生和突触发生。用抗RGMa阻断抗体治疗噪声暴露动物，使内毛细胞突触再生，并导致听觉脑干反应的I波振幅恢复，表明突触病得到了有效逆转。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
新生血管生成素1和RGMa在小鼠耳蜗中的定位。(A类)RGMa在支持细胞的内毛细胞（IHC）平面中检测到，如Corti P4小鼠器官传入神经纤维（白色箭头）区域的正交截面（截面）所示。毛细胞由指骨样蛋白（F-act）和Atoh1-GFP检测。(B类)通过原位杂交（RGMa mRNA）在Corti器官的一段切片中检测到柱细胞、Deiters细胞和大上皮嵴（GER）中的RGMa。(C类)成年耳蜗螺旋神经节神经元的神经丝阳性传入神经纤维到达内外毛细胞（IHC和OHC）的基底。神经末梢可见Neogen1。合并后的图像显示神经丝和新生代1抗体的联合标记。NF，神经丝；肌球蛋白7a；Neo1、neogen1。

图2
红藻氨酸对新生儿耳蜗突触的破坏可通过抗RGMa抗体治疗逆转。(A类——C类)在治疗后24小时，显示了红藻氨酸（KA）和RGMa抗体（RGMa Ab）对内毛细胞和听神经纤维之间突触的影响。突触点通过PSD95和CtBP2并列标签识别。肌球蛋白7a（Myo7a）是毛细胞的标记物。(D类)选择成对突触点的高倍缩略图。(E类)与单独使用红藻氨酸相比，红藻氨酸和抗RGMa后突触数量显著增加。n个=======================================================================6、不治疗（对照组）；n个=======================================================================5，只含红藻氨酸（KA）；n个=======================================================================10抗RGMa（KA + RGMa抗体）***第页<0.001.

图3
噪声损伤后3周阈值恢复。(A类)未暴露的DPOAE和ABR阈值（无噪声，n=======================================================================4）、噪声暴露和抗RGMa处理（RGMa Ab，n=======================================================================15）、噪声暴露和IgG治疗（IgG，n=======================================================================13）耳朵受到噪音创伤之前。(B类,C类)定义了与相同动物的平均阈值相关的噪声后和最终DPOAE和ABR阈值偏移，分别在噪声暴露后24小时和牺牲前（即噪声暴露后3周）测量。在所有组中，在较高频率和噪声后，暂时阈值偏移（TTS）都很明显，与治疗无关。误差条表示SEM。

图4
抗RGMa治疗组I波振幅恢复。(A类)噪音创伤后3周，即抗RGMa或IgG治疗后2周，ABR中每种声刺激强度的I波平均振幅（dB SPL）。在11 kHz时，抗RGMa（RGMa Ab）组和对照组（IgG）之间没有差异，没有突触病变。(B类)与IgG组相比，抗RGMa（RGMa Ab）组在噪声损伤后3周，32 kHz的I波振幅增加，表明抗体治疗的效果。统计显著性：*第页<0.05; **第页<0.01. 误差条表示SEM。

图5
抗RGMa处理组内毛细胞带状突触数量增加。(A类)对32 kHz时内毛细胞带状突触平均数的分析表明，抗RGMa治疗组的带状突触显著增加（11.7 ± 3.27; n个=======================================================================10）与IgG治疗组相比（8.3 ± 1.52；n个=======================================================================12). 红线和绿线代表每组突触的平均数量。统计显著性***第页<0.001（每个数据点代表两个相邻z堆栈的突触/IHC的平均值）。(B类)11和32 kHz时I波振幅和突触计数的相关性。(C类)内毛细胞的3D共焦图像显示位于内毛细胞底部的带状突触（CtBP2-阳性）（肌球蛋白7a-阳性）。带状突触与突触后受体（GluA2-阳性）不配对时被认为是孤立的带状突触。CtBP2，C末端结合蛋白2；谷氨酸受体2；肌球蛋白7a。

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参考文献

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[1] Siebold C、Yamashita T、Monnier PP、Mueller BK、Pasterkamp RJ。RGMs：结构见解、分子调控和下游信号传导。趋势细胞生物学。2017年；27:365–378。doi:10.1016/j.tcb.2016.11.009。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Severyn CJ、Shinde U、Rotwein P。排斥导向分子家族的分子生物学、遗传学和生物化学。生物化学。J.2009年；422:393–403. doi:10.1042/BJ20090978。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Matsunaga E等。RGM及其受体新生素调节神经元存活。自然细胞生物学。2004;6:749–755. doi:10.1038/ncb1157。-内政部-公共医学

[10] Matsunaga E等。RGM及其受体新生素调节神经元存活。自然细胞生物学。2004;6:749–755. doi:10.1038/ncb1157。-内政部-公共医学

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