Telomere alterations in neurofibromatosis type 1-associated solid tumors

doi:10.1186/s40478-019-0792-5

.2019年8月28日；7(1):139.

doi:10.1186/s40478-019-0792-5。

神经纤维瘤病1型相关实体瘤的端粒改变

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¹约翰霍普金斯大学医学院病理学系，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231。frodrig4@jhmi.edu。
²约翰霍普金斯大学医学院眼科，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231，USA。frodrig4@jhmi.edu。
^三美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心，邮编：21231。frodrig4@jhmi.edu。
⁴约翰霍普金斯大学医学院病理学系，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231。
⁵美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯彭博公共卫生学院流行病学系。
⁶美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心，邮编：21231。
⁷美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所检验医学和病理学系。
⁸美国加州大学旧金山分校病理学系。
⁹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学病理学和免疫学系。
¹⁰阿肯色大学，美国阿肯色州小石城。
¹¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院骨科。
¹²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科。
¹³美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院神经病学系，邮编：21231。

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神经纤维瘤病1型相关实体瘤的端粒改变

福斯托·罗德里格斯等。神经病理学学报. 2019.

.2019年8月28日；7(1):139.

doi:10.1186/s40478-019-0792-5。

附属公司

¹约翰霍普金斯大学医学院病理学系，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231。frodrig4@jhmi.edu。
²约翰霍普金斯大学医学院眼科，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231，USA。frodrig4@jhmi.edu。
^三美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心，邮编：21231。frodrig4@jhmi.edu。
⁴约翰霍普金斯大学医学院病理学系，Sheikh Zayed Tower，Room M2101，1800 Orleans Street，Baltimore，MD，21231。
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⁶美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院西德尼·金梅尔综合癌症中心，邮编：21231。
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¹⁰阿肯色大学，美国阿肯色州小石城。
¹¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院骨科。
¹²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科。
¹³美国马里兰州巴尔的摩市奥尔良街1800号谢赫·扎耶德大厦，约翰·霍普金斯大学医学院神经病学系，邮编：21231。

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摘要

端粒选择性延长（ALT）和/或ATRX丢失的存在，以及其他端粒异常的作用，尚未在NF1相关实体肿瘤谱中进行正式研究。利用端粒特异性FISH分析，我们将肿瘤分为ALT阳性或端粒长度较长（无ALT）、较短或正常。共评估了256名NF1患者的426个肿瘤，以及99个散发或未知NF1状态的MPNST肿瘤样本。在NF1-胶质瘤数据集中，ALT在大多数高级别胶质瘤中存在：14个（23；60%），而只有9个（47；19%）低级别胶质瘤（p=0.0009）。在ALT阴性的胶质瘤患者中，我们对端粒长度进行了评估，我们观察到17例（57%）端粒正常，12例（40%）端粒异常长，只有1例（3%）端粒短。在NF1相关恶性神经鞘肿瘤（NF1-MPNST）组（n=75）中，9例（12%）出现ALT。在ALT-阴性NF1-MPNST患者亚群中，端粒短9例（38%），正常14例（58%），长1例（3%）。在胶质瘤组中，ALT阳性肿瘤患者的总生存率显著降低（p<0.0001）。在NF1-MPNST组中，端粒较短的肿瘤患者的总生存率较高（p=0.003）。ALT发生于NF1相关实体瘤的一个子集，通常仅限于恶性肿瘤。相反，端粒长度的改变比ALT更普遍。

关键词：ATRX；端粒的选择性延长；胶质瘤；MPNST；NF1。

PubMed免责声明

数字

图1
NF1实体肿瘤中的端粒改变。NF1相关胶质瘤显示端粒长度正常(一)，长（与内部非肿瘤细胞分隔，箭头）(b条)或ALT（箭头）(**c（c）**). ALT在NF1相关胶质瘤中相对常见，而大多数可评估的ALT阴性胶质瘤端粒正常或异常长。相反，MPNST显示端粒长度正常（与内部非肿瘤细胞相比，如箭头所示）(d日)，短（与内部非肿瘤细胞分隔，箭头）(**e（电子）**)或ALT（箭头）(**（f）**)

图2
ALT-阳性MPNST代表一个独特的分子亚群。ALT-阳性NF1-MPNST（病例114）(一)，带ALT(b条)，ATRX蛋白质损失(**c（c）**)，但保留了H3K27三甲基化(d日). 下一代测序显示并行*自动条码读取器*p.E511Kfs*3和aNF1型剪接位点突变（c.7259-1G>A）(**e（电子）**)，但没有*EED公司*或*SUZ12型*突变

图3
端粒改变与NF1相关胶质瘤和MPNST的总体生存率相关。Kaplan-Meier曲线和对数秩检验表明，与ALT阴性NF1胶质瘤患者相比，ALT阳性NF1胶质肿瘤患者的总体生存率更低(第页 < 0.0001) (一). 此外，端粒较长（但缺乏ALT）的肿瘤患者的总体生存期为中等，端粒正常的肿瘤患者生存期更长(第页 = 0.0021) (b条). 在已知与NF1相关的MPNST队列中，ALT阳性和ALT阴性肿瘤之间的生存差异无统计学意义(第页 = 0.11) (**c（c）**). 然而，ALT阳性肿瘤的总生存率较低，端粒正常的肿瘤的生存率居中，端粒较短的肿瘤生存率较高(第页 = 0.0052），进一步细分时(d日)

图4
端粒的改变和对NF1肿瘤发生的贡献。在胶质瘤发生中，ATRX改变和ALT与高级别肿瘤相关，而端粒较长（无ALT）在高级别和低级别胶质瘤中都很常见。在恶性神经鞘肿瘤中，有两条独立的途径，一条涉及ALT（有或无）*自动条码读取器*修改），以及另一个缺少ALT和*自动条码读取器*更改，但经常有*SUZ12型*或*EED公司*H3 K27三甲基化的改变、丢失和异常短的端粒。一些改变在所有恶性NF1相关肿瘤中很常见，尤其是*CDKN2A型*缺失/突变

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