A truncating MEIOB mutation responsible for familial primary ovarian insufficiency abolishes its interaction with its partner SPATA22 and their recruitment to DNA double-strand breaks

doi:10.1016/j.ebiom.2019.03.075

.2019年4月：42:524-531。

doi:10.1016/j.ebiom.2019.03.075。 Epub 2019年4月15日。

导致家族性原发性卵巢功能不全的截断MEIOB突变消除了其与伴侣SPATA22的相互作用及其对DNA双链断裂的补充

附属公司

¹法国巴黎迪德罗大学雅克·莫诺德学院，CNRS UMR7592，巴黎75013；巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国。
²巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国；UMR1274，遗传稳定性干细胞与辐射，CEA/DRF/iRCM/SCSR/LDG，Fontenay aux Roses F-92265，法国；巴黎南德大学，巴黎，萨克利，法国。
^三以色列阿富拉Haemek医疗中心遗传研究所妇产科。
⁴以色列Safed巴伊兰大学阿兹列利医学院波里亚巴鲁克·巴迪赫医疗中心。电子地址：jsy@netvision.net.il。
⁵以色列阿富拉海梅克医学中心遗传研究所妇产科；以色列埃默克医学中心遗传研究所。
⁶法国巴黎迪德罗大学雅克·莫诺德学院，CNRS UMR7592，巴黎75013；巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国。电子地址：reiner.veitia@ijm.fr。

PMID： 31000419
PMCID公司： PMC6491878型
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2019.03.075

导致家族性原发性卵巢功能不全的截断MEIOB突变消除了其与伴侣SPATA22的相互作用及其对DNA双链断裂的补充

Sandrine卷心菜等。 EBioMedicine公司. 2019年4月.

.2019年4月：42:524-531。

doi:10.1016/j.ebiom.2019.03.075。 Epub 2019年4月15日。

附属公司

¹法国巴黎迪德罗大学雅克·莫诺德学院，CNRS UMR7592，巴黎75013；巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国。
²巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国；UMR1274，遗传稳定性干细胞与辐射，CEA/DRF/iRCM/SCSR/LDG，Fontenay aux Roses F-92265，法国；巴黎南德大学，巴黎，萨克利，法国。
^三以色列阿富拉Haemek医疗中心遗传研究所妇产科。
⁴以色列Safed巴伊兰大学阿兹列利医学院波里亚巴鲁克·巴迪赫医疗中心。电子地址：jsy@netvision.net.il。
⁵以色列阿富拉海梅克医学中心遗传研究所妇产科；以色列埃默克医学中心遗传研究所。
⁶法国巴黎狄德罗大学雅克·莫诺德研究所，CNRS UMR7592，巴黎75013；巴黎迪德罗大学巴黎7，75205巴黎Cedex 13，法国。电子地址：reiner.veitia@ijm.fr。

PMID： 31000419
PMCID公司： PMC6491878型
内政部： 2016年10月10日/j.ebiom.2019.03.075

摘要

背景：原发性卵巢功能不全（POI）是不孕症的主要原因，约1-3%的40岁以下女性会受到影响。尽管有越来越多的因果遗传改变，POI仍然主要是特发性的。

方法：我们对两个患有POI的姐妹、一个未受感染的姐妹及其来自血缘家庭的母亲进行了外显子组测序（WES）。我们通过微基因分析和先证者白细胞非法转录物的测序来评估已鉴定的MEIOB变体的影响。我们研究了其对MEIOB与其伙伴SPATA22之间相互作用的功能影响及其对DNA双链断裂（DSB）的定位。

调查结果：我们在MEIOB第12外显子的最后一个碱基中发现了一个纯合变体，它编码一个减数分裂重组所必需的因子。据预测，这种变异会强烈影响MEIOB前mRNA剪接。一致地，一项微基因检测表明，该变异导致外显子12跳跃，这在先证者的白细胞中得到了体内证实。异常剪接导致产生一种不能与SPATA22相互作用的C-末端截短蛋白，从而消除了其对DSB的补充。

解释：这种截短的MEIOB变异体预计会引起减数分裂缺陷和滤泡储备耗尽，如MEIOB变异体^-/-老鼠。这是在负责POI的减数分裂特异性单链DNA结合蛋白（SSB）中报告的第一个分子缺陷。我们假设其他SSB蛋白的改变可以解释综合征或孤立性卵巢功能不全的病例。基金：巴黎迪德罗大学、医学康复基金会、癌症防治基金会、原子能委员会和法国大学研究所。

关键词：外显子跳跃；女性不育；MEIOB；减数分裂重组；原发性卵巢功能不全。

PubMed免责声明

数字

图1
一个血缘POF家族MEIOB编码序列中一个突变突变的鉴定。MO13家族的谱系。双线表示近亲结合。黑色箭头表示先证者，蓝色箭头表示可以通过外显子组测序分析的家族成员。基因突变的基因型*MEIOB公司*根据桑格测序（星号）确认，基因显示在每个人的下方。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图2
外显子12跳跃由*MEIOB公司*致病性变体。a-人类的代表*MEIOB公司*基因及其突变形式（来自Ensembl，参考转录本NM_001163560.2）。正常蛋白质的结构如下所示，为471个氨基酸的最长亚型，编码外显子为带交替颜色的条带。突变（红色箭头）位于第12外显子的末端，该外显子在第三个OB结构域的中心编码61个氨基酸。第二个蛋白质结构对应于由外显子12跳跃和提前终止密码子诱导的突变蛋白质。移码读取的第13外显子的7氨基酸部分以红色突出显示。kb：千碱基。b-由突变（红星）诱导的外显子12跳跃（上面板）的示意图，以及在*在体外*微小基因分析（底部面板，左侧），体内先证者的初级白细胞（底部面板，中间）和生成的正常和突变转录物的Sanger测序。用于扩增剪接产物的PCR引物位于外显子结构上，并显示在两种分析旁边。WT1/mut1和WT2/mut2分别代表相同WT和突变载体的2个独立转染。WT：野生型；bp：碱基对，cDNA：互补DNA。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图3
MEIOB截短突变破坏了MEIOB-SPATA22的相互作用。a-MEIOB结构的示意图。野生型MEIOB^最小流量包含3个OB-fold域和一个C端子cMyc-FLAG标记（绿色）。第三个OB-fold结构域包含一个额外的锌带结构域和一个螺旋转螺旋（HtH），由外显子11的末端、外显子12、13和部分外显子14编码，对应于SPATA22-结合域[11,12]。截断的MEIOB^MF-螺母包含直到位置344的野生型序列，其仅包含锌带结构域的开始加上在cMyc FLAG标签之前在移码（红色）中读取的七个残基。b-SPATA22与MEIOB联合免疫沉淀在*MEIOB公司*突变体。MEIOB公司^最小流量或MEIOB^MF-螺母，HA-标记的SPATA22（SPATA22^哈)或未标记的SPATA22（SPATA22）在HEK-293细胞中表达。MEIOB公司^最小流量∧SPATA22表示MEIOB^最小流量和SPATA22由单个质粒表达。MEIOB用抗FLAG抗体（IP-FLAG）免疫沉淀。MEIOB用抗FLAG抗体显示，SPATA22用抗SPATA22抗体显示。ProSieve QuadColor蛋白质标记4,6⁄kDa–300⁄kDa（Lonza）位于左侧（梯形图）。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

图4
MEIOB-截断突变破坏了MEIOB-SPATA22向DNA损伤病灶的募集。a-b-MEIOB的截断形式在HeLa细胞中表达时是稳定的。a-显示野生型（MEIOB）表达的Western blot^最小流量)和截断形式（MEIOB^MF-螺母)MEIOB转染HeLa细胞。ProSieve QuadColor蛋白质标记4,6⁄kDa–300⁄kDa（Lonza）位于左侧（梯形图）。b-MEIOB公司^最小流量或MEIOB^MF-螺母和SPATA22在HeLa细胞中由单个质粒MEIOB∧SPATA22共同表达，然后暴露于足叶乙甙（25⁄μM）。细胞固定在PFA中，不进行预渗透，以保留细胞质和核组分。使用抗体对MEIOB（红色）和SPATA22（白色）进行免疫染色。黄色箭头突出显示表达MEIOB和SPATA22的转染细胞。c-d-截断阻止了使用SPATA22向DSB招募MEIOB。MEIOB公司^最小流量或MEIOB^MF-螺母和SPATA22^哈在暴露于足叶乙甙之前在HeLa细胞中表达。细胞在PFA中固定之前被渗透，以分析染色质相关的蛋白质部分。RPA病灶形成于DNA损伤部位。单独的c-MEIOB或SPATA22不能被募集到DNA损伤位点。d-当共同表达时，MEIOB^最小流量和SPATA22被招募到DNA损伤部位，并与RPA共同定位。对于截断的MEIOB，未观察到这种共定位^MF-螺母抗体用于免疫染色MEIOB（红色）、SPATA22（白色）和RPA（绿色）。所有面板中的比例尺=10μm。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）

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1. Huhtaniemi I.、Hovatta O.、La Marca A.、Livera G.、Monniaux D.、Persani L.原发性卵巢功能不全的分子病理生理学、遗传学和治疗进展。内分泌代谢趋势。2018;29:400–419.-公共医学
1. Caburet S.、Arboleda V.A.、Llano E.、Overbeek P.A.、Barbero J.L.、Oka K.卵巢早衰中的突变凝集素。《N Engl J Med.2014》；370:943–949.-项目管理咨询公司-公共医学
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[8] Caburet S.、Arboleda V.A.、Llano E.、Overbeek P.A.、Barbero J.L.、Oka K.卵巢早衰中的突变凝集素。《N Engl J Med.2014》；370:943–949.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] AlAsiri S.、Basit S.、Wood-Trageser M.A.、Yatsenko S.A.、Jeffries E.P.、Surti U.外显子序列分析显示MCM8突变是卵巢衰竭和染色体不稳定的基础。临床投资杂志。2015;125:258–262.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] AlAsiri S.、Basit S.、Wood-Trageser M.A.、Yatsenko S.A.、Jeffries E.P.、Surti U.外显子序列分析显示MCM8突变是卵巢衰竭和染色体不稳定的基础。临床投资杂志。2015;125:258–262.-项目管理咨询公司-公共医学

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