GABAA receptor dependent synaptic inhibition rapidly tunes KCC2 activity via the Cl--sensitive WNK1 kinase

doi:10.1038/s41467-017-01749-0

.2017年11月24日；8(1):1776.

doi:10.1038/s41467-017-01749-0。

GABA公司_一个受体依赖性突触抑制通过Cl快速调节KCC2活性^--敏感WNK1激酶

附属公司

¹Inserm UMR-S 839，75005，法国巴黎。
²法国巴黎索邦大学皮埃尔和玛丽·居里大学，75005。
^三磨坊研究所，75005，法国巴黎。
⁴苏格兰邓迪市邓迪大学生命科学学院MRC蛋白质磷酸化和泛素化研究室。
⁵英国埃克塞特大学医学院生物医学与临床科学研究所，哈瑟利实验室，埃克塞德，EX4 4PS。
⁶美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁医学院NIH-耶鲁孟德尔基因组中心神经外科、儿科、细胞和分子生理学系，邮编06511。
⁷Inserm UMR-S 839，75005，法国巴黎。sabine.levi@inserm.fr。
⁸法国巴黎索邦大学皮埃尔和玛丽·居里大学，75005。sabine.levi@inserm.fr。
⁹磨坊研究所，75005，法国巴黎。sabine.levi@inserm.fr。

PMID： 29176664
预防性维修识别码： PMC5701213
内政部： 10.1038/s41467-017-01749-0

GABA公司_一个受体依赖性突触抑制通过Cl快速调节KCC2活性^--敏感WNK1激酶

马丁·海布尔等。国家公社. 2017.

.2017年11月24日；8(1):1776.

doi:10.1038/s41467-017-01749-0。

附属公司

¹Inserm UMR-S 839，75005，法国巴黎。
²法国巴黎索邦大学皮埃尔和玛丽·居里大学，75005。
^三法国巴黎费拉穆林学院，75005。
⁴苏格兰邓迪市邓迪大学生命科学学院MRC蛋白质磷酸化和泛素化研究室。
⁵英国埃克塞特大学医学院生物医学与临床科学研究所，哈瑟利实验室，埃克塞德，EX4 4PS。
⁶美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁医学院NIH-耶鲁孟德尔基因组中心神经外科、儿科、细胞和分子生理学系，邮编06511。
⁷Inserm UMR-S 839，75005，法国巴黎。sabine.levi@inserm.fr。
⁸法国巴黎索邦大学皮埃尔和玛丽·居里大学，75005。sabine.levi@inserm.fr。
⁹磨坊研究所，75005，法国巴黎。sabine.levi@inserm.fr。

PMID： 29176664
预防性维修识别码：项目编号：5701213
内政部： 10.1038/s41467-017-01749-0

摘要

K系列⁺-氯离子^-共转运体KCC2（SLC12A5）调节GABA的功效_一个通过调节神经元内氯离子浓度的受体介导的传递^-]_我KCC2在生理和病理条件下均经历活性依赖性调节。突触兴奋对KCC2的调节是有充分记录的；然而，转运蛋白是否受到突触抑制的调节尚不清楚。这里我们报告了GABA调节KCC2的机制_一个受体（GABA_一个R）成熟海马神经元中的介导传递。加强GABA_一个R介导的抑制将KCC2限制在质膜上，而拮抗抑制通过增加转运蛋白的侧向扩散和内吞作用降低KCC2的表面表达。该机制利用Cl^-作为细胞内第二信使，依赖于氯离子对苏氨酸906和1007处KCC2的磷酸化^--感应激酶WNK1。我们认为，这种机制通过快速调节神经元[Cl]，有助于突触抑制的稳态^-]_我至GABA_一个R活动。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
GABAAR阻断增加KCC2膜扩散。一KCC2轨迹示例显示，在存在麝香醇的情况下，地表勘探减少。比例尺，0.5 微米。b条对照条件下（白色）或施用麝香酚（黑色）时KCC2扩散系数的中位数D±25–75%四分位范围IQR显示麝香酚对KCC2扩散没有显著影响。n个 = 416个量子点，4个培养物，KS测试第页 = 0.139.c（c），d日时间平均MSD函数**c（c）**和平均勘探面积EA±25–75%IQRd日对照组（白色）与麝香酚组（黑色）的情况表明，使用麝香酚会增加限制。n个 = 838份QD，4份培养，KS测试第页 = 0.039.e（电子）存在或不存在加巴嗪的KCC2轨迹示例表明，在加巴嗪处理条件下，QD表面勘探增加。比例尺，0.5 微米。**（f）**对照条件下KCC2中位数D（白色）在加巴静施用后增加（黑色）。N个 = 441份QD，5份培养，KS测试*第页 <* 0.001之间。克，小时时间平均MSD函数克和EA小时对照组（白色）和加巴静（黑色）的情况表明，GABAAR阻断后的禁闭减少。N个 = 880份QD、5种培养物、KS试验*第页 <* 0.001之间。我轨迹（白色）上覆盖重组homer1c-GFP（绿色）或gephyrin-mRFP（红色）的荧光簇，以识别突触外轨迹（左侧）、兴奋性突触（中间）和抑制性突触的轨迹（右侧）。比例尺，1 微米。j个，k个中位数Dj个和EAk个与对照条件（白色）相比，施用加巴嗪（黑色）后KCC2的含量增加。j个额外的，n个 = 129个QD、KS测试第页 = 0.009，西班牙，n个 = 109个QD、KS测试第页 = 0.004，印度标准，n个 = 89个QD、KS测试第页 = 0.001; 4种文化。k个额外的，n个 = 362个QD、KS测试*第页 <* 0.001; 锿，n个 = 212个QD、KS测试第页 = 0.034; 是，n个 = 202个QD、KS测试第页 = 0.015，4个培养基。我与对照组（白色）相比，用加巴静（黑色）阻断GABAAR后，KCC2在兴奋性（ES）和抑制性（IS）突触的平均驻留时间DT（±s.e.m）降低。ES，控制n个 = 207个量子点和Gbzn个 = 218个QD，MW测试第页 = 0.035; IS，控制n个 = 162个QD和Gbzn个 = 119个QD，MW测试第页 = 0.047，4个培养基。b条，**（f）**，j个D单位：µm²s-1；d日，小时，k个EA（微米）²

图2
张力性GABAAR而非GABABR活性调节KCC2的侧向扩散。一，b条在基础条件下，补体GABAAR介导的抑制对KCC2扩散没有贡献。中间扩散系数D±25–75%IQR一和平均勘探面积EA±25–75%IQRb条（对于QD的大量人群）KCC2在无（白色）或有（灰色）50的情况下测量 µM L-655708在不存在外源性GABA的情况下。一 n个 = 320个量子点、2种培养物，第页 = 0.658;b条，n个 = 640个QD，2种培养基，第页 = 0.472.c（c），d日外源GABA对GABAAR的张力激活影响KCC2扩散。2的应用与对照条件（白色）相比，μM GABA（黑色）降低了KCC2的扩散并增加了其限制。与仅暴露于GABA的神经元相比，在GABA中添加L655708（模式）降低了KCC2扩散约束。**c（c）** n个 = 271名QD，3种培养物；控制与GABA第页 = 0.042; GABA与GABA + L-655708型第页 = 0.035.d日 n个 = 542个QD，3种培养物；控制vs.GABA，*第页 <* 0.001; GABA与GABA + L-655708型*第页 <* 0.001之间。**e（电子）**，**（f）**GABABR活性对KCC2扩散无影响。中值扩散系数**e（电子）**和中间勘探区**（f）**在没有（白色）或（黑色）巴氯芬或CGP52432的情况下测量KCC2（对于QD的大量人群）。**e（电子）**巴氯芬实验：n个 = 278名QD、3种培养物、，第页 = 0.864; CGP52432实验：n个 = 279名QD，3种培养物，第页 = 0.425.（f）巴氯芬实验：n个 = 555个QD，3种培养基，第页 = 0.338; CGP52432实验：n个 = 580个QD，3个培养基，第页 = 0.091. 在所有图表中，KS检验用于数据比较。一，**c（c）**，**e（电子）**D单位：µm²s-1；b条，d日，**（f）**EA（单位：µm）²

图3
电压门控Ca²⁺通道和S940去磷酸化对gabazine诱导的KCC2扩散增加没有贡献。一，b条加巴静无作用（10 μM）对Na+通道阻滞剂河豚毒素TTX（1 µM），离子型谷氨酸受体拮抗剂氰尿酸（1 mM）和I组/II组mGluR拮抗剂R，S-MCPG（500 微米）。一加巴静治疗前后加载Fluo4-AM神经元的假彩色图像。较暖的颜色对应较高的Fluo4-AM荧光强度。比例尺，10 微米。b条近端树突中的钙水平显示为F/F0比率（平均值 ± s.e.m.）作为加巴静用药后时间的函数测量（黑条）。9个细胞；2种文化；成对的t吨-测试第页 = 0.691.c（c），d日NMDA（50 µM）在没有其他药物的情况下增加神经内钙水平。**c（c）**加载Fluo4-AM的神经元在NMDA治疗前后的伪彩色图像。比例尺，10 微米。d日钙水平显示为F/F0比率，如b条注意NMDA暴露后细胞内钙增加。19个细胞；2种文化；配对t检验*第页 <* 0.001之间。**e（电子）**，**（f）**扩散系数中值D值±25–75%IQRe（电子）和平均勘探面积EA±25–75%IQR（f）在Ca存在的情况下测量的KCC2（对于QD的大量）²⁺通道阻断剂Cd^2个+单独（白色）或在加巴静的存在下（黑色）。镉²⁺没有阻止伽巴嗪诱导的KCC2扩散约束的减少。**e（电子）** n个 = 250个QD，3个培养基，第页 = 0.003.（f） n个 = 500个QD，3种培养基，*第页 <* 0.001之间。克，小时中位数D克和EA小时KCC2-S940D（用于QD的大量种群）在控制（白色）或加巴静（黑色）条件下。同样，S940D取代并没有阻止γ-氮化物诱导的KCC2扩散约束的减少。克 n个 = 190名QD，3种培养物，第页 = 0.021; H、，n个 = 380名QD，3种培养物，*第页 <* 0.001之间。**e（电子）**–小时数据比较采用KS检验。**e（电子）**，克D单位：µm²s-1；**（f）**，小时EA（微米）²

图4
细胞内[Cl的变化⁻]_我浓度调节KCC2扩散。一Neuro2a细胞中SuperClomelon的校准。用离子阱处理钳制[Cl⁻]_我至5、10、15、30、60和138 百万。b条Cl的图像⁻FRET比率的相关变化（535/483 nm）在表达SuperClomelon的海马神经元中，在（ctrl）之前和5或50之后最少使用麝香醇（Musc）、加巴静（Gbz）、KCC2阻滞剂（VU）或细胞外Cl⁻取代（0 Cl）。该图显示了处理后FRET排放比相对于对照的变化。麝香醇n个 = 6个电池，第页 = 5时为0.031，50时为0.063 最小值；加巴津n个 = 5个单元格，第页 = 5时为0.063，50时为0.008 最小值；VU（电压单位）n个 = 4个单元格，第页 = 5时为0.125，50时为0.015 最小值；0氯n个 = 4个单元格，第页 = 5时为0.047，50时为0.030 最小Wilcoxon秩和检验或配对t吨-通过正态性检验时进行检验；4种文化。插图：对照组与治疗组SuperClomeleon的比例图像。比例尺，10 微米。**c（c）**控制中的KCC2轨迹与VU。比例尺，0.5 微米。d日在控制条件下（白色）或在应用VU（黑色）时，KCC2的中间扩散系数D值±25–75%IQR（用于QD的批量）。n个 = 386名QD，3种培养，堪萨斯州第页 = 0.228.e（电子），**（f）**MSD与时间函数小时和平均勘探面积EA±25–75%IQR我控制中（白色）vs.VU（黑色）。N个 = 712，3种培养物，KS测试第页 = 0.032.克匹配的KCC2轨迹在（t0）之前和10之后 s或1 eNpHR（+光晕）光刺激的最小值。比例尺，0.5 微米。小时–j个中位数D小时材料安全数据我和EAj个10日 s或1 eNpHR光刺激的最小值。小时 n个 = 215次QD，2次培养，KS测试第页 = 0.011和第页 < 0.001;j个，n个 = 469份QD，2份培养，KS测试*第页 <* 0.001之间。k个细胞外高氯与低氯的KCC2轨迹⁻浓度。比例尺，0.5 微米。我–n个中位数D我材料安全数据米和EAn个显示氯化钾还原后KCC2的扩散增加和限制减少⁻浓度。我 n个 = 408个QD、3种培养物、KS试验第页 = 0.001; N、，n个 = 816份QD，3份培养，KS测试*第页 <* 0.001之间。d日，小时，我D单位：µm²s-1；**（f）**，j个，n个EA（微米）²

图5
WNK1通过GABAAR介导的传播参与KCC2调节。一左侧面板，凝胶示例显示28个半定量RT-PCR周期后，DIV 21海马神经元中WNK1和WNK3扩增，但WNK2和WNK14 cDNA未扩增。一右面板，DIV 21培养物的定量实时聚合酶链反应qRT-PCR，显示WNK1（平线）扩增，WNK3（交叉）、WNK4（圆圈）和WNK2（破折号）转录本扩增。b条来自3周龄海马培养物（白色）和大鼠成年海马组织（灰色）的WNK1、2、3和4的qRT-PCR反应结果。WNK2、3和4的表达水平归一化为WNK1的表达水平。**c（c）**–**e（电子）**Western blot和定量（平均值 ± s.e.m.，对照组（白色）和加巴静治疗组（黑色）的活化激酶WNK1 P-S382、SPAK P-S373和SPAK同源物OSR1 P-S325磷酸化的三个独立实验1–3），显示WNH1的磷酸化增加(**c（c）**，d日 t吨-测试第页 = 0.011），喷溅(**c（c）**–**e（电子）** t吨-测试第页 = 0.017）和OSR1(**c（c）**–**e（电子）** t吨-测试第页 = 0.035）。**（f）**KCC2的中间扩散系数D值±25–75%IQR（对于QD的大量群体）表明，当在SPAK/OSR1抑制剂closantel存在的情况下施用加巴静后，KCC2的扩散被完全阻断。对于每个条件n个 = 405个QD，4个培养基。Ctrl（白色）、Gbz（黑色）、closantel（浅灰色）、closantel + Gbz（深灰色），Ctrl与Gbz第页 < 0.001，氯桑特vs.氯桑特 + 千兆字节第页 = 0.55.克与对照质粒（白色）相比，表达激酶头WNK1（WNK1-KD，浅灰色）或组分活性WNK1-（WNK-CA，模式）的神经元中KCC2的中位数扩散系数±25–75%IQR（对于QD的大量群体）。对于每个条件n个 = 322个QD，5个培养基。Ctrl与WNK1-KD第页 = 0.234，控制vs.WNK1-CA第页 < 0.001之间。小时shRNA（shWNK1）对WNK1的抑制和WNK1-KD的过表达消除了gabazine介导的表达shMock的神经元中KCC2扩散的增加。对于每种情况n个 = 322个QD，5个培养基。shMock（白色），shMock + Gbz（黑色）；shWNK1（黑色条纹），shWNK1 + Gbz（白色条纹）。shMock与shMock + 千兆字节*第页 <* 0.001; shWNK1与shWNK1 + 千兆字节第页 = 0.812; WNK1-KD与WNK1-GD + 千兆字节第页 = 0.167. 总共**（f）**–小时图，KS检验用于数据比较。**（f）**–小时，D单位：µm²秒⁻¹

图6
KCC2膜动力学的GABAAR依赖性调节依赖于T906/T1007的KCC2磷酸化。一–**c（c）**蛋白质印迹一和量化（平均值 ± s.e.m.，KCC2 T906/T1007的三个独立实验1–3）b条和NKCC1 T203/T207/T212c（c）对照组（白色）和加巴静（黑色）条件下的磷酸化显示KCC2磷酸化增加(t吨-试验T906：第页 = 0.050; T1007：第页 = 0.046）和NKCC1 T203/T207/T212(t吨-测试第页 = 0.020）GABAAR封锁时。d日对照条件下KCC2-T906/T1007、KCC2-T806/T1007A和T906/T107E轨迹的示例。比例尺，0.5 微米。**e（电子）**静息状态下KCC2-T906/T1007（白色）、KCC2-T90%/T1007A（灰色）和KCC2-T90 6/T1007E（黑色条纹）的QD扩散系数中值D为±25–75%IQR（对于QD的大量群体），显示KCC2-T9 06/T1007和KCC2-T906/T1007A转运蛋白的可比D值。相比之下，磷酸化KCC2-T906/T1007E比KCC2-T90%/T1007更快。T906/T1007 197个QDs、T906/T1007A 238个QDs和T906/T 1007E 241个QDs，3种培养物；T906/T1007与T906/T1007A第页 = 0.932，T906/T1007与T906/T1007E第页 < 0.001之间。**（f）**在不存在或存在加巴嗪的情况下，KCC2-T906/T1007、KCC2-T906/T1007A和KCC2-T906/T1007E的中位数D（用于QDs的群体）。注意，加巴嗪选择性地降低了KCC2-T906/T1007的扩散约束，但没有降低KCC2-T906/T1007A和KCC2-T906/T1007E的扩散约束。T906/T1007（白色）n个 = 197名QD，T906/T1007 + Gbz（黑色）n个 = 197个QD，T906/T1007A（浅灰色）n个 = 238个QD，T906/T1007A + Gbz（深灰色）n个 = 238个QD，T906/T1007E（黑色条纹）n个 = 241个QD，T906/T1007E + Gbz（白色条纹）n个 = 241个QD，3个培养基；T906/T1007与T906/T1007 + 千兆字节*第页 <* 0.001，T906/T1007A与T906/T1007A + 千兆字节第页 = 0.916，T906/T1007E与T906/T1007E + 千兆字节第页 = 0.648.e（电子），**（f）**除非提及，否则KS检验用于所有数据比较；d日单位：微米²秒⁻¹

图7
GABAAR介导的抑制对KCC2膜聚集和稳定性的调节。一表达重组KCC2的海马神经元（DIV 21–23）在缺少（Ctrl）或存在加巴静（Gbz）或麝香草酚（muscimol）的情况下的标记表面染色30 最小比例尺，10 微米。注意30天后KCC2免疫反应性的丧失最少接触加巴静，但不接触麝香草酚。b条每个实验条件下KCC2像素（黑色）和簇（灰色）强度的量化。注意，麝香草酚没有影响，而加巴静降低KCC2簇和像素强度。与对照组和shMock处理的神经元相比，Closantel（Clo）处理和WNK1-shRNA（shWNK1）过度表达分别抑制了gabazine诱导的KCC2聚集减少。将值归一化为相应的控制值。采用MW试验进行数据比较。麝香酚实验：Ctrln个 = 62个细胞，Muscn个 = 58个细胞，聚集强度第页 = 0.823，像素强度第页 = 0.470；4种文化。加巴静和氯桑特尔实验：Ctrln个 = 77个单元，Gbzn个 = 83个细胞，聚集强度第页 = 0.006，像素强度*第页 <* 0.001; 克洛桑特尔n个 = 65个细胞，聚集强度第页 = 0.05，像素强度第页 = 0.016; 克洛桑特尔 + 加巴津n个 = 57个细胞，聚集强度第页 = 0.441，像素强度第页 = 0.448; 4种培养基。ShWNK1实验：shMock，n个 = 48个细胞；sh模拟 + 加巴津n个 = 50个细胞，簇强度*第页 <* 0.001，像素强度*第页 <* 0.001; shWNK1型n个 = 40个细胞，聚集强度第页 = 0.38，像素强度第页 = 0.957; shWNK1型 + 加巴津n个 = 53个细胞，聚集强度第页 = 0.249，像素强度第页 = 0.041; 3种文化。**c（c）**30天后KCC2的生物素化表面分数和总蛋白表达加巴静或麝香草酚治疗的最小剂量。d日对照组（白色）和加巴静组（黑色）KCC2总蛋白水平无变化；t吨-测试第页 = 0.126）或麝香醇（灰色；t吨-测试第页 = 0.093）条件（归一化为β-微管蛋白III[TUJ1]）。N个 = 4e（电子）在对照组（白色）、加巴静（黑色）和麝香酚（灰色）条件下，KCC2表面库与KCC2总库之比的量化显示加巴静后表面KCC2减少(t吨-测试第页 = 0.003）但不是麝香酚(t吨-测试第页 = 0.495）处理(n个 = 4个实验）

图8
GABAAR阻断后KCC2丢失与[Cl增加相关⁻]_我.一，b条短（100）诱导的甘氨酸受体介导电流的典型gramicidin穿孔斑贴灯记录 ms）控制条件下不同膜电位下的甘氨酸膨化(一上迹线；b条白色）或在30 最小加巴静应用(一低迹线；b条黑色）。EGlycine被确定为I–V曲线的截距x个-轴。**c（c）**Gabazine应用诱导EGlycine去极化(t吨-测试第页 = 0.038）表示增加[Cl⁻]_我数据代表平均值 ± 13个单元（Ctrl）和12个单元（Gbz）的s.e.m

图9
KCC2依赖性脊柱容积调节受GABAAR介导的抑制调节。一在对照条件下或应用加巴静或麝香草酚时，eGFP表达神经元的二级树突。比例尺，10 微米。b条对照组（白色）、加巴静（黑色）或麝香草酚（图案）中eGFP表达神经元的脊柱头部区域的中位数值±25–75%IQR。Ctrl键n个 = 1301个棘；千兆字节n个 = 1082个脊椎；马斯克n个 = 1014个棘，3个培养物；控制与Gbz第页 = 0.005，控制与肌肉第页 = 0.978.c（c）shMock或shWNK1过度表达神经元在对照组（白色和黑色条纹）或gabazine（黑色和白色条纹）条件下的脊柱头部区域的中位数±25–75%IQR。注意在shMock中应用加巴静后脊柱头部面积增加(*第页 <* 0.001）转染细胞和减少(第页 = 0.009），shWNK1过度表达神经元的脊柱头部体积。ShMock（嘘莫克）n个 = 260根棘；sh模拟 + 千兆字节n个 = 232根棘；shWNK1型n个 = 95个棘，shWNK1 + 千兆字节n个 = 166个脊椎，2个培养物。d日与中的相同一表达eGFP和KCC2-Flag或在T 906/1007突变为A（T906/T1007A）或谷氨酸（T906/T1007E）的KCC2-Frag的神经元。比例尺，10 微米。**e（电子）**与WT（白色）相比，过度表达T906/T1007E突变体（灰色）而非T906/T1007A突变体（细条纹）增加了脊椎头部体积。**（f）**在表达KCC2-Flag T906/T1007A（宽条）的细胞中应用加巴静后，未观察到脊柱头部体积的变化。**e（电子）**，**（f）**T906年/2007年n个 = 1301根脊柱，T906/T1007An个 = 1224根脊柱，T906/T1007En个 = 983根脊柱，T906/T1007A + 千兆字节n个 = 1093个棘，3个培养物；T906/T1007与T906/T1007E第页 = 0.014，T906/T1007与T906/T1007A第页 = 0.099，T906/T1007A与T906/T1007A + 千兆字节第页 = 0.06.b条，**c（c）**，**e（电子）**，**（f）**脊椎头部面积（µm）².KS检验用于所有数据比较

**图10**
体内KCC2的GABAAR依赖性调节。一，b条成人癫痫脑中WNK/SPAK信号通路的激活。蛋白质印迹一和量化(b条意思是 ± s.e.m.，四个独立实验1-4）显示GABAAR拮抗剂戊四唑（PTZ，75）诱导癫痫发作 mg/kg）导致WNK1 S382磷酸化/活化(t吨-测试第页 = 0.003和第页 = 0.071）和SPAK S373(t吨-测试*第页 <* 0.001和第页 = 0.012）分别位于成年小鼠的皮层（灰色）和海马（黑色）。伴随着NKCC1 T203/T207/T212磷酸化的净增加（MW试验第页 = 0.029）和KCC2T1007(*t吨-*测试第页 = 0.021和第页 = 0.002）但不是KCC2 T906（MW测试第页 = 0.057和第页 = 0.686）分别位于皮层和海马

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[1] Rivera C等。K+/Cl−共转运体KCC2在神经元成熟过程中使GABA超极化。自然。1999;397:251–255. doi:10.1038/16697。-内政部-公共医学

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[5] Gauvane G等。神经元K-Cl共转运体KCC2影响突触后AMPA受体含量和树突棘的侧向扩散。程序。美国国家科学院。科学。美国2011年；108:15474–15479. doi:10.1073/pnas.1107893108。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Coull JAM等。脊髓第一层神经元负离子梯度的跨突触移位是神经病理性疼痛的机制。自然。2003;424:938–942. doi:10.1038/nature01868。-内政部-公共医学

[10] Coull JAM等。脊髓第一层神经元负离子梯度的跨突触移位是神经病理性疼痛的机制。自然。2003;424:938–942. doi:10.1038/nature01868。-内政部-公共医学

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