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.2010年6月25日；141(7):1117-34.
doi:10.1016/j.cell.2010.06.011。

受体酪氨酸激酶的细胞信号传导

马克·A·莱蒙 1, 约瑟夫·施莱辛格
附属公司
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受体酪氨酸激酶的细胞信号传导

马克·A·莱蒙等。 单元格. .

摘要

最近对受体酪氨酸激酶（RTK）的结构研究揭示了生长因子配体激活其机制的意外多样性。通过配体结合诱导二聚化的策略令人惊讶地多样化，将此事件与细胞内酪氨酸激酶结构域的激活耦合的机制也是如此。随着我们对这些细节的理解变得越来越复杂，它为治疗对抗癌症和其他疾病中致病性RTK突变的影响提供了重要的背景。然而，关于RTK下游的复杂信号网络，以及这些网络中的变化如何转化为细胞响应，还有很多需要学习。

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数字

图1
图1。受体酪氨酸激酶家族
人类受体酪氨酸激酶（RTK）包含20个亚家族，如图所示，每个受体下面列出了家族成员。通过结构测定或序列分析确定的细胞外区域的结构域根据补充图1中的键进行标记，其中列出了人类蛋白质组中的所有58个RTK。细胞内区域显示为红色矩形。
图2
图2。受体酪氨酸激酶二聚体和激酶激活
上图：一般来说，受体酪氨酸激酶（RTK）在配体（红色）与细胞外区域结合时会与二聚体结合。结合配体可以形成全部、部分或不形成二聚体界面，通过稳定两个受体分子之间的特定关系来激活受体。答：。神经生长因子二聚体（红色）交联两个TrkA分子，两个受体之间没有任何直接接触（Wehrman等人，2007年）。B。干细胞因子二聚体（红色）也交叉连接两个KIT分子。此外，两个Ig样结构域（D4和D5）根据受体激活重新定向，在二聚体界面上相互作用（Yuzawa等人，2007年）。因此，KIT结合了配体介导和受体介导的二聚化模式。C、。两个成纤维细胞生长因子受体（FGFR）分子通过类Ig结构域D2相互接触，辅助分子肝素或硫酸肝素蛋白聚糖（白色棒状物）也与该结构域接触（Schlessinger等人，2000）。此外，每个成纤维细胞生长因子分子（红色）都与FGFR分子的Ig样结构域D2和D3接触。D。ErbB受体的二聚体完全由受体介导。配体同时与同一受体分子内的两个位点（DI和DIII）结合，驱动表皮生长因子受体（EGFR）的构象变化，使结构域II中先前封闭的二聚化位点暴露出来底部：RTK细胞外区域的二聚体激活细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD），其中包含C叶（浅紫色或黄色）、N叶（非活性和活性状态下为深紫色或黄色，以及激活环（非活性状态下分别为深紫色和黄色）。虽然激活的TKD的晶体结构非常相似（Huse和Kuriyan，2002），但受体（顶行）之间的非活性TKD结构差异很大，反映了其调节机制的多样性。然而，许多受体被一组分子内（或顺式)交互作用：E.公司。 胰岛素受体样（激活环抑制）。在FGFR、胰岛素受体和IGF1受体中，激活环直接与激酶的活性位点相互作用，并阻断对蛋白质底物（在FGFR中）或ATP和蛋白质底物（在胰岛素和IGF1受体中）的通路。关键酪氨酸的磷酸化（'Y（Y）'）破坏这些自动抑制相互作用，并允许激酶“放松”到激活状态。类试剂盒（膜旁抑制）。在KIT、PDFGR和Eph受体中，膜旁区域（红色）与激酶活性部位内的元素（包括αC螺旋和活化环）相互作用，以稳定非活性构象。相邻膜区关键酪氨酸的磷酸化破坏了这些自抑制相互作用的稳定性，并使TKD呈现活跃构象。Tie1-like（C末端尾部抑制）。在Tie1和Tie2（可能还有Met和Ron）中，C末端尾部（红色）与TKD的活性位点相互作用，以稳定非活性构象（Shewchuk等人，2000）。F、。EGFR TKD通过一个TKD的C叶“激活子”和另一个TQD的N叶“受体”之间的直接接触而变构激活（Zhang等人，2006）。激活剂TKD破坏了涉及接收器TKD激活回路的自动抑制相互作用。该机制不需要激活环磷酸化（Jura等人，2009；Red Brewer等人，2009）。
图3
图3。RTK信令中的重合检测和网络分支
答：。受体酪氨酸激酶（RTK）信号中多蛋白复合物的协同组装为信号网络提供了分支点。对接蛋白FGF受体底物-2（FRS2α）通过其磷酸酪氨酸结合域（PTB）与活化的成纤维细胞生长因子（FGF）或神经生长因子（NGF）受体形成复合物。活化的RTK磷酸化多个酪氨酸上的FRS2α，由此产生的磷酸化酪氨酸招募多个Grb2和Shp2分子，将第二个对接蛋白Gab1带入复合物。Gab1被酪氨酸磷酸化，并招募其他信号蛋白，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。PI3K启动正反馈回路，其中PtdIns（3,4,5）P（P）三PI3K产生的（PIP3）招募了更多Gab1，导致PI3K进一步激活。B。磷脂酶C-γ（PLCγ）的多个结构域协同整合质膜上的多个信号。N末端SH2结构域负责与活化受体酪氨酸激酶（RTK）形成复合物。C2和PH结构域与SH2结构域合作，将PLCγ靶向质膜。其中一个或两个PH结构域也可以特异性识别RTK-活化PI3K的产物。RTK介导的PLCγ酪氨酸磷酸化导致C末端SH2结构域与磷酸化酪氨酸783的分子内结合。这刺激了PLCγ的酶活性，导致PtdIns（4,5）水解P（P）2（PIP2），从而形成Ins（1,4,5）P（P）三（IP3）和二酰甘油（DG）。
图4
图4。EGFR激活的细胞内信号网络
答：。受表皮生长因子受体（EGFR）激活影响的细胞内信号成分子集交织在一个复杂的网络中。通过刺激（黑箭头）或抑制（红线）信号的组合，几个关键的正反馈环（蓝色圆形箭头）和负反馈环（红色圆形箭头）出现在网络中并对其行为产生重大影响。例如，Ras-GAP抑制Ras或蛋白激酶C（PKC）抑制EGFR起负反馈作用。另一方面，H2O（运行）2抑制蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），从而通过积极反馈机制延长或增加EGFR的活性。B。Kitano（2004）描述的“领结”或“沙漏”网络的概念表示。广泛的“输入层”（绿色）包括多个RTK，这些RTK都影响相对较少的“核心过程”（品红色），包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号传导、MAPK信号传导和Ca2+信号。核心中的反馈过程定义了系统的特定紧急属性。核心过程的行为由一个宽的“输出层”（橙色）“读出”，该层由不同的转录反应和细胞骨架变化组成。核心流程和输入层之间存在广泛的负反馈和正反馈回路。除了Murphy和Blenis（2006）描述的直接早期基因产物的核心过程（例如MAPK信号）的“前馈”调节外，输出层和核心过程之间也存在类似的反馈。在输入层和输出层之间还有一个额外的“系统控制”层。
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