肥胖与炎症：联系机制及并发症

肥胖与IL-6

肥胖被认为是代谢综合征的特征[4]. 他们之间的联系被归因于炎症过程[6]. 肥胖症在像城市人口一样的农村人口中成为一个特征，正如伊朗所见[11]. 肥胖是由于能量摄入和消耗之间的不平衡造成的，这意味着能量正平衡[12]. 脂肪组织可分为两种主要类型：棕色和白色脂肪组织[13]. 在新生儿中，棕色脂肪组织通过解偶联蛋白-1（UCP1）表达介导的生热作用帮助调节能量消耗[14]. 在成人中，棕色脂肪组织的数量与体重指数（BMI）呈负相关，尤其是在老年人中，这表明棕色脂肪组织在成人新陈代谢中具有潜在作用[14].

另一方面，白色脂肪组织不再被认为是主要用于能量储存的惰性组织，而是正在成为调节生理和病理过程的积极参与者，包括免疫和炎症[15]. 巨噬细胞是脂肪组织的组成部分，并积极参与其活动。此外，淋巴细胞和脂肪细胞之间的相互作用可以导致免疫调节[16]. 脂肪组织产生并释放多种促炎和抗炎因子，包括脂肪因子瘦素、脂联素和抵抗素，以及细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-6和MCP-1[5].

肥胖的不同指标与血浆IL-6水平之间存在正相关关系[17]. 据计算，IL-6总循环浓度的三分之一来自脂肪组织[18].

肥胖症中过度表达的促炎细胞因子被认为是肥胖症和炎症之间的联系[19]. 脂肪组织通过脂肪细胞的增生和肥大对额外营养素的刺激作出反应。脂肪组织的性质是异质的，包括内皮细胞、免疫细胞和脂肪细胞[20]. 随着进行性脂肪细胞增大和肥胖，脂肪细胞的血液供应可能减少，导致缺氧[21].

低氧被认为是导致脂肪组织坏死和巨噬细胞浸润的刺激性病因，从而导致促炎介质的过度生产。这导致脂肪组织中的局部炎症，从而传播与肥胖相关共病发展相关的全身炎症[22]. 在炎症介质中，巨噬细胞产生三种：TNF-α、IL-6和脂联素[15]. 此外，IL-6强烈刺激肝细胞产生和分泌CRP，表明炎症状态[23]. 埃卢鲁等. [24]通过炎症过程将腹部肥胖与代谢异常联系起来；图1展示了他们对此的说明[24].

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图1

通过炎症介质连接腹部肥胖和代谢综合征的机制[24]

TNF公司-α–肿瘤坏死因子α，IL-6–白细胞介素6、NO–一氧化氮、ROS–活性氧物种、JNK–c-jun N-末端激酶、IKK–k激酶抑制剂、PKR–蛋白激酶R。

此外，肥胖症中游离脂肪酸的积累激活了促炎性丝氨酸激酶级联反应，如I_k个B激酶和c-Jun N末端激酶，反过来促进脂肪组织释放IL-6，触发肝细胞合成和分泌CRP[25].

伊利诺伊州-戈麦斯等. [26]评估病态肥胖患者接受减肥手术后的炎症介质。术后12个月IL-6水平显著下降，IL-6与BMI显著相关(第页= 0.53,第页<0.001），IL-6与高水平CRP相关。阿纳多蒂尔等. [27]评估50岁以上IL-6人群阻塞性睡眠呼吸暂停与肥胖之间的相互作用。根据BMI将患者分为三组（<30、30-35和≥35 kg/m²)IL-6的分布如下：分别为1.3、1.6和2.2 pg/ml，表明IL-6与BMI密切相关。

丰塔纳等. [18]在密苏里州圣路易斯市进行胃旁路手术的25名病态肥胖患者中，检测了门静脉和外周动脉之间IL-6和其他炎症标记物的水平。该研究假设内脏脂肪通过向门脉循环分泌炎性脂肪因子，排出内脏脂肪，从而促进全身炎症。门静脉的平均血浆IL-6浓度比外周动脉高约50%(第页=0.007）。此外，研究表明门静脉IL-6浓度与全身CRP浓度直接相关(第页= 0.544,第页=0.005）。

Wanname你等. [28]研究了英国非糖尿病老年人IL-6与代谢异常的关系。调整年龄后，IL-6水平随着BMI和腰围（WC）的增加而增加。IL-6平均值为2.23、2.39和2.61 pg/ml；它们分别与BMI相关：<25.08、25.08-27.79和≥27.8 kg/m²同样，WC的IL-6平均值为2.23、2.33和2.69 pg/ml，分别与WC:<92.4、92.4–100.1和≥100.2 cm相关。

瓦恩贝里等. [29]设计了一项研究，以澄清体重指数与西班牙青少年低度炎症之间的关系。男性和女性的IL-6水平均随着BMI的增加而升高，男女TNF-α的结果相同。

CRP的生物医学评价

美国心脏协会（AHA）和美国疾病控制与预防中心（CDC）于2003年制定了风险类别。CRP水平应低于1.0 mg/l，以降低代谢性疾病的炎症风险。CRP水平非常高（≥10.0 mg/l）表明存在感染状态，应从流行病学研究中删除该测试[53]，感染治疗2周后应重复[54]. 此外，CRP水平在一段时间内稳定且反复升高（≥10.0 mg/l），表明这种情况更可能是慢性炎症而非急性炎症[53]. CRP的类别如所示表二。

美国心脏协会和美国疾病控制与预防中心在2002年表示，CRP测试是一种简单的血液测试，没有风险，但可能会受到药物和其他因素的影响。激素治疗、怀孕、避孕药和慢性炎症（如关节炎）可以提高CRP水平。降胆固醇他汀类药物和抗炎药（如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和萘普生）可能会降低CRP水平[54].

2002年，美国心脏协会和美国疾病控制与预防中心共同主办了一次会议和研讨会，讨论了几种实验室炎症标记物：粘附分子、细胞因子、纤维蛋白原、CRP、血清、淀粉样蛋白a和白细胞计数。研讨会参与者得出结论，在所研究的测试中，CRP测试具有最理想的特征。一些标记物（如细胞因子）的检测没有足够的标准化以供临床使用，而其他具有可靠的商用检测的标记物（例如白细胞（WBC）计数）则没有预测性，或者没有被证明是CVD事件的独立预测因子。会议建议，当使用CRP时，应“在代谢稳定的患者中，空腹或非空腹两次测量CRP，平均值以mg/l表示”[54].

C-反应蛋白水平远低于传统的临床上限1.0 mg/l，这与健康成年人心脏病死亡率增加2至3倍有关。在七项前瞻性研究的荟萃分析中，血清CRP升高可以预测未来冠心病的风险[55]. 最近的研究表明动脉粥样硬化事件与CRP之间存在正的独立相关性[52,56,57]，通过上调血管紧张素1型受体的表达发挥动脉粥样硬化前因子的作用[58]. CRP浓度升高的一些并发症如表III[59——80].

肥胖与CRP

2010年，新兴风险因素协作组织（Emerging Risk Factors Collaboration）的一项荟萃分析发现，CRP每增加1个标准差，血管风险就会增加60%。许多横断面研究将肥胖与CRP联系起来[81]. 无论种族特征和性别如何，每种肥胖程度都与CRP直接相关[82]. 此外，通过对成人和儿童的肥胖与CRP之间的荟萃回归分析，得出了强烈的相关性。

肥胖与血清CRP水平升高之间的联系已被病理生理机制很好地解释。炎症的中心作用归因于肝脏，因为肝脏排出游离脂肪酸，循环三酰甘油促进脂肪组织释放细胞因子（IL-6），进而触发肝细胞的表达和CRP的释放[81]. 横断面证据表明肥胖与CRP之间存在联系。克利西克等. [83]在黑山正常体重和超重绝经后妇女中测量CRP和代谢标记物。CRP和甘油三酯（TG）水平显著升高(第页= 0.005,第页< 0.001; 超重女性与正常体重女性相比。同样，Dayal等. [84]确定了CRP人体测量在印度儿童中的作用。通过多元逻辑回归分析，BMI每增加1.0个单位，CRP的比值比就会增加37%（95%CI:1.23-1.53，第页< 0.001).

圣彼得堡等. [6]评估正常和高血压受试者炎症标记物与肥胖指数之间的相关性；腰围身高比（WHtR）是内脏肥胖的敏感指标，与肥胖高血压患者的慢性炎症相关，体脂指数（BAI）与CRP无关，与高血压和性别无关。同样，川本等. [85]通过多元线性回归分析，在考虑混杂因素后，研究了BMI和CRP之间的相关性。体重指数、年龄、吸烟习惯和TG是CRP的显著预测因子。此外，丰塔纳等. [18]评估体重指数为54.7±12.6 kg/m的极度肥胖成年人内脏肥胖症在发炎中的作用²WC 150±10 cm，年龄42±9岁。考虑到来自门静脉和桡动脉的血液，门静脉中的IL-6约比桡动脉中的高50%(第页=0.007），门静脉IL-6与全身CRP直接相关(第页= 0.544,第页= 0.005). 最后，亚贾尼等. [86]确定了美国自由糖尿病或心脏病以及血脂正常成年人中高CRP（≥3mg/l）的患病率。CRP与BMI直接相关：超重参与者为31.4~35.1%，肥胖参与者为52.5~60.9%。剔除CRP≥10 mg/l的个体后，正常体重的高CRP（≥3 mg/l）校正患病率为14.4%，超重的为31.6%，肥胖的为36.0%。

皮下腹部脂肪厚度（SCFT）对代谢性疾病和心血管疾病的易感性很重要。在怀孕24至28周的孕妇中等. [62]评估产妇SCFT和代谢变化。结果表明SCFT与糖化血红蛋白（HbA）之间存在显著相关性_1c个). 然而，在SCFT超过15 mm的患者中，47.9%的患者CRP水平较高。

另一方面，许多因素，如年龄、性别、吸烟和久坐生活方式与CRP和系统细胞因子浓度密切相关[54,87,88]. 此外，CRP水平升高可能与某些病理状况有关，并可作为更严重病情的标志物；例如，心肌梗死患者中CRP水平过高可能导致左心室收缩功能障碍[89]. 睡眠限制也与心血管疾病（CVD）相关，因为它被假设会升高CRP[90]. 同样，阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管疾病的进展直接相关，而心血管疾病的发展与高CRP水平和BMI显著相关[27].

Shivpuri公司等. [91]确定了主要生活领域（关系、工作、同情登记、财务）的慢性压力对45岁以上男性和女性CRP恶化的影响。此外，女性的压力水平略高于男性。沿着同一条线，Kwon等. [92]发现肺动脉高压患者（“收缩肺动脉压≥35 mm Hg”）的血浆CRP水平显著高于非高血压患者。

肥胖与脂联素

脂联素起着重要的自分泌或旁分泌作用，具有“局部效应”，通过过度表达Adipoq基因影响脂肪组织功能，该基因通过增加脂肪细胞数量而非尺寸增加脂肪组织质量[114].

不同研究证明，血清脂联素水平随着体重增加和肥胖而显著降低[115]. 对人类的研究表明，内脏脂肪细胞在分泌脂联素和其他脂肪因子方面的作用大于皮下脂肪细胞，尽管肥胖中脂联素水平的降低尚不清楚[106]. 然而，有一种假设认为，脂肪细胞分泌的炎症介质（如IL-6和TNF-α）的血清水平升高，是抑制和减少脂联素合成和分泌的原因[106]因此，内皮细胞的健康状况及其心脏保护作用也将受到抑制[102].

圣彼得堡等. [116]比较根据胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）划分的肥胖胰岛素敏感和胰岛素抵抗患者的脂肪因子和炎症标记物。该研究包括64名肥胖者（BMI≥30 kg/m²)门诊成人患者，女性39例，男性25例，有无高血压（平均年龄55.9±11.8岁）。胰岛素抵抗患者的BAI与脂联素密切相关(第页= 0.479;第页< 0.001).

埃格利特等. [117]进行了一项横断面研究，以评估爱沙尼亚20岁以上健康人群的代谢风险因素与肥胖之间的关系。脂联素与男性和女性肥胖呈负相关，因为它与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）呈正相关，与空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）和TG呈负相关。

Snijder公司等. [118]进行了一项研究，以调查肥胖、脂联素和动脉僵硬度之间的关系。通过横断面设计，456名年龄在60岁至86岁之间的参与者被纳入霍恩研究。脂联素升高与外周动脉僵硬度降低相关，脂联素与腹部和总脂肪呈负相关。

德克尔等. [119]研究了脂联素在预测50-75岁人群心血管疾病和死亡率中的作用。脂联素水平被分为四分位数；在男性和女性中，最低四分位数与较高BMI相关，最高四分位数则与较低BMI相关。

杰里尔等. [120]比较正常体重和肥胖绝经后妇女的脂联素水平。与正常体重的受试者相比，肥胖受试者的脂联素水平显著降低。研究还表明，代谢异常与肥胖相关，包括血脂和瘦素。

作者对马来西亚普特拉大学医学与健康科学学院使用该图书馆表示衷心感谢。