ON IDENTIFIABILITY OF NONLINEAR ODE MODELS AND APPLICATIONS IN VIRAL DYNAMICS

HONGYU MIAO; XIAOHUA XIA; ALAN S. PERELSON; HULIN WU

doi:10.1137/090757009

SIAM Rev Soc Ind应用数学。作者手稿；PMC 2011年7月20日发布。

以最终编辑形式发布为：

SIAM Rev Soc Ind应用数学。2011年1月1日；53(1): 3–39.

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PMID：21785515

非线性常微分方程模型的可辨识性及其在病毒动力学中的应用

苗红玉,^* 小华夏,^† 阿兰·佩雷尔森,^‡和胡林武^§

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摘要

常微分方程（ODE）是建模动态过程的有力工具，在各种科学领域有着广泛的应用。在过去20年里，ODE也成为了各种生物医学研究领域的一种流行工具，特别是在传染病建模方面。在实际应用中，根据实验数据确定ODE模型中的未知参数是非常重要和必要的。可辨识性分析是确定ODE模型中未知参数的第一步，此类非线性ODE模型分析技术仍在开发中。在本文中，我们回顾了过去一到二十年来发展起来的非线性常微分方程模型的可辨识性分析方法，包括结构可辨识性、实用可辨识性和基于灵敏度的可辨识分析。本文还简要回顾了一些前沿课题和正在进行的研究。最后，以HIV、流感和肝炎病毒的病毒动力学建模为例，说明如何将这些可识别性分析方法应用于实践。

关键词：ODE建模、结构可识别性、实用可识别性，基于敏感性的可识别性和病毒动力学

1.简介

常微分方程（ODE）模型被广泛用于模拟物理现象、工程系统、经济行为和生物医学过程。特别是，ODE模型最近在描述宿主内的动态和传染病的流行以及其他复杂的生物医学过程（例如[2,15,59,74,75,77]). 所谓的正问题或模拟问题，即用给定的参数预测和模拟给定系统的测量结果或输出变量，受到了人们的广泛关注。然而，很少有人致力于反问题，即使用一些状态或输出变量的测量值来估计表征系统的参数，特别是对于没有闭合形式解的非线性ODE模型。

实际上，在将严格的参数估计方法应用于ODE模型以根据实验数据正式估计模型参数之前，需要克服的一个严重障碍是，当ODE模型没有闭合形式的解时，如何根据输出变量或其函数的测量来验证模型参数是否可识别。进一步的问题包括，如果不是所有模型参数都可识别，那么参数子集是否可识别？识别可识别参数需要多少次测量，在哪些时间点？为了回答这些问题，在处理反问题之前，应该进行可识别性分析。

ODE可识别性分析的文献见于各种科学领域的期刊，如数学、生物医学建模、工程和统计学；此外，这些学科的各种技术和方法被用于ODE可识别性研究。因此，对这些方法和方法及其在实验设计等方面的进一步应用进行全面回顾是有益的[32,70,71,96]. 在这篇文章中，我们回顾了可识别性方法，重点讨论了无法获得闭合解的非线性常微分方程模型。在第2节中，我们回顾了与可识别性分析相关的各种定义。我们在第3节中回顾了结构可识别性分析的各种技术。除了理论（结构）可识别性外，当实验数据受到测量噪声污染时，评估实际可识别性也很重要。这将在第4节中进行审查。灵敏度分析广泛用于数学建模，以评估输出变量对参数值和输入变量的敏感性。一些敏感性分析技术也可用于评估ODE模型中的参数可识别性，如第5节所述。我们使用第6节传染病建模中的示例来说明可识别性技术。我们在第7节中对本文进行了一些讨论和总结。

2.定义

一般动态系统可以表示为：

\overset{。}{x} (t吨) = 如果 (t吨, x (t吨), u个 (t吨), θ),

(2.1)

年(t吨) = 小时(x(t吨), u个(t吨), θ),

(2.2)

哪里x(t吨) ∈R（右）^米是状态变量（或因变量）的向量，年(t吨) ∈R（右）^d日测量或输出矢量，u个(t吨) ∈R（右）^第页已知系统输入向量，以及θ∈R（右）^q个参数向量。由提供的系统等式（2.1）是一个常微分方程模型（ODE模型）。对于逆问题，θ未知，必须根据实验数据进行估计。以下是三种常见的场景θ:

仅常数参数；
仅时变参数；
常数和时变参数的混合。

让θ= (θ_c（c）,θ_t吨)，其中θ_c（c）表示恒定的未知参数，并且θ_t吨表示时变未知参数。现在等式（2.1）和(2.2)可以以以下形式重写：

\overset{。}{x} (t吨) = 如果 (t吨, x (t吨), u个 (t吨), θ_{c（c）}, θ_{t吨}),

(2.3)

年(t吨) = 小时(x(t吨), u个(t吨)θ_c（c）, θ_t吨).

(2.4)

在介绍可识别性的定义之前，我们回顾了控制理论中发展起来的三个重要且有用的概念：可达成的,可控的和可观察的[60,111].

定义2.1

可达：对于某一初始状态x₀利益、国家x₁如果存在轨迹，则称为可达x（t）从开始x₀可以实现的x₁在给定允许系统输入的有限时间内u个（t） ●●●●。

注意，在上述定义中，u个(t吨)如果它在任何时间满足所有系统约束并且存在动态系统的解，则称为可容许输入（或可容许控制）。存在这样一个可接受的u个(t吨)引出可控性的定义。

定义2.2

可控：如果存在允许u个（t）它可以在有限的时间内将所关注的初始状态转换为目标状态，称动态系统是可控的。

可控性是动态系统的一个重要特性，因为它指示系统是否会对某一输入作出响应并按预期运行。这个概念的一个重要应用是动态系统的镇定。在生物医学研究中，动态系统可能是感染人类的病毒，如艾滋病毒，系统输入可能是抗逆转录病毒治疗；如何通过有意设计的干预策略控制或稳定病毒仍是一个有趣且富有挑战性的研究课题[1,22,55,58,80,81,126].

为了更好地理解动态系统的结构和行为，还需要获得系统输出变量的测量值。然而，我们可能无法直接测量状态变量；相反，我们可以测量输出变量，这些变量是系统输入和状态变量的函数，如等式（2.2）或(2.4)。如果可以从系统输出测量值确定系统状态，则系统为可观察的根据以下定义：

定义2.3

可观察：给定初始状态x₀和可接受的控制u个（t），如果当前系统状态x（t）只能通过系统输出确定年（t）在有限时间内，系统被称为是可观测的。

在上述定义中，通常假设系统输出年(t吨)可以无误差测量。到目前为止介绍的三个定义描述了动态系统的四个基本因素之间的关系：初始状态、输入、当前状态和输出。也有其他有趣的概念和定义起源于控制理论，用于连接动态系统的这四个基本因素（例如[23,38,50,111]).

上面讨论的概念已经被引入到具有已知参数的系统中。然而，这些概念，尤其是可控性和可观性，也与系统（参数）可辨识性直接相关。一个可控和可观测的系统在输入、状态和输出变量之间有很强的联系，这种联系可能表明系统是可识别的。参考读者[4,19,20,98,99,101,110,123]以供进一步讨论。

定义2.4

可识别：动态系统由等式（2.1）和(2.2)是可识别的，如果θ可以从给定的系统输入中唯一确定u个（t）和可测量的系统输出年（t）；否则，据说是无法辨认的。

有限的系统输入可能不会产生具有足够信息的系统输出，以唯一地确定系统参数。因此，为了识别系统参数，还需要有信息丰富的输入信号。通过引入持续激励输入[63,64,65]. 简单地说，如果可以从输入中生成关于输出变量的足够信息来识别系统参数，即系统参数的所有估计在有限时间内收敛到其真实值，则称输入为持续激励[47]. 持续激励输入的假设是结构可识别性分析的前提[10]这将在下一节中讨论。

Ljung和Glad[64]介绍了两个重要概念，全球可识别和本地可识别。

定义2.5

全局可识别：对于任何可接受的输入，称系统结构是全局可识别的u个（t）和任意两个参数向量θ₁和θ₂在参数空间θ中，年(u个,θ₁) =年(u个,θ₂)仅当且仅当θ₁=θ₂。

定义2.6

本地可识别：如果系统结构存在任何本地可识别性，则称其为本地可识别θ在某个点的开放邻域内θ_*在参数空间中，年(u个,θ₁) =年(u个,θ₂)仅当且仅当θ₁=θ₂。

这两种定义都使用了参数和系统输入/输出之间一对一映射的概念。随着各种可识别性分析技术的发展，许多作者引入了更具体的可识别性定义[7,10,21,56,64,114,119]. 例如，图纳利和塔恩[104]引入了当给定初始状态时可识别性的定义，称为局部强可识别。在中引入了类似的概念[56]，调用x₀-可识别的。

定义2.7

本地可强烈识别(x₀-可识别）：对于允许的输入u个（t）在关注的时间范围内[t₀，吨₁]和给定的初始状态x₀=x（t）₀)独立于θ而不是平衡点，如果存在开集θ⁰在参数空间θ内，对于任何两个不同的参数向量θ₁,θ₂∈ Θ⁰、解决方案x（t，θ,u个)存在于[t₀，吨₀+ε]（t₀<ε≤t₁−吨₀)对于两者θ₁和θ₂、和年（t，θ₁,x₀,u个（t））≠年（t，θ₂,x₀,u个（t））于[t₀，吨₀+ε]，系统结构称为局部强可识别（或x₀-可识别）。

我们注意到，这个定义特定于微分方程系统。但它对初始状态是严格的。一般来说，夏和穆格[119]引入结构可识别性如下：

定义2.8

结构可识别：出租 ${C类}_{u个}^{N个} [{t吨}_{0}, {t吨}_{1}]$ 表示[t上所有输入函数扩展的函数空间₀，吨₁]其可微分到N阶并且设M表示初始系统状态的开集。如果存在开放和密集的子集M，则系统结构可以在结构上识别⁰⊂M，θ⁰⊂，和 ${单位}^{0} \subset {C类}_{u个}^{N个} [{t吨}_{0}, {t吨}_{1}]$ 使系统在本地具有强可识别性θ鉴于u个对于任何x₀∈M⁰,θ∈ Θ⁰、和u个∈U⁰。

这个定义也可以互换地称为几何可识别[104,56]. 除了这些基于系统参数和系统输入输出之间一对一映射的可识别性定义之外，Glad[37]Ljung和Glad[64]介绍了一种基于由系统输入和输出组成的代数方程的可辨识性定义，称为代数可识别的该定义与可识别性分析技术直接相关[29,64,118,119]:

定义2.9

代数可识别：基于系统状态、输入和输出的代数方程，如果是亚纯函数

Φ = Φ (θ, u个, \overset{。}{u个}, \dots, {u个}^{(k个)}, 年, \overset{。}{年}, \dots, 年^{(k个)}), Φ \in {R（右）}^{q个},

可以在代数计算或微分的有限步数后构造，从而Φ=0和 $det（探测） \frac{\partial Φ}{\partial θ} \neq 0$ 在关注的时间范围内持有₀，吨₁]对于任何(θ,x₀,u个)在 $Θ \times 米 \times {C类}_{u个}^{N个} [{t吨}_{0}, {t吨}_{1}]$ ，其中k是正整数，u̇, …,u个^（k）的导数u个、和ẏ, …,年^（k）的导数年系统结构称为代数可识别。

类似地已知初始条件下的代数可辨识性可以定义如下[119]:

定义2.10

已知初始条件下的代数可识别性：如果是亚纯函数 $Φ = Φ (θ, x_{0}, u个 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{u个} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, {u个}^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+}), 年 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{年} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, 年^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+}))$ ，Φ∈R^q个，可以通过系统状态、输入和输出的代数方程，经过有限步的代数计算或微分，从而Φ=0和 $det（探测） \frac{\partial Φ}{\partial θ} \neq 0$ 坚持到底( $θ, x_{0}, u个 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{u个} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, {u个}^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+}), 年 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{年} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, 年^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+})$ )，其中k是正整数( $θ, x_{0}, u个 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{u个} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, {u个}^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+})$ )在θ×M×U的开放稠密子集中( $u个 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{u个} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, {u个}^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+})$ )和( $年 ({t吨}_{0}^{+}), \overset{。}{年} ({t吨}_{0}^{+}), \dots, 年^{(k个)} ({t吨}_{0}^{+})$ )是的衍生物吗u个和年时间 ${t吨}_{0}^{+}$ 分别地，系统结构被称为可通过已知初始条件进行代数识别。

许多研究考虑了给定初始条件的系统可识别性[26,37,64,83,104,119]并报告称，已知的初始条件有助于识别更多参数。特别是吴等人的工作[117]阐明了给定初始条件相当于对系统输出有更多的观测，从而可以提高参数估计的可靠性，特别是对于对初始条件敏感的动态系统。

3.结构可识别性分析

在本节中，我们将详细回顾结构可识别性方法。我们还将讨论这些方法在实际应用中的优缺点，以帮助从业者针对具体问题选择合适的方法。此外，我们将讨论通过结构可识别性分析获得的观测值的最小数量，以唯一地确定所有可识别参数，请记住，由于存在测量误差或模型不确定性，对于实际问题，这个数字可能会高得多。

结构可识别性的概念是由贝尔曼和奥斯特罗姆首先提出的[10]. 顾名思义，相应的技术通过探索系统结构（即模型本身）来验证系统的可识别性。早期的结构可识别性分析技术是从20世纪70年代的控制理论发展而来的，用于线性模型，尤其是隔间模型。例如，贝尔曼和奥斯特罗姆[10]提出了一种基于拉普拉斯变换后来幂级数展开由Pohjanpalo提出[84]和相似变换该方法由Walter和Lecourtier提出[113]用于线性ODE模型。这些方法已在[三]和[51]. 本文主要研究非线性常微分方程模型的可辨识性方法，而不是线性模型。

Vajda和Rabitz扩展了线性ODE模型的一些方法，如相似变换方法[107]，Vajda等人[106]查佩尔和戈弗雷[16]非线性ODE模型。然而，该扩展仅适用于有限数量的简单非线性问题[7]. 对于一般的非线性模型，需要新的技术。为此，一种简单的方法称为直接试验由Denis-Vidal和Joly-Blanchard提出[25]和Walter等人[112]. 该方法的基本思想是直接使用可识别性定义来验证参数的可识别性，无论是分析性的还是分析性的[25]或数字[112]. 然而，分析直接测试不适用于高维问题，并且由于使用了截止值，数值直接测试也有一些限制。

在微分代数[91]，还开发了新的方法和算法来针对一般非线性模型的可识别性[14,64,78]. 微分代数方法可以利用符号计算的能力，这需要更少的人工干预。自从引入微分代数方法来研究结构可识别性问题以来[64,78]在20世纪90年代初，它已成功应用于非线性微分方程模型，包括具有时变参数的模型[7]. Ljung和Glad[64]总结了系统结构全局可识别、局部可识别或不可识别的三个条件；然而，要验证这三个条件，还需要进一步发展严谨的数学理论。

夏和穆格[119]提出了另一种基于隐函数定理.通过对可观测系统输出对自变量（例如时间）的导数，所有潜在变量（不可观测系统状态变量）都可以在代数计算后消除，并且可以形成由已知系统输入、可观察系统输出和未知参数组成的有限个方程。然后，可以形成一个矩阵（称为识别矩阵），该矩阵由这些方程对未知参数的偏导数（通常是它们对自变量的导数）组成。如果识别矩阵是非奇异的，则该系统是可识别的。该方法具有理论和实践简单的优点，已成功应用于高达6维的HIV动态模型[70,119]. 然而，这种方法需要高阶导数，因此矩阵很容易变得非常复杂，并且矩阵的奇异性很难验证。Wu等人[117]通过考虑多个时间点而不是高阶导数，进一步扩展了该方法，以克服夏氏方法的缺点。基于隐函数定理的方法可以单独用于验证系统的可辨识性，也可以用于验证微分代数方法中的三个条件。然而，对于具有时变参数的动态模型，辨识矩阵的奇异性很难评估，也很难得出可靠的结论。因此，在实践中，可能必须将微分代数方法和隐函数定理方法结合起来才能解决问题。此外，如果初始条件未知，则无法通过结构可识别性分析验证未知初始条件与其他模型参数之间的相关性，除非此类未知初始条件明确出现在等式（2.1）。

在讨论技术细节之前，在此提及结构可识别性分析方法在实践中并未广泛使用也是有益的，然而，由于计算复杂性或缺乏成熟的计算机实现。

3.1. 幂级数展开与相似变换

格雷瓦尔和格洛弗[39]通过考虑非线性系统的局部线性化，研究了非线性常微分方程模型的可辨识性问题。然而，“线性化系统可辨识”只是“非线性系统可辨识性”的一个必要条件，而不是一个充分条件。因此，局部线性近似不能完全回答这个问题。波贾帕洛[84]提出了另一种称为幂级数展开的方法来更好地处理非线性问题。

对于幂级数展开法，函数如果在里面等式（2.3）假设是关于时间的无穷可微t吨,u个和x在感兴趣的时间范围内[t吨₀,t吨₁]; 同样的假设也适用于x,年和u个就时间和小时关于x此类假设是必要的，因为幂级数展开可能需要任意阶导数。Pohjanpalo考虑的非线性系统[84]具有以下形式：

\overset{。}{x} = A类 (t吨, x, θ_{c（c）}) x + u个,

(3.1)

年=============================================================C类(θ_c（c）)x,

(3.2)

这是非常严格的。考虑系统输出的导数年时间t吨₀

一_k个(t吨₀) = 年^(k个)(t吨₀),

哪里k个表示k个^第的导数年因此，系统输入和输出可以通过它们在时间上的导数连接起来t吨₀:

C类x(t吨₀)=========================================================一₀(t吨₀),

(3.3)

C类 [\sum_{我 = 1}^{k个} \frac{(k个 负极 1)!}{(k个 负极 我)! (我 负极 1)!} {A类}^{(k个 负极 我)} ({t吨}_{0}) x^{(我 负极 1)} ({t吨}_{0}) + {u个}^{(k个 负极 1)} ({t吨}_{0})] = 一_{k个} ({t吨}_{0}),

(3.4)

哪里k个= 1, …, ∞. 由于的衍生物年理论上是可观察的，它们被认为是已知的。因此，可以从公式（3.3）和(3.4)解决θ_c（c）同时。如果解决方案是唯一的，那么系统结构是（本地）可识别的。

实际上，幂级数展开法是一种验证x₀可识别性（或局部强可识别性）。然而，这种方法有一个严重的缺点：高维问题需要高阶导数，由此得到的方程很容易变得过于复杂而无法求解。这种缺点阻碍了这种方法在实践中的普及。

沃尔特和勒科蒂尔[113]初步提出了线性ODE模型的相似变换方法。此处涉及的系统形式如下：

\overset{。}{x} = A类 x + B类 u个,

(3.5)

年= C类x,

(3.6)

哪里A类,B类和C类是常数矩阵。该方法的基本思想是寻找相似矩阵S公司=P（P）⁻¹ AP公司属于A类这样的话

\overset{。}{x} = ({P（P）}^{负极 1} AP公司) x + B类 u个,

(3.7)

年= C类x,

(3.8)

哪里P（P）是一个非奇异矩阵。它直接表明，如果A类是P（P）=我系统具有唯一性和全局可识别性；如果有限数量的P（P）≠我可以发现，系统是局部可识别的（或非一致可识别的）；否则，系统无法识别。

Vajda等人[106]瓦伊达和拉比兹[107]扩展了Walter和Lecourtier的工作[113]利用局部状态同构定理，提出了处理非线性常微分方程系统的相似变换方法[44,50]. Vajda等人[106]具有以下形式：

\overset{。}{x} = 如果 (x (t吨, θ), θ) + u个 (t吨) 克 (x (t吨, θ), θ),

(3.9)

年= 小时(x(t吨, θ), θ).

(3.10)

注意，尽管该系统是一个单输入系统，但基于该系统的结论可以推广到多输入系统。有必要介绍结构等效性在我们进一步介绍相似性变换方法之前。

定义3.1

结构等效：给定公式（3.9）和(3.10)，如果存在两个参数θ₁,θ₂∈θ，使得对于相同的可容许输入u（t），两个系统的解存在于θ₁和θ₂，并且相应的系统输出相同，系统具有参数θ₁被称为等效于具有参数的系统θ₂，表示为θ₁~θ₂。

在相似变换框架下，可识别性问题变成了系统等价问题：如果不存在以下等价系统，则系统结构是可识别的θ₁,θ₂∈θ和θ₁≠θ₂[106].

为了更好地理解相似变换方法，需要了解李代数；然而，李代数本身是一个非常丰富的主题，这里不再详细介绍。参考感兴趣的读者[36]. 基于赫尔曼和克雷纳的工作[44]，Vajda等人[106]最后提出了相似变换方法来验证全局可辨识性，为此需要形成一组偏微分方程并求解。

综上所述，在应用相似变换方法之前，要求系统既可控又可观测。此外，还需要生成并求解一组偏微分方程[106]验证系统的可识别性。这两个缺点使得相似变换方法在实际中不适用于一般非线性系统。

3.2. 直接测试

回想一下全局（或局部）可识别性的定义，关键是验证相同的系统输出是否会产生一组唯一的参数值。那就是，

年(u个, θ₁) = 年(u个, θ₂) ⇒ θ₁= θ₂

如果模型可识别，则应满足全局或局部要求。基于这个充分条件，Denis-Vidal和Joly-Blanchard[25]提出通过直接比较右侧功能来验证非受控和自治系统的可识别性如果在里面等式（2.1）。注意这里如果=如果(x(t吨),θ)不显式依赖t吨和u个(t吨)用于非受控和自治系统。因此，问题是

如果(x, θ₁) = 如果(x, θ₂) ⇒ θ₁= θ₂

可以在全球或本地举行。Denis Vidal和Joly Blanchard[25]使用以下模型量化微生物生长[46]来说明基本思想

\overset{。}{x} (t吨) = \frac{μ_{米} b条 我 (t吨) x (t吨)}{{K（K）}_{秒} + b条 我 (t吨)} 负极 {K（K）}_{d日} x (t吨),

(3.11)

\overset{。}{我} (t吨) = 负极 \frac{μ_{米} 我 (t吨) x (t吨)}{年 ({K（K）}_{秒} + b条 我 (t吨))},

(3.12)

x(0) = 0, 我(0) = 1.

(3.13)

因此，右侧函数向量为

如果 (x, 我, θ) = (\begin{matrix} \frac{μ_{米} blx公司}{{K（K）}_{秒} + b条 我} 负极 {K（K）}_{d日} x \\ 负极 \frac{μ_{米} 我 x}{年 ({K（K）}_{秒} + b条 我)} \end{matrix}),

和来自如果(x,我,θ₁) =如果(x,我,θ₂)我们有

\frac{μ_{米_{1}} {b条}_{1} 我 x}{{K（K）}_{秒_{1}} + {b条}_{1} 我} 负极 {K（K）}_{{d日}_{1}} x = \frac{μ_{米_{2}} {b条}_{2} 我 x}{{K（K）}_{秒_{2}} + {b条}_{2} 我} 负极 {K（K）}_{{d日}_{2}} x,

(3.14)

负极 \frac{μ_{米_{1}} 我 x}{年_{1} ({K（K）}_{秒_{1}} + {b条}_{1} 我)} = 负极 \frac{μ_{米_{2}} 我 x}{年_{2} ({K（K）}_{秒_{2}} + {b条}_{2} 我)} 。

(3.15)

求解上述两个方程，我们得到

{K（K）}_{{d日}_{1}} = {K（K）}_{{d日}_{2}}, μ_{米_{1}} = μ_{米_{2}}, \frac{{b条}_{1}}{{b条}_{2}} = \frac{{K（K）}_{秒_{1}}}{{K（K）}_{秒_{2}}} = \frac{年_{2}}{年_{1}},

这表明只有参数(K（K）_d日,μ_米)是可识别的，但其余的则不然。

尽管上述分析直接测试方法在概念上很简单，但它通常需要高级数学技能才能获得分析解，因此很难在实践中应用。如果不测量一定数量的状态变量，则必须首先消除这些潜在变量（例如，通过采用高阶导数），以便使用分析直接测试方法。对于Raksanyi等人建议的复杂模型，可能需要使用计算机代数工具，而不是手动代数操作[87]. 然而，对于复杂的非线性ODE模型和Walter等人，计算机代数计算很容易变得不可行[112]说明了从分析直接检验方法中得出的结论对于某些类型的模型可能具有误导性。相反，Walter等人[112]提出了数值直接测试方法。对于可识别的模型，Walter等人[112]考虑了在实践中应满足的以下条件，

∄ (θ₁, θ₂) ∈ R（右）^q个 × R（右）^q个 这样的 那个年(u个, θ₁) ≡ 年(u个, θ₂)和||θ₁负极θ₂||_∞ > δ,

哪里δ是用户选择的正截止值。算法SIVIA和前后向承包商等技术约束满足问题（CSP）被用来寻找解集的内外近似保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms293681ig1.jpg 也就是说，

\underline{S公司} \subset S公司 \subset \bar{S公司} 。

有关求解CSP的算法的详细信息（称为区间算术)，请参阅[53].

Walter等人[112]认为如果保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms293681ig2.jpg 为空，则模型可识别；如果不为空，则无法识别模型。然而，截止值的选择δ这严重制约了数值直接测试方法的应用。在一些模型的参数空间中，可能存在一个连续且平坦的超曲面，在该超曲面上，目标函数（一个优化问题的最小化函数，用于评估解的好坏，例如残差平方和）具有相同的最小值，这表明模型的不可识别性。然而，在这种情况下，数值直接测试方法可能仍然会得出错误的结论，即模型是可识别的。此外，使用数值直接测试方法很难验证哪些参数可识别，哪些参数不可识别。因此，无法从中获得有用的信息保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms293681ig3.jpg 通过重新参数化无法识别的参数来帮助改进数学模型。因此，直接测试方法在实践中的应用非常有限。

3.3. 微分代数

前几小节中讨论的方法很难应用于一般非线性系统，因为很难为系统可辨识性建立充分或必要的条件，也很难求解与这些条件相对应的所得方程。此外，使用这些方法还需要严格的培训和高级的数学技能。有可能把这种繁琐的代数计算留给计算机而不是人类吗？这个想法推动了微分代数框架下方法的发展[91]并取得了一些可喜的成果[7,14,64].

与其他方法相比，微分代数方法具有以下优点：成熟的理论，对一般非线性动力系统的可行性，以及几种计算算法的可用性（例如[14,49,57,91])和软件包（例如。，差异在枫叶^©作者：Hubert[49]《雏菊》作者Bellu等人[12]). 年开发的理论和算法抽象代数和计算机代数对理解微分代数很有帮助。有关抽象代数和计算机代数的详细信息，请参考感兴趣的读者[28]和[72]. 有关微分代数的详细信息，请参考感兴趣的读者[14,57,64,78,91]. 这里我们只回顾了微分代数的一些重要概念、理论和算法。

第一个重要概念是微分多项式这里我们给出了一般动态系统的定义：

定义3.2

微分多项式：如果表达式是由变量t构造的，x,u个和年，参数θ= (θ_c（c）,θ_t吨)常数只使用加法、减法、乘法、常数正整数指数和常数正整数导数的运算，它被称为微分多项式。

例如，

{\ddot{年}}_{1} {\overset{。}{年}}_{2}^{2} 负极 5 {\overset{。}{x}}_{1} x_{2}^{2} {\ddot{年}}_{2} 负极 三 θ_{1} 年_{1} 年_{2} {u个}_{1} + θ_{2} 年_{2} {\ddot{年}}^{2}

(3.16)

是有效的微分多项式。注意，对于本文所考虑的问题，上述定义中的导数是关于时间的t吨只有。

现在动态系统等式（2.1）和(2.2)可以重写为

\overset{。}{x} (t吨) 负极 如果 (t吨, x (t吨), u个 (t吨), θ) = 0,

(3.17)

年(t吨)负极小时(x(t吨), u个(t吨), θ) = 0.

(3.18)

如果等式（3.17）和(3.18)在经过必要的代数计算或变换后，以微分多项式的形式，可以在微分代数框架中研究该系统的结构可识别性。

很明显，通过对两边进行加法、缩放、乘法和微分，可以形成无限多个微分多项式方程等式（3.17）和(3.18)。很容易证明等式（3.17）和(3.18)也是所有生成方程的解。因此等式（3.17）和(3.18)可以从生成的无穷多个方程中进行研究。让ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}表示微分多项式环使用微分不定项v₁,五₂, …,五_第页[91]. 对于所考虑的动态系统，五_我∈V（V）,我= 1, 2, …,第页可以是的任何组件x,年,u个和θ、和ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}是生成的无穷多个微分多项式的集合。如上所述，环上的导数ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}与时间有关t吨只是，这样的环称为普通差动环。

在我们介绍更多的属性之前ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}，需要描述关于微分不定项和多项式的一些定义和概念。首先微分不定阶定义为该不定项和微分不定度定义为该不定项的指数。例如，在第一学期 ${\ddot{年}}_{1} {\overset{。}{年}}_{2}^{2}$ 在里面等式（3.16），的顺序年₂为1，并且ẏ₂是2。要比较多个微分多项式，排名需要定义[64,91]:

定义3.3

排序：所有不定项及其导数的总排序称为排序，如果

五 ≺ \overset{。}{五} (\forall 五 \in V（V）), 五_{1} ≺ 五_{2} \Leftrightarrow {\overset{。}{五}}_{1} ≺ {\overset{。}{五}}_{2} (\forall 五_{1}, 五_{2} \in V（V）)

其中≺表示“排名低于”。

注意，对于相同的不确定性五∈V（V），程度越高的项目排名越高，例如。，五≺五²以下是排名的两个示例：

u个 ≺ \overset{。}{u个} ≺ \dots ≺ 年 ≺ \overset{。}{年} ≺ \dots ≺ θ ≺ \overset{。}{θ} ≺ \dots ≺ x ≺ \overset{。}{x} ≺ \dots,

(3.19)

u个 ≺ 年 ≺ θ ≺ x ≺ \overset{。}{u个} ≺ \overset{。}{年} ≺ \overset{。}{θ} ≺ \overset{。}{x} ≺ \dots 。

(3.20)

对于微分多项式环上的给定秩ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}，微分多项式中的最高阶导数P（P）∈ ℜ{五₁,五₂, …,五_第页}被称为领导属于P（P）因此，对两个微分多项式进行排序P（P）₁和P（P）₂，领导P（P）₁和P（P）₂首先进行比较，然后比较排名第二的衍生品，如果P（P）₁和P（P）₂为了将这个排序概念推广到微分多项式部分减少和减少也介绍了[64,91]:

定义3.4

部分约化：对于两个微分多项式P₁，P₂∈ ℜ, 设v_P（P）₁表示P的领导者₁，P₂称为相对于P部分减少₁如果v不存在真导数_P（P）₁单位：P₂。

定义3.5

约化：对于两个微分多项式P₁，P₂∈ ℜ, 设v_P（P）₁表示P的前导₁，P₂据说相对于P减少了₁如果P₂相对于P部分减少₁和v的度_P（P）₁单位：P₂小于v度_P（P）₁单位：P₁。

根据上述定义自动缩减集可以介绍如下：

定义3.6

自约化集：如果一个微分多项式集中的任何两个微分多项式彼此约化，则称其为自约化集合。

还可以对自动约简集进行排序[64]. 对于两个自动减少的集A类= {A类₁,A类₂, …,A类_第页}和B类= {B类₁,B类₂, …,B类_秒},A类等级低于B类如果存在整数k个, 1 ≤k个≤最小值(第页,秒)这样的排名A类_我=等级B类_我(我= 1, 2, …,k个−1）和A类_k个≺B类_k个.考虑等式（3.17）和(3.18)同样，由于可以使用允许的操作生成无限个微分多项式，因此也可以生成无限个自约简集。在这些自动约简集中，排名最低的集是最重要的，称为特征集:

定义3.7

特征集：在由有限个微分多项式组成的所有自约简集中，排名最低的集称为特征集。

我们现在解释特征集和结构可识别性之间的关系。可识别性问题是验证θ可以从具有不定项的微分多项式中唯一确定u个,年和θ只有。显然，存在无穷多组微分多项式可用于进行可辨识性分析。然而，特征集已被证明是所有这些集中的“最佳”集[91]，其中“最佳”一词表示最低级别。总之，特征集具有以下属性：

特征集中的微分多项式满足等式（3.17）和（3.18）;
特征集中的微分多项式是尽可能最简单的形式；
特征集中的微分多项式具有如下所示的准确信息等式（3.17）和(3.18)验证系统可识别性。

已经开发了许多算法来寻找特征集，例如Ritt算法[91]，Ritt-Kolchin算法[57]和改进的Ritt-Kolchin算法[14]. 这些算法的实现可以在差速器2包装[67]或差异包装[49]. 这些算法的基本思想是消除排名较高的变量，例如x所以带有不定项的微分多项式u个,年和θ可以通过符号计算获得。消除过程中的关键操作称为假视差在我们讨论伪视差的细节之前，需要引入更多的定义和符号。首先，我们将领导者的最高权力系数称为最初的此外，对于微分多项式P（P）及其领导五_P（P），我们称之为的首字母ṖP的分隔符，表示为S公司_P（P）例如，使用排名(3.19)与x₁≺ẋ₁≺··≺x₂≺ẋ₂≺··，首字母(3.16)为（-5ẋ₁ÿ₂)隔离剂为（-10第六章₁x₂ÿ₂).

考虑两个微分多项式P（P）₁和P（P）₂，担任P（P）₂是五_P（P）₂并且存在一个适当的导数五_P（P）₂例如。， $五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)}$ 对于k个≥1英寸P（P）₁，然后P（P）₁可以通过以下方式部分减少P（P）₂如下[49]. 首先，求P（P）₂达到k个^第秩序

\begin{matrix} {\overset{。}{P（P）}}_{2} = {S公司}_{{P（P）}_{2}} {\overset{。}{五}}_{{P（P）}_{2}} + {R（右）}_{1}, \\ {\ddot{P（P）}}_{2} = {S公司}_{{P（P）}_{2}} {\ddot{五}}_{{P（P）}_{2}} + {R（右）}_{2}, \\ \dots \\ {P（P）}_{2}^{(k个)} = {S公司}_{{P（P）}_{2}} 五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)} + {R（右）}_{k个}, \end{matrix}

哪里S公司_P（P）₂是的分隔符P（P）₂、和R（右）_我(我= 1, …,k个)其余条款。第二，从上面的最后一个方程来看， $五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)}$ 可以用 ${P（P）}_{2}^{(k个)}$ ,S公司_P（P）₂和R（右）_k个，其中没有包含 $五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)}$ 最后，替换 $五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)}$ 进入之内P（P）₁然后P（P）₁可以重写为

{S公司}_{{P（P）}_{2}}^{第页} {P（P）}_{1} = 问 {P（P）}_{2}^{(k个)} + \tilde{P（P）},

哪里第页是一个整数，并且问和 $\tilde{P（P）}$ 是微分多项式。此外，问可以称为伪商; 和 $\tilde{P（P）}$ 不包含 $五_{{P（P）}_{2}}^{(k个)}$ 可以称为伪重影器上述程序称为假视差。通过这种方式，可以对一组微分多项式进行约简，以生成一个自动约简集，并最终生成特征集。有关这些计算算法的更多详细信息，请参阅[14,49,57]. 然而，我们注意到，寻找特征集的算法仍在开发中，现有的软件包并不总是运行良好。

Ljung和Glad[64]得出结论，如果排序(3.19)受雇于

\begin{matrix} {A类}_{1} (u个, 年), \dots, {A类}_{米} (u个, 年), \\ {B类}_{1} (u个, 年, θ_{1}), {B类}_{2} (u个, 年, θ_{1}, θ_{2}), \dots, {B类}_{n个} (u个, 年, θ_{1}, \dots, θ_{q个}), \\ {C类}_{1} (u个, 年, θ, x), \dots, {C类}_{我} (u个, 年, θ, x), \end{matrix}

哪里A类,B类和C类是微分多项式和子指数米,n个和我表示微分多项式的数目。Ljung和Glad[64]证明了一个关于{B类₁,B类₂, …,B类_n个}验证结构可识别性：

定理3.8

假设{B没有分离子或声母₁，B₂，…，B_n个}为零，

如果是B_我，1≤i≤n，在特征集中有B_我= θ̇_我则模型结构不可识别；
如果所有B_我，1≤i≤n，特征集中θ为零级和一级_我，存在非退化解(年,u个,θ_*,x)对一些人来说θ_*，模型结构可在以下位置全局识别θ_*;
如果所有B_我，1≤i≤n，在特征集中为0阶inθ_我和一些B_j度大于1英寸θ_j，存在非退化解(年,u个,θ_*,x)对一些人来说θ_*，模型结构在θ_*。

虽然Ljung和Glad的结果[64]对于时不变参数，可以通过处理θ_t吨作为状态变量或系统输入[7].

3.4. 隐函数定理

夏和穆格提出了另一种基于隐函数定理的方法[119]. 有关隐函数定理的一般介绍，请参考读者[73]. 基于隐函数定理的可辨识性分析定理如下[119]:

定理3.9

设Φ：R^d+p+q→ R（右）^q个表示模型参数的函数θ∈R^q个，系统输入u个∈R^n个，系统输出年∈R^d日及其衍生物，也就是，

Φ = Φ (θ, u个, \overset{。}{u个}, \dots, {u个}^{(k个)}, 年, \overset{。}{年}, \dots, 年^{(k个)}),

其中k是非负整数。假设Φ具有关于的连续偏导数θ。系统结构被称为在本地可识别θ_*如果存在一个点 $(θ_{*}, {u个}_{*}, {\overset{。}{u个}}_{*}, \dots, {u个}_{*}^{(k个)}, 年_{*}, {\overset{。}{年}}_{*}, \dots, 年_{*}^{(k个)}) \in {R（右）}^{d日 + 第页 + q个}$ 这样的话

Φ (θ_{*}, {u个}_{*}, {\overset{。}{u个}}_{*}, \dots, {u个}_{*}^{(k个)}, 年_{*}, {\overset{。}{年}}_{x}, \dots, 年_{*}^{(k个)}) = 0 和 | \frac{\partial Φ}{\partial θ_{*}} | \neq 0

我们可以通过考虑Φ在θ_*

Φ \approx Φ (θ_{*}) + (θ 负极 θ_{*}) \frac{\partial Φ}{\partial θ_{*}};

自Φ起(θ_*)=0和 ${(\frac{\partial Φ}{\partial θ_{*}})}^{负极 1}$ 存在（即。， $| \frac{\partial Φ}{\partial θ_{*}} | \neq 0$ )，一个独特的解决方案θ存在，并且系统在本地可识别θ_*。

仔细检查这个定理，我们发现它与代数可识别性定义2.9相同。隐函数定理方法可以单独用于验证系统的可辨识性，也可以作为微分代数方法的补充。定理3.8建议通过检查微分多项式的特定形式来验证系统的可识别性B类= {B类₁,B类₂, …,B类_n个}在特征集中。然而，更严格的方法是验证 $| \frac{\partial Φ}{\partial θ} | \neq 0$ 如隐函数定理方法所建议，其中Φ由B类= {B类₁,B类₂, …,B类_n个}.

夏和穆格[119]杰弗里和夏[56]提出了一种利用系统输出的高阶导数生成函数Φ的方法年消除所有潜在的（不可观察的）状态变量。例如，考虑以下HIV模型[81]

\frac{d日 T型}{d日 t吨} = λ 负极 ρ T型 负极 β T型 V（V）, T型 (0) = {T型}_{0},

(3.21)

\frac{{d日 T型}^{*}}{d日 t吨} = β T型 V（V） 负极 δ {T型}^{*}, {T型}^{*} (0) = {T型}_{0}^{*},

(3.22)

\frac{d日 V（V）}{d日 t吨} = N个 δ {T型}^{*} 负极 c（c） V（V）, V（V） (0) = {V（V）}_{0},

(3.23)

哪里T型是易受感染的未感染T细胞数量（目标细胞），T型^*感染的T细胞数量，以及V（V）病毒载量。使用夏和穆格的方法[119]，我们可以求V（V）以获得

{V（V）}^{(三)} = (\frac{\overset{。}{V（V）}}{V（V）} 负极 ρ 负极 β V（V）) [\ddot{V（V）} + (δ + c（c）) \overset{。}{V（V）} + δ c（c） V（V）] + N个 λ δ β V（V） 负极 δ c（c） \overset{。}{V（V）} 负极 (δ + c（c）) \ddot{V（V）} 。

(3.24)

因此，我们可以定义

如果 = (\frac{\overset{。}{V（V）}}{V（V）} 负极 ρ 负极 β V（V）) [\ddot{V（V）} + (δ + c（c）) \overset{。}{V（V）} + δ c（c） V（V）] + N个 λ δ β V（V） 负极 δ c（c） \overset{。}{V（V）} 负极 (δ + c（c）) \ddot{V（V）} 负极 {V（V）}^{(三)},

(3.25)

Φ = {[\begin{matrix} 如果 & {如果}^{(1)} & {如果}^{(2)} & {如果}^{(三)} & {如果}^{(4)} \end{matrix}]}^{T型},

(3.26)

从而自动满足Φ=0。如果 $\frac{\partial Φ}{\partial θ} \neq 0$ ，然后θ= (β,ρ,ν,μ,η)可以根据隐函数定理进行识别，其中ν=δc,μ=δ+c（c）、和η=Nλβδ。也就是说，如果

排名 [\frac{\partial Φ}{\partial θ}] = 排名 [\begin{matrix} \frac{\partial 如果}{\partial β} & \frac{\partial 如果}{\partial ρ} & \frac{\partial 如果}{\partial η} & \frac{\partial 如果}{\partial μ} & \frac{\partial 如果}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}^{(1)}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}^{(1)}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}^{(1)}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}^{(1)}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}^{(1)}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}^{(2)}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}^{(2)}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}^{(2)}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}^{(2)}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}^{(2)}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}^{(三)}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}^{(三)}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}^{(三)}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}^{(三)}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}^{(三)}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial ν} \end{matrix}] = 5,

(3.27)

我们可以识别这五个参数(β,ρ,ν,μ,η)在模型中；此外，在原始模型中，N个和λ无法单独识别。识别函数Φ涉及7^第的阶导数V（V）需要至少8次测量V（V）进行评估。这些信息是可识别性分析的副产品，有助于设计新的实验。

注意，对于高维参数空间，如我们在这里考虑的示例中所示，矩阵 $\frac{\partial Φ}{\partial θ}$ 可能会变得非常复杂，难以计算其排名。例如，矩阵中的一个元素(3.27)是

\begin{array}{c} \frac{\partial {如果}^{(4)}}{\partial μ} = {V（V）}^{(负极 5)} [β {V（V）}^{(5)} {V（V）}^{6} + 10 β \ddot{V（V）} {V（V）}^{(三)} {V（V）}^{5} + 5 β \overset{。}{V（V）} {V（V）}^{(4)} {V（V）}^{5} + ρ {V（V）}^{(5)} {V（V）}^{5} + {V（V）}^{(6)} {V（V）}^{5} \\ 负极 6 {({V（V）}^{(三)})}^{2} {V（V）}^{4} 负极 8 \ddot{V（V）} {V（V）}^{(4)} {V（V）}^{4} 负极 2 \overset{。}{V（V）} {V（V）}^{(5)} {V（V）}^{4} + 12 {\ddot{V（V）}}^{三} {V（V）}^{三} + 44 \overset{。}{V（V）} \ddot{V（V）} {V（V）}^{(三)} {V（V）}^{三} \\ + 9 {\overset{。}{V（V）}}^{2} {V（V）}^{(4)} {V（V）}^{三} 负极 78 {\overset{。}{V（V）}}^{2} {\ddot{V（V）}}^{2} {V（V）}^{2} 负极 32 {\overset{。}{V（V）}}^{三} {V（V）}^{(三)} {V（V）}^{2} + 84 {\overset{。}{V（V）}}^{4} \ddot{V（V）} V（V） 负极 24 {\overset{。}{V（V）}}^{6}] 。 \end{array}

因此，评估上述矩阵的秩并不容易。为了避免这种复杂性和评估高阶导数，Wu等人提出了另一种构造识别函数Φ（·）的方法[117]. 假设我们有数量(V（V）,V̇, $\ddot{V（V）}$ ,V（V）⁽³⁾)在五个不同的时间点t吨₁, ···,t吨₅。表示的值(V（V）,V̇, $\ddot{V（V）}$ ,V（V）⁽³⁾)在t吨=t吨_我作为( ${V（V）}_{我}, {\overset{。}{V（V）}}_{我}, {\ddot{V（V）}}_{我}, {\overset{。}{V（V）}}_{我}^{(三)}$ )的我= 1, ···, 5. 让 ${如果}_{1} = 如果 ({t吨}_{1}, θ^{*}, {V（V）}_{1}, {\overset{。}{V（V）}}_{1}, {\ddot{V（V）}}_{1}, {V（V）}_{1}^{(三)}), \dots, {如果}_{5} = 如果 ({t吨}_{5}, θ^{*}, {V（V）}_{5}, {\overset{。}{V（V）}}_{5}, {\ddot{V（V）}}_{5}, {V（V）}_{5}^{(三)})$ ，其中如果在中指定等式（3.25）.那么我们有

Φ^∗= [如果₁,如果₂,如果_三,如果₄,如果₅]^T型= 0.

(3.28)

如果

| \frac{\partial Φ^{*}}{\partial θ} | = | \begin{matrix} \frac{\partial {如果}_{1}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}_{1}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}_{1}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}_{1}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}_{1}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}_{2}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}_{2}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}_{2}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}_{2}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}_{2}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}_{三}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}_{三}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}_{三}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}_{三}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}_{三}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}_{4}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}_{4}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}_{4}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}_{4}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}_{4}}{\partial ν} \\ \frac{\partial {如果}_{5}}{\partial β} & \frac{\partial {如果}_{5}}{\partial ρ} & \frac{\partial {如果}_{5}}{\partial η} & \frac{\partial {如果}_{5}}{\partial μ} & \frac{\partial {如果}_{5}}{\partial ν} \end{matrix} | \neq 0,

(3.29)

根据隐函数定理θ.假设β≠0，一些代数表明( $\frac{\partial Φ^{*}}{\partial θ}$ )等于

\sum = [\begin{matrix} {V（V）}_{1} ({\ddot{V（V）}}_{1} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{1}) & {\ddot{V（V）}}_{1} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{1} & {V（V）}_{1} & {V（V）}_{1}^{2} & {\overset{。}{V（V）}}_{1} ({V（V）}_{1}^{负极 1} {\overset{。}{V（V）}}_{1} 负极 ρ 负极 β {V（V）}_{1}) 负极 {\ddot{V（V）}}_{1} \\ {V（V）}_{2} ({\ddot{V（V）}}_{2} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{2}) & {\ddot{V（V）}}_{2} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{2} & {V（V）}_{2} & {V（V）}_{2}^{2} & {\overset{。}{V（V）}}_{2} ({V（V）}_{2}^{负极 1} {\overset{。}{V（V）}}_{2} 负极 ρ 负极 β {V（V）}_{2}) 负极 {\ddot{V（V）}}_{2} \\ {V（V）}_{三} ({\ddot{V（V）}}_{三} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{三}) & {\ddot{V（V）}}_{三} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{三} & {V（V）}_{三} & {V（V）}_{三}^{2} & {\overset{。}{V（V）}}_{三} ({V（V）}_{三}^{负极 1} {\overset{。}{V（V）}}_{三} 负极 ρ 负极 β {V（V）}_{三}) 负极 {\ddot{V（V）}}_{三} \\ {V（V）}_{4} ({\ddot{V（V）}}_{4} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{4}) & {\ddot{V（V）}}_{4} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{4} & {V（V）}_{4} & {V（V）}_{4}^{2} & {\overset{。}{V（V）}}_{4} ({V（V）}_{4}^{负极 1} {\overset{。}{V（V）}}_{4} 负极 ρ 负极 β {V（V）}_{4}) 负极 {\ddot{V（V）}}_{4} \\ {V（V）}_{5} ({\ddot{V（V）}}_{5} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{5}) & {\ddot{V（V）}}_{5} + μ {\overset{。}{V（V）}}_{5} & {V（V）}_{5} & {V（V）}_{5}^{2} & {\overset{。}{V（V）}}_{5} ({V（V）}_{5}^{负极 1} {\overset{。}{V（V）}}_{5} 负极 ρ 负极 β {V（V）}_{5}) 负极 {\ddot{V（V）}}_{5} \end{matrix}] 。

(3.30)

只要det（∑）≠0，我们就有 $(\frac{\partial Φ^{*}}{\partial θ}) \neq 0$ 注意，在等式（3.30），矩阵∑也包含未知参数(μ,ρ,β); 因此，为了数值确定∑的秩，需要这些参数的标称值（即从文献中获得的值）。

请注意，尽管V（V） ⁽³⁾不涉及矩阵∑，V（V） ⁽³⁾应在任何时间点存在。用于评估V（V） ⁽³⁾在一个时间点，至少四次测量V（V）都是必需的。为了形成五个识别方程V（V）都是必要的。这一结论与Xia和Moog提出的方法一致[119]. 注意，由于∑也包含未知参数，因此该模型更可能是局部可识别的，而不是全局可识别的。与夏和穆格的方法相比[119]，Wu等人的方法[117]由于只有低阶导数（3^第个或我们的情况下的低阶导数）V（V）需要评估。

在本节中，作为结构可识别性分析的副产品，我们将说明如何计算参数可识别性的最小观测点数量，这是实验设计中的一个重要问题。对动态系统实验设计的深入讨论超出了本文的范围，因此我们在此仅简要讨论观测时间对可识别性的影响。桑塔格[100]报告了一个非常一般和简单的结论：对于任何具有q个未知常数参数，2q个+1个实验观察足以识别q个参数，如果测量绝对准确。桑塔格[100]解释说数字2q个+1在几何和动力系统理论中经常遇到，它是惠特尼定理中的嵌入维数[115,116]抽象流形或的嵌入维数q个-维吸引子[102]. 然而，数字2的直观解释q个ODE模型右侧的每个参数用于量化状态变量（如斜率）的变化，并且至少需要两个数据点来确定斜率。至于观察时间对可识别性的影响，桑塔格的工作[100]指出，一旦模型进入稳态且始终只产生平坦响应，增加数据点的数量将无助于识别更多的动态模型参数。原则上，为捕捉动态系统的强烈非线性行为而收集的数据点对于确定参数值更具信息性，如[103].

4.实际可识别性分析

在我们介绍实际可识别性分析的各种技术之前，请注意，结构可识别性研究为实际可识别分析提供了理论基础。如果结构分析表明模型在理论上无法识别，则无需进行实际分析，因为理论无法识别必然意味着实际无法识别。因此，只有理论上可识别的模型才需要进一步的实际可识别性分析。

结构可识别性分析可以在没有任何实际实验观察的情况下进行，因此也称为先前的可识别性分析。结构可识别性分析主要依赖两个基本假设：模型结构绝对准确，测量准确（无测量误差）。然而，这两个假设在实践中显然是无效的。例如，在生物医学研究中，模型不确定性和测量误差通常都很大。因此，即使结构可识别性分析表明模型参数可以唯一识别，模型参数的估计也可能不可靠。因此，有必要评估是否可以从噪声数据中以可接受的精度可靠估计结构可识别参数。这就是所谓的实际可识别性分析或后面的可识别性分析。强烈建议在实践中进行结构和实际可识别性分析，以确保参数估计的可靠性。对于本节的其余部分，我们假设我们的测量或输出模型具有以下测量误差：

年(t吨) = 小时(x(t吨)u个(t吨), θ) = ε(t吨),

(4.1)

哪里ε(t吨)是测量误差，平均值为0，方差为σ²(t吨).

4.1. 蒙特卡罗模拟

蒙特卡洛模拟的历史可以追溯到Metropolis和Ulam的工作[69]. 顾名思义，这种方法是一种使用随机数和概率分布的采样技术。更具体地说，蒙特卡罗模拟方法首先定义可能的输入（例如，测量噪声级），然后根据某些概率分布（例如，零均值正态分布）随机生成输入，然后使用输入进行某些计算（例如，将随机误差添加到数据中，将模型拟合到模拟的噪声数据中），最后聚合单个计算结果（例如，参数估计中的平均误差）。它不仅有助于实际的可识别性分析，也有助于实验设计。蒙特卡罗模拟在统计文献中非常流行，并广泛用于评估统计估计方法的性能。

一旦确定模型的参数或参数子集在理论上（结构上）是可识别的，就可以使用蒙特卡罗模拟来评估理论上可识别的参数是否可以从噪声数据中以可接受的精度可靠估计。显然，为了评估实际（统计）可识别性，统计估计方法，如最小二乘法，需要随时可用。然而，非线性常微分方程模型的统计参数估计超出了本文的范围，这里不再讨论。

蒙特卡罗模拟使我们能够模拟不同实验设计中不同噪声或测量误差水平下不同观测次数的各种场景，尽管这种设计对于实际实验可能不可行。模拟数据可用于评估模型参数或参数子集在不同条件下能否可靠估计。一般来说，蒙特卡罗模拟程序可概述如下：

确定标称参数值θ₀对于模拟研究，如果可用，可以通过将模型拟合到实验数据来获得。否则，可以从文献或其他资源中获得。
使用标称参数值对ODE模型进行数值求解，以获得实验设计时间点的输出或测量变量的解。
生成N个来自输出或测量模型的模拟数据集（例如1000）(4.1)具有给定的测量误差水平。
将ODE模型安装到每个N个获得参数估计的模拟数据集 $\tilde{θ}$ _我,我= 1, 2, …,N个。
计算每个元素的平均相对估计误差（ARE）θ作为

$是 = 100 % \times \frac{1}{N个} \sum_{我 = 1}^{N个} \frac{| θ_{0}^{(k个)} 负极 {\tilde{θ}}_{我}^{(k个)} |}{| θ_{0}^{(k个)} |},$
(4.2)
哪里 $θ_{0}^{(k个)}$ 是k个-的第个元素θ₀和 ${\tilde{θ}}_{我}^{(k个)}$ 是k个-的第个元素 $\tilde{θ}$ _我。

ARE可用于评估每个参数估计值是否可接受。对于非常小的测量误差，参数估计值应接近真实值，ARE应接近0。当测量误差增加时，参数估计值的ARE也将增加。然而，某些参数估计值的ARE可能会显著增加，而其他一些参数估计值可能只会略有增加。然而，对于合理或实际的测量误差水平，如果参数估计的ARE高得令人无法接受，我们声称该参数在实际或统计上无法识别。在实际应用中，一些参数可能对测量误差不敏感，并且总是可以很好地估计，其他一些参数可能会对测量误差非常敏感，即使测量误差很小，它们的are也很大，同时，一些参数也可能处于中间位置[70]. 此外，对于ARE需要达到多高，目前还没有明确的规定，才能针对特定问题声称ARE“不可接受”。因此，实际的可识别性取决于潜在的问题和调查人员的判断。还要注意，可以使用各种统计估计方法来获得参数估计，ARE可能取决于估计方法。

蒙特卡罗模拟也可以用来设计更好的实际实验。可以使用ARE评估不同条件下不同样本大小的不同设计。可以根据蒙特卡罗模拟结果确定最佳设计和必要的样本量。我们将在§6.1中说明此方法的应用。

4.2. 相关矩阵

尽管蒙特卡罗模拟方法易于理解且易于实现，但由于需要执行大量适合数据的模型，因此相关的计算成本很高。罗德里格斯-费尔南德斯等人[92,93]通过检查模型参数之间的相关性，提出了一种用于ODE模型实际可识别性分析的替代方法。如果测量误差遵循相同且独立的分布（i.i.d.），这需要更少的计算，并且相对简单。

这种方法背后的想法很简单。假设参数估计 $\hat{θ}$ = [ $\hat{θ}$ ₁, $\hat{θ}$ ₂, ···, $\hat{θ}$ _q个]^T型将模型与实验数据拟合后得到。这个相关矩阵然后可以根据费希尔信息矩阵（职能指令手册）[33,109]采用以下形式：

R（右） = [\begin{matrix} {第页}_{11} ({\hat{θ}}_{1}, {\hat{θ}}_{1}) & {第页}_{12} ({\hat{θ}}_{1}, {\hat{θ}}_{2}) & \dots & {第页}_{1 q个} ({\hat{θ}}_{1}, {\hat{θ}}_{q个}) \\ {第页}_{21} ({\hat{θ}}_{2}, {\hat{θ}}_{1}) & {第页}_{22} ({\hat{θ}}_{2}, {\hat{θ}}_{2}) & \dots & {第页}_{1 q个} ({\hat{θ}}_{2}, {\hat{θ}}_{q个}) \\ ⋮ \\ {第页}_{q个 1} ({\hat{θ}}_{q个}, {\hat{θ}}_{1}) & {第页}_{q个 2} ({\hat{θ}}_{q个}, {\hat{θ}}_{2}) & \dots & {第页}_{q个 q个} ({\hat{θ}}_{q个}, {\hat{θ}}_{q个}) \end{matrix}],

(4.3)

哪里第页_ij公司(我,j= 1, 2, …,q个和−1≤第页_ij公司≤1）是参数估计值之间的相关系数 $\hat{θ}$ _我和 $\hat{θ}$ _j.参数估计值之间是否存在强正相关 $\hat{θ}$ _我和 $\hat{θ}$ _j，即相关系数第页_ij公司接近1，参数θ_我和θ_j据说几乎无法区分。两个参数之间的强相关性表明，一个参数强烈依赖于另一个参数，并且这两个参数不能单独估计。

罗德里格斯·费尔南德斯（Rodriguez-Frenderandez）等人推导了相关矩阵的表达式[92]. 为简单起见，假设测量误差不相关，并遵循具有平均零的相同正态分布，即：，N个(0,σ²)。在这种情况下，对于一般动态系统(2.1)和(2.2)，Fisher信息矩阵如下所示

职能指令手册 = \sum_{我 = 1}^{N个} {(\frac{\partial {\hat{年}}_{我}}{\partial \hat{θ}})}^{T型} {V（V）}^{负极 1} (\frac{\partial {\hat{年}}_{我}}{\partial \hat{θ}}),

(4.4)

其中下标我表示我^第实验观察的时间点，N个观察总数，ŷ_我观测的模型近似， $\hat{θ}$ 模型参数估计，以及V（V）方差权重的已知正定矩阵。可以证明协方差矩阵C类根据Cramèr-Rao定理，等于FIM的逆[89]，即

C类= 职能指令手册⁻¹。

(4.5)

最后，元素第页_ij公司相关矩阵的

{第页}_{我 j} = \frac{{C类}_{我 j}}{\sqrt{{C类}_{我 我} {C类}_{j j}}}, 我 \neq j,

(4.6)

第页_我j= 1, 我=========================================================j。

(4.7)

Guedj等人[40]解决了HIV动态模型的实际可识别性问题。他们在最大似然估计而不是最小二乘估计的框架下开发了他们的方法，但他们的结果仍然基于Fisher信息矩阵，其思想与[92].

相关矩阵方法的一个局限性是，它不仅需要可靠估计参数，还需要可靠估计其相关矩阵。对于大多数参数无法识别的模型来说，这可能是一个问题，因为相关矩阵估计可能强烈依赖于参数估计。如果任何两个参数不可区分，则参数估计及其相关矩阵估计可能较差。此外，相关矩阵方法只允许您检查任何一对参数是否可区分；如下一节所述，为了评估两个以上参数之间的相关性，应考虑基于灵敏度的可识别性分析技术（例如，灵敏度矩阵的特征分解）。

5.基于灵敏度的可识别性分析

敏感性分析本身是一个丰富的主题。感兴趣的读者可以参考Saltelli等人的综合调查[94]和卡库西[13]. 灵敏度分析（SA）通常用于评估不同输入因素（包括模型参数）引起的系统输出变化。灵敏度分析的思想也可以用来评估未知参数的可辨识性。

基于灵敏度的可识别性分析与结构分析方法类似，因为这两种方法都不需要实际的实验数据（尽管基于灵敏度的方法可能需要测量时间点的数量和位置，详见下文），这两种方法都假设测量是精确的，没有误差。然而，基于灵敏度的方法并没有直接使用模型结构信息，这是结构方法和基于灵敏度方法之间的关键区别。基于灵敏度的方法与实际分析方法类似，因为这两种方法都需要预先指定的参数值（标称或实际估计值），并且都需要知道测量时间点的数量和位置。然而，基于灵敏度的方法与实际分析方法不同，因为基于灵敏度的法没有考虑测量误差。因此，基于灵敏度的方法是介于结构（理论）可识别性和实际可识别性分析之间的一种技术。我们在本节中回顾了这些方法。

基于灵敏度的方法需要标称参数值。因此，通过基于灵敏度的方法，针对参数空间中的特定点评估参数可识别性。因此点可识别性由Ljung和Glad介绍[64]Quaiser和Mönnigmann[86]如下：，

定义5.1

全球可识别点：让θ^*表示参数空间θ中的一个不动点。如果有任何可接受的输入，则称系统在某一点上是全局可识别的u个（t）和任何参数向量θ∈ Θ,年(u个,θ) =年(u个,θ^*)暗示θ=θ^*。

定义5.2

本地可识别点：让θ^*表示参数空间θ中的一个不动点。如果对于任何可接受的输入，则系统被称为在局部点上可识别u个（t）和任何参数向量θ在一个开放的社区内θ^*,年(u个,θ) =年(u个,θ^*)暗示θ=θ^*。

本节中审查的基于灵敏度的可识别性分析技术仅检查点可识别性。可测系统响应对参数值的灵敏度用于评估这些方法对未知参数的可识别性。更具体地说，假设已经给出了测量系统响应或状态变量的位置和时间点的数量，表示为t吨₁≤t吨₂≤ ··· ≤t吨_N个，然后是灵敏度系数在每个时间点t吨_k个(k个= 1, 2, …,N个)对于给定的标称参数向量θ^*定义为

秒_{我 j} ({t吨}_{k个}) = \frac{\partial 年_{我} ({t吨}_{k个}, θ^{*})}{\partial θ_{j}},

(5.1)

哪里年_我(我= 1, 2, …,d日)表示我^第的组件年(年∈R（右）^d日)和θ_j这个j^第(j= 1, 2, …,q个)的组件θ(θ∈R（右）^q个)。因此灵敏度矩阵对于所有时间点，定义为

{S公司}_{d日 N个 \times q个} = [\begin{matrix} 秒_{11} ({t吨}_{1}) & \dots & 秒_{1 q个} ({t吨}_{1}) \\ \dots & ⋱ & \dots \\ 秒_{d日 1} ({t吨}_{1}) & \dots & 秒_{d日 q个} ({t吨}_{1}) \\ ⋮ & ⋮ & ⋮ \\ 秒_{11} ({t吨}_{N个}) & \dots & 秒_{1 q个} ({t吨}_{N个}) \\ \dots & ⋱ & \dots \\ 秒_{d日 1} ({t吨}_{N个}) & \dots & 秒_{d日 q个} ({t吨}_{N个}) \end{matrix}] 。

（5.2）

基于该灵敏度矩阵，发展了许多可辨识性分析技术。简单地说，灵敏度系数越大，系统响应或可测量状态变量相对于参数的变化越显著。在这种意义上，如果系统输出对该参数的小扰动高度敏感，则参数可能是可识别的；否则，参数可能无法识别。此外，如果任何两个参数之间存在强相关性，则这两个参数很可能无法区分。这种参数相关性也可以通过检查灵敏度矩阵列的相关性来评估。我们沿着这条路线详细回顾了四种典型的方法：相关法[51,93,122]，的主成分分析（PCA）方法[24,34,54]，的正交法[35,120,121]、和本征值法[85,86,96,108].

5.1。相关方法

相关方法首先由Jacquez和Greif提出[51]. 该方法最初是为了研究线性隔间模型的可辨识性而开发的，推导仅针对单个输出系统（即，年∈R（右）)。然而，这种方法并不局限于线性模型和单输出系统。

考虑系统输出在预设标称参数向量附近的一阶泰勒展开θ^*

\begin{array}{l} 年_{k个} (θ) = 年 (x ({t吨}_{k个}), u个 ({t吨}_{k个}), θ) \\ \approx 年 (x ({t吨}_{k个}), u个 ({t吨}_{k个}), θ^{*}) + {\frac{\partial 年 (x ({t吨}_{k个}), u个 ({t吨}_{k个}), θ)}{\partial θ} |}_{θ = θ^{*}} \cdot (θ 负极 θ^{*}), \end{array}

(5.3)

哪里k个= 1, 2, …,N个表示测量时间点的索引。让第页_k个表示测量值t吨_k个无误差和Δθ=θ负极θ^*，则精确测量值和线性近似值之间的残差平方和为

\begin{array}{l} RSS（RSS） (Δ θ) = \sum_{k个 = 1}^{N个} {[{第页}_{k个} 负极 年_{k个} (θ^{*}) + {\frac{\partial 年 (x ({t吨}_{k个}), u个 ({t吨}_{k个}), θ)}{\partial θ} |}_{θ = θ^{*}} \cdot Δ θ]}^{2} \\ = \sum_{k个 = 1}^{N个} {[{\frac{\partial 年 (x ({t吨}_{k个}), u个 ({t吨}_{k个}), θ)}{\partial θ} |}_{θ = θ^{*}} \cdot Δ θ]}^{2}, \end{array}

(5.4)

哪里第页_k个负极年_k个(θ^*)根据我们的假设=0。最后，我们可以重写公式（5.4）根据灵敏度矩阵，

RSS（RSS）(Δθ) = (S公司Δθ)^T型 · S公司Δθ,

(5.5)

哪里S公司是中定义的灵敏度矩阵(5.2)。显然RSS（RSS）(Δθ)到达时间S公司^T型 S公司· Δθ= 0. 如果S公司^T型 S公司是全等级的，唯一的解决方案S公司^T型 S公司· Δθ=0是 $\hat{θ}$ =θ^*，表示模型参数θ在当地可识别θ^*.如果S公司^T型 S公司是奇异的，则至少存在一个非平凡解 $\hat{θ}$ ≠θ^*使得模型参数在θ^*.需要注意两个重要问题：首先，可以在最大似然估计的框架下导出类似的表达式[40]，因此推导不限于普通最小二乘法；其次，只能根据S公司^T型 S公司因为线性近似等式（5.3）已使用[86].

还需要确定哪些参数是不可识别的，如果S公司^T型 S公司不是全军衔。为此，可以基于灵敏度矩阵计算参数之间的相关性。更具体地说，如果我们检查等式（5.2）很明显，每一列是所有时间点系统响应对一个特定参数的灵敏度。因此，两列的样本相关性是对两个参数之间相关性的估计，可以计算为

校正 ({S公司}_{\cdot 我}, {S公司}_{\cdot j}) = \frac{冠状病毒 ({S公司}_{\cdot 我}, {S公司}_{\cdot j})}{σ ({S公司}_{\cdot 我}) σ ({S公司}_{\cdot j})},

(5.6)

哪里S公司 _· _我（或S公司 _· _j)表示我^第（或j^第)灵敏度矩阵列S公司,覆盖（cov）(S公司 _· _我,S公司 _· _j)样本协方差S公司 _· _我和S公司 _· _j、和σ(S公司 _· _我)和σ(S公司 _· _j)样品标准偏差S公司 _· _我和S公司 _· _j分别是。如果计算出的任意两个参数之间的相关系数接近于一，则这两个参数无法区分。然而，这样的决策总是涉及一对参数。是否可以确定这对中的哪一个问题更大，应该修复或从模型中删除？Quaiser和Mönnigmann[86]提出了全相关对于这个问题，

{c（c）}_{我}^{总数} = \sum_{j = 1, j \neq 我}^{q个} Ş 校正 ({S公司}_{\cdot 我}, {S公司}_{\cdot j}) Ş \cdot 我 (Ş 校正 ({S公司}_{\cdot 我}, {S公司}_{\cdot j}) Ş \geq 1 负极 δ),

(5.7)

哪里我表示指示器功能，以及δ∈（0，1）用户指定的截止值。总相关性最高的参数是要从模型中修复或删除的第一个候选参数。

如果我们将相关方法与前一节中描述的实用可识别性分析的相关矩阵方法进行比较[92]，我们可以发现Fisher信息矩阵和灵敏度矩阵在某种程度上是相似的；然而，计算相关性的方法是不同的。

5.2. 调整重要性方法与主成分分析

这类方法的目的是通过丢弃非重要参数来降低模型的复杂性，例如调整重要性方法[24,95,105]和主成分分析[24,34,54]. 更具体地说，这两种方法首先对所有参数进行排序，然后根据其排序确定这些参数是可识别的还是不可识别的。

调谐重要性和主成分分析方法的一个重要而有趣的特点是，它们基于归一化灵敏度矩阵，这与中定义的灵敏度矩阵不同等式（5.2）为了构造归一化灵敏度矩阵，无量纲灵敏度系数定义如下[24,30],

秒_{k个, j}^{我} = \frac{θ_{j}}{年_{我}} \cdot \frac{\partial 年_{我} ({t吨}_{k个}, θ)}{\partial θ_{j}} = \frac{\partial 自然对数 年_{我} ({t吨}_{k个}, θ)}{\partial 自然对数 θ_{j}},

(5.8)

哪里我∈ {1, 2, …,d日}表示系统输出指数，j∈ {1, 2, …,q个}参数索引和k个∈ {1, 2, …,N个}测量时间点的指标。然后是每种情况的归一化灵敏度矩阵年_我定义为

{S公司}_{N个 \times q个}^{我} = [\begin{matrix} 秒_{1, 1}^{我} & \dots & 秒_{1, q个}^{我} \\ ⋮ & ⋱ & ⋮ \\ 秒_{N个, 1}^{我} & \dots & 秒_{N个, q个}^{我} \end{matrix}] 。

(5.9)

对于调整重要性方法，Seigneur等人引入了以下目标函数[95]和图兰伊[105],

e（电子） (Δ θ_{j}) = \sum_{k个 = 1}^{N个} \sum_{我 = 1}^{d日} {[\frac{年_{我} ({t吨}_{k个}, θ_{负极 j}, θ_{j} + Δ θ_{j}) 负极 年_{我} ({t吨}_{k个}, θ)}{年_{我} ({t吨}_{k个}, θ)}]}^{2},

(5.10)

哪里θ _负极_j用表示参数向量j^第组件已删除。通过遵循与上一小节中的相关方法相同的程序整体灵敏度可以用无量纲灵敏度系数来表示

o个 秒 (θ_{j}) = \frac{\partial e（电子）}{\partial 自然对数 θ_{j}} = \sum_{k个 = 1}^{N个} \sum_{我 = 1}^{d日} {[\frac{\partial 自然对数 年_{我} ({t吨}_{k个}, θ)}{\partial 自然对数 θ_{j}}]}^{2} = \sum_{k个 = 1}^{N个} \sum_{我 = 1}^{d日} {(秒_{k个, j}^{我})}^{2} 。

(5.11)

因此，一个参数的总体灵敏度越大，系统响应对该参数的小扰动越敏感。由于所有参数都可以根据其总体敏感性进行排序，因此排名最低的参数是不可识别的候选参数，将被丢弃。

对于PCA方法，矩阵的特征值和特征向量S公司^{我^T型} S公司^我以提供用于模型缩减的信息。让 $λ_{j}^{我}$ 表示按非递减顺序排列的特征值

Ş λ_{1}^{我} Ş \leq Ş λ_{2}^{我} Ş \leq \dots \leq Ş λ_{q个}^{我} Ş 。

(5.12)

同样，让相应的特征向量表示为

Γ^{我} = (γ_{1}^{我}, γ_{2}^{我}, \dots, γ_{q个}^{我}) = [\begin{matrix} γ_{1, 1}^{我} & \dots & γ_{1, q个}^{我} \\ ⋮ & ⋱ & ⋮ \\ γ_{q个, 1}^{我} & \dots & γ_{q个, q个}^{我} \end{matrix}] 。

Jolliffe提出了三种检查特征值和特征向量的策略来对所有参数进行排序[54]:

从与最小绝对特征值相对应的特征向量开始，对每个特征向量进行循环，以定位具有最大绝对值的组件，并且在最大组件位置处的相应参数被标记为无法识别，如果之前没有标记，则将其删除。该程序总结如下：
$\begin{array}{l} 米_{1} = 参数 (\underset{1 \leq j \leq q个}{最大值} Ş γ_{j, 1} Ş), \\ 米_{我} = 参数 (\underset{\begin{matrix} 1 \leq j \leq q个 \\ j \neq 米_{1}, \dots, 米_{我负极 1} \end{matrix}}{最大值} Ş γ_{j, 我} Ş), 对于我 > 1 \end{array}$
(5.13)
再次从对应于最小绝对特征值的特征向量开始，在矩阵的每一行上循环Γ^我并计算每行中所有分量的平方和。与具有最大平方和的行的位置相对应的参数被确定为无法识别，以便删除。该程序总结如下：
$\begin{array}{l} 米_{1} = 参数 (\underset{1 \leq j \leq q个}{最大值} \sum_{小时 = 1}^{q个} γ_{j, 小时}^{2}), \\ 米_{我} = 参数 (\underset{\begin{matrix} 1 \leq j \leq q个 \\ j \neq 米_{1}, \dots, 米_{我负极 1} \end{matrix}}{最大值} \sum_{小时 = 1}^{q个} γ_{j, 小时}^{2}), 对于我 > 1 \end{array}$
(5.14)
从对应于最大绝对特征值的特征向量开始，对每个特征向量分量进行循环，以定位最大的特征向量分量，并标记之前未标记的参数。标记的参数没有立即被选为无法识别的参数；相反，将为该参数分配等级。最后，对所有参数进行排名，排名最低的参数被认为无法识别。该程序总结如下：
$\begin{array}{l} 米_{0} = 参数 (\underset{1 \leq j \leq q个}{最大值} Ş γ_{j, q个} Ş), \\ 米_{我} = 参数 (\underset{\begin{matrix} 1 \leq j \leq q个 \\ j \neq 米_{0}, \dots, 米_{我负极 1} \end{matrix}}{最大值} Ş γ_{j, q个负极我} Ş), 对于我 > 0 \end{array}$
(5.15)

弗罗梅尔[34]提出了一个简单的策略来整合上述三种策略的排名。更多详细信息见[34]和[86].

5.3. 正交法

Yao等人提出了正交法[120]. 这种方法的基本思想是检查灵敏度矩阵列的（近似）线性相关性S公司定义于等式（5.2）因此，可以同时评估系统响应对参数值的敏感性以及参数之间对系统响应影响的依赖性，以确定一组可识别参数。

与相关方法不同，正交方法不计算S公司相反，计算一列与其他列跨越的向量空间的垂直距离，作为线性相关性的度量。这是一个迭代过程。更具体地说，在第一次迭代时S公司用最大平方和从S公司并被选为空集的第一个元素S公司_我。在(j+1）^第(j∈ {1, ···q个−1}）迭代，j列已从中删除S公司并被选入S公司_我，以及中所有列跨越的向量空间S公司_我表示为V（V）_{S公司_我}.对于立柱S公司_小时仍在S公司，正交投影 ${S公司}_{小时}^{项目}$ 向量空间中此列的V（V）_{S公司_我}计算出垂线，然后得到

{S公司}_{小时}^{⊥} = {S公司}_{小时} 负极 {S公司}_{小时}^{项目} 。

(5.16)

在姚等人的工作中[120]，规范 $| | {S公司}_{小时}^{⊥} | |$ 被认为是向量之间近似线性相关性的度量S公司_小时和向量空间V（V）由于距离越短，相关性越大。作为一种规范 $| | {S公司}_{小时}^{⊥} | |$ 接近零，对应的列S公司_小时被认为几乎是线性相关的，因此无法识别。在第一次迭代时S公司以最大的标准被选入S公司_我然而，另一个合理的替代标准是考虑S公司_小时和 ${S公司}_{小时}^{项目}$ （即， $电弧炉 (\frac{{S公司}_{小时} \cdot {S公司}_{小时}^{项目}}{| | {S公司}_{小时} | | \cdot | | {S公司}_{小时}^{项目} | |})$ )因为即使不同列的规范数量级不同，该标准也可以选择最佳候选。最后，在每次迭代时，预先指定的截止值δ将用于中所有柱的垂直距离或角度S公司一根柱子的距离或角度小于δ，此列被认为线性依赖于V（V）_{S公司_我}; 因此，具有最大 $| | {S公司}_{小时}^{⊥} | |$ 已从中删除S公司并被选入集合S公司_我。重复此过程，直到S公司变为空。中的向量S公司_我确定哪些参数是可识别的，这是正交法的主要目标（即找到可识别的参数，而不是无法识别的参数）。

自截止值δ在这种方法中，是用户指定的任意值，无法识别的参数的数量很大程度上取决于δ由于这个问题，Quaiser和Mönnigmann[86]建议根据范数或角度的值对所有参数进行排序，而不是简单地将其划分为可识别或无法识别的组。

5.4. 特征值法

特征值法是Vajda等人首次提出的[108]然后由Quaiser等人进一步开发[85]，希特科夫斯基[96]、Quaiser和Mönnigmann[86]. 该方法基于的特征值和特征向量的特性S公司^T型 S公司，其中S公司是中定义的灵敏度矩阵等式（5.2）为了说明该方法，考虑系统输出和实验测量之间的剩余平方和

RSS（RSS） (θ) = \sum_{k个 = 1}^{N个} {[{第页}_{k个} 负极 年_{k个} (θ)]}^{2},

(5.17)

然后让λ₁≤λ₂≤ ··· ≤λ_q个表示的特征值S公司^T型 S公司以非递减顺序(γ₁,γ₂, ···,γ_q个)对应的归一化特征向量。请注意，自S公司^T型 S公司是对称的正半定的，它的所有特征值都是实的非负的。给定标称参数向量θ^*RSS的泰勒扩展θ^*沿特征向量约为

RSS（RSS） (θ^{*} + α γ_{j}) \approx RSS（RSS） (θ^{*}) + \nabla RSS（RSS） (θ^{*}) \cdot α γ_{j} + \frac{1}{2} α^{2} γ_{j}^{T型} \cdot {S公司}^{T型} S公司 \cdot γ_{j},

（5.18）

哪里α是一个任意的小常数和RSS（RSS）(θ^*)是的梯度RSS（RSS）在θ^*。尽管RSS（RSS）(θ^*)不一定为零，如果第页_k个不是精确的测量，因为θ^*是可能不会最小化的标称参数向量RSS（RSS），二阶项 $\frac{1}{2} α^{2} γ_{j}^{T型} \cdot {S公司}^{T型} S公司 \cdot γ_{j}$ 如果特征值为λ_j对应于θ_j等于零，因为S公司^T型 S公司·γ_j=λ_jγ_j和 $γ_{j}^{T型} γ_{j} = 1$ 也就是说，沿着θ_j具有λ_j=0，更改RSS（RSS）预计将接近零。无法识别参数的选择标准由下式给出

米 = 参数 (\underset{1 \leq 小时 \leq q个}{最大值} (Ş γ_{j, 小时} Ş)) 。

(5.19)

实际上，λ_j通常不完全为零，因此，是一个截止值δ需要指定。有关详细的实现算法，请参考感兴趣的读者[86].

上述四种基于灵敏度的可识别性分析方法也在Quaiser和Mönnigmann中进行了回顾和比较[86]. 一般来说，这四种方法都适用于一般的ODE模型；然而，特征值法和正交法更适合于全局评估和比较参数值对系统输出的影响，因此这两种方法优于相关法和主成分分析法。此外，特征值法和正交法都易于实现。请注意[88]假设标称参数向量θ^*最小化目标函数，应解释为第页_k个=年_k个(θ^*)如中所示(5.4)用于相关方法。此外，应该提到的是，在实践中，如果灵敏度矩阵是满秩的，但特征值具有不同数量级的特征值，则与最小特征值相对应的参数在理论上是可识别的，但实际上可能是不可识别的。在这种情况下，基于灵敏度的方法在确定几乎无法识别的参数方面仍然有用。

最后，将基于灵敏度的方法与第4节中介绍的实用可识别性方法相结合，研究动态系统的可识别性也是很有趣的。注意，基于灵敏度的方法不需要对未知参数进行统计估计，这可以在实际可识别性分析之前完成。

6.应用示例

在本节中，我们通过病毒动力学建模中的示例来说明结构和实际可识别性分析技术的应用。我们总结了流行的HIV感染、流感感染以及乙型肝炎和丙型肝炎病毒动力学模型的可识别性分析结果。

6.1. 具有常数参数的HIV模型

Miao等人[70]提出了以下模型来描述生长竞争测定，以量化HIV复制适应性：

\frac{d日 T型}{d日 t吨} = (ρ 负极 {k个}_{米} {T型}_{米} 负极 {k个}_{w个} {T型}_{w个} 负极 {k个}_{R（右）} {T型}_{米} w个) T型,

(6.1)

\frac{{d日 T型}_{米}}{d日 t吨} = (ρ_{米} + {k个}_{米} T型 负极 {q个}_{米} {T型}_{w个}) {T型}_{米} + 0.25 {k个}_{R（右）} {T型}_{米 w个} T型,

(6.2)

\frac{{d日 T型}_{w个}}{d日 t吨} = (ρ_{w个} + {k个}_{w个} T型 负极 {q个}_{w个} {T型}_{米}) {T型}_{w个} + 0.25 {k个}_{R（右）} {T型}_{米 w个} T型,

(6.3)

\frac{{d日 T型}_{米 w个}}{d日 t吨} = (ρ_{米 w个} + 0.5 {k个}_{R（右）} T型) {T型}_{米 w个} + ({q个}_{米} + {q个}_{w个}) {T型}_{米} {T型}_{w个},

（6.4）

哪里T型,T型_米,T型_w个和T型_兆瓦是指未感染细胞、感染突变病毒的细胞、感染野生型病毒的细胞以及感染突变和野生型病毒（双重感染）的细胞的数量。让(λ,λ_米,λ_w个,λ_兆瓦)代表的是T型,T型_米,T型_w个和T型_兆瓦和(δ,δ_米,δ_w个,δ_兆瓦)死亡率T型,T型_米,T型_w个和T型_兆瓦分别是。然后ρ=λ负极δ,ρ_米=λ_米负极δ_米,ρ_w个=λ_w个负极δ_w个和ρ_兆瓦=λ_兆瓦负极δ_兆瓦是的净增长率T型,T型_米,T型_w个和T型_兆瓦这是相应的增殖率和死亡率之间的差异。参数(k个_米,k个_w个,k个_R（右）)分别是变异病毒、野生型病毒和重组病毒的感染率，以及q个_米和q个_w个是双重感染率。

对于本例，Xia和Moog的隐函数方法[119]用于研究结构的可识别性。因为所有状态变量(T型,T型_米,T型_w个,T型_兆瓦)是实验测量的，系统的输出是

年₁= T型, 年₂= T型_米, 年_三= T型_w个, 年₄= T型_米w个。

(6.5)

通过对该HIV病毒适应度模型中四个方程之一的求导，可以评估该模型的结构可识别性。为了证明这一点，我们从第一个方程开始，

{\overset{。}{年}}_{1} = ρ 年_{1} 负极 {k个}_{米} 年_{1} 年_{2} 负极 {k个}_{w个} 年_{1} 年_{三} 负极 {k个}_{R（右）} 年_{1} 年_{4} 。

（6.6）

通过在等式（6.6），我们得到

{\ddot{年}}_{1} = ρ {\overset{。}{年}}_{1} 负极 {k个}_{米} {(年_{1} 年_{2})}^{(1)} 负极 {k个}_{w个} {(年_{1} 年_{三})}^{(1)} 负极 {k个}_{R（右）} {(年_{1} 年_{4})}^{(1)},

(6.7)

年_{1}^{(三)} = ρ {\ddot{年}}_{1} 负极 {k个}_{米} {(年_{1} 年_{2})}^{(2)} 负极 {k个}_{w个} {(年_{1} 年_{三})}^{(2)} 负极 {k个}_{R（右）} {(年_{1} 年_{4})}^{(2)},

(6.8)

年_{1}^{(4)} = ρ 年_{1}^{(三)} 负极 {k个}_{米} {(年_{1} 年_{2})}^{(三)} 负极 {k个}_{w个} {(年_{1} 年_{三})}^{(三)} 负极 {k个}_{R（右）} {(年_{1} 年_{4})}^{(三)},

(6.9)

什么时候？等式（6.7）–(6.9)以矩阵形式编写，我们发现如果

排名 [\begin{matrix} 年_{1} & 负极 年_{1} 年_{2} & 负极 年_{1} 年_{三} & 负极 年_{1} 年_{4} \\ {\overset{。}{年}}_{1} & 负极 {(年_{1} 年_{2})}^{(1)} & 负极 {(年_{1} 年_{三})}^{(1)} & 负极 {(年_{1} 年_{4})}^{(1)} \\ {\ddot{年}}_{1} & 负极 {(年_{1} 年_{2})}^{(2)} & 负极 {(年_{1} 年_{三})}^{(2)} & 负极 {(年_{1} 年_{4})}^{(2)} \\ 年_{1}^{(三)} & 负极 {(年_{1} 年_{2})}^{(三)} & 负极 {(年_{1} 年_{三})}^{(三)} & 负极 {(年_{1} 年_{4})}^{(三)} \end{matrix}] = 4

(6.10)

请注意，如果没有可用的分析形式，可以用数字评估该矩阵的秩，并且由于上述矩阵不涉及参数，因此不需要标称参数值。由于等式（6.9）具有4阶导数，至少五次测量年₁=T型需要进行评估 $年_{1}^{(4)}$ ，并且至少四次测量年₂=T型_米,年_三=T型_w个、和年₄=T型_兆瓦需要计算它们的三阶导数。自k个_米和k个_R（右）可以从中识别等式（6.7）–(6.9)如果公式（6.10）持有，等式（6.2）可以重写为

{\overset{。}{年}}_{2} 负极 {k个}_{米} 年_{1} 年_{2} 负极 0.25 {k个}_{R（右）} 年_{1} 年_{4} = ρ_{米} 年_{2} 负极 {q个}_{米} 年_{2} 年_{三} 。

（6.11）

同样，通过对等式（6.11），参数(ρ_米,q个_米)可识别，如果

排名 [\begin{matrix} 年_{2} & 负极 年_{2} 年_{三} \\ {\overset{。}{年}}_{2} & 负极 {(年_{2} 年_{三})}^{(1)} \end{matrix}] = 2

(6.12)

同样，参数(ρ_w个,q个_w个)可识别，如果

排名 [\begin{matrix} 年_{三} & 负极 年_{2} 年_{三} \\ {\overset{。}{年}}_{三} & 负极 {(年_{2} 年_{三})}^{(1)} \end{matrix}] = 2

(6.13)

最后，ρ_兆瓦是可识别的，如果

排名[年₄] = 1.

(6.14)

总之，所有参数(ρ,ρ_米,ρ_w个,ρ_兆瓦,k个_米,k个_w个,k个_R（右）,q个_米,q个_w个)如果至少有五个测量值年₁=T型和四次测量年₂=T型_米,年_三=T型_w个、和年₄=T型_兆瓦如果所有系数矩阵都可用(6.10), (6.12), (6.13)和(6.14)至少在一些当地时间点是全等级的。

Miao等人还进行了蒙特卡罗模拟，以评估该HIV病毒适应度模型的实际可识别性[70]. 三个测量误差水平（0%、5%和30%）的所有9个参数的are在表6.1注意，在本模拟研究中，我们假设每个时间点有1000个重复数据，尽管这在实际实验中可能不可行。但这将有助于我们评估当数据（含噪声）的样本大小足够大时，未知参数是否实际可识别。我们可以看到，当没有测量误差时(σ=0%），所有9个参数都能很好地识别（最大ARE为0.4%），这证实了我们的理论可识别性分析结果。这也表明，当样本量足够大且测量误差足够小时，参数估计方法是好的，参数估计收敛到真实参数值。然而，当测量误差增加到5%和30%时，参数的AREρ_兆瓦迅速增长至556%和2062%。的AREρ_w个也增加到39%和201%，而k个_R（右）分别增至28%和106%。参数的ARE(q个_w个,ρ_米)在测量误差较小的情况下是合理的(σ=5%），但在测量误差较大的情况下增加到49%和59%(σ=30%）。其他四个参数的ARE(ρ,k个_米,k个_w个,q个_米)在所有情况下都是合理的。

表6.1

通过蒙特卡罗模拟进行实际可识别性分析。平均相对误差（ARE）根据1000次模拟运行计算；每个模拟数据集在每个时间点生成1000个重复（Miao等人的表6[70]).

错误级别（%）	ρ(%)	ρ_米(%)	ρ_w个(%)	ρ_兆瓦(%)	k个_米(%)	k个_w个(%)	k个_R（右）(%)	q个_米(%)	q个_w个(%)
0	0.002	0.017	0.034	0.400	0.003	0.004	0.026	0.003	0.009
5	1.1	10.8	39	555.7	2.9	4.6	28.3	4.2	12
30	6.5	49.1	201.4	2062	12.7	23.1	106	21.3	59.1

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为了进一步研究实际实验条件下未知参数的实际可识别性，我们对不同的时间点数量和每个时间点不同的重复次数进行了更多的模拟。仿真结果如所示表6.2可以看出参数的AREρ_兆瓦范围为410%至2130%。结合以下结果表6.1，表示ρ_兆瓦几乎无法识别。考虑到9个时间点和每个时间点9个重复的实际情况，参数的AREρ_w个为86%，这表明可能难以准确识别参数ρ_w个除非样本量过大（例如，每个时间点重复100次）。对于参数k个_R（右）实际案例的are也很大（从62%到108%不等）（重复次数为3、6或9）。对于参数(ρ_米,q个_w个)，对于最合理的样本量，are是合理的（从22%到38%不等），因此(ρ_米,q个_w个)可以被视为可以合理识别。参数(ρ,k个_米,k个_w个,q个_米)在所有情况下都得到了很好的识别（are从3%到22%不等）。

表6.2

基于1000次模拟运行和测量误差水平的蒙特卡罗模拟的实用可识别性分析σ=1.5%（Miao等人的表7[70]).

时间点	复制	ρ(%)	ρ_米(%)	ρ_w个(%)	ρ_兆瓦(%)	k个_米(%)	k个_w个(%)	k个_R（右）(%)	q个_米(%)	q个_w个(%)
5	三	6.28	52.7	187	2130	13.5	22	108	21.1	54.9
5	6	3.91	34.7	142	1402	8.99	16.8	77.5	14.4	37.5
5	9	3.15	30	133	1396	8.18	15.3	73.9	13.7	32.3
5	100	1.01	8.11	40.1	459.8	2.32	4.70	25.2	3.72	10.3
9	三	4.10	37.9	146	1786	10.1	16.8	88.6	16.1	36.7
9	6	3.10	27.9	118	1301	7.2	13.1	66.7	10.3	29.5
9	9	2.72	21.5	85.6	1190	5.84	10.1	61.5	9.24	26.1
9	100	0.76	6.94	28.74	410	1.79	3.43	22.26	2.98	7.71

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6.2. 具有常数和时变参数的HIV模型

在本节中，我们考虑另一个动态系统，该系统广泛用于描述接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染患者的艾滋病毒动态[17,48,82]:

\frac{d日}{d日 t吨} {T型}_{单位} (t吨) = λ 负极 ρ {T型}_{单位} (t吨) 负极 η (t吨) {T型}_{单位} (t吨) V（V） (t吨),

(6.15)

\frac{d日}{d日 t吨} {T型}_{我} (t吨) = η (t吨) {T型}_{单位} (t吨) V（V） (t吨) 负极 δ {T型}_{我} (t吨),

(6.16)

\frac{d日}{d日 t吨} V（V） (t吨) = N个 δ {T型}_{我} (t吨) 负极 c（c） V（V） (t吨),

(6.17)

哪里T型_单位是未感染靶细胞的浓度，T型_我感染细胞的浓度，V（V）(t吨)病毒载量，λ未感染源比率T型细胞，ρ未感染者的死亡率T型细胞，η（t）时变感染率是抗病毒治疗效果的函数，δ感染细胞的死亡率，c（c）游离病毒的清除率，以及N个单个受感染细胞在其生命周期内产生的平均病毒数。T型_单位(t吨),T型_我(t吨)和V（V）(t吨)是状态变量，以及(λ,ρ,N个,δ,c（c）,η(t吨))^T型是未知的动力学参数。

用于结构可识别性分析的微分代数方法（第3.3节）要求从动力学方程中消除潜在的（不可观测的）状态变量，以评估可识别性。引入了排序的概念，这样就可以设计计算机算法来消除具有较高秩的变量或其导数。为了简化符号，让我们x₁,x₂和x_三表示T型_单位,T型_我和V（V）分别是。在动态模型中(6.15)–(6.17)，我们可以测量病毒载量(x_三=V（V）)和CD4+T细胞总数(x₁+x₂=T型_单位+T型_我)。让年₁和年₂表示可测量的变量x₁+x₂和x_三分别是。我们采用排名

η ≺ 年₂ ≺ 年₂ ≺ θ ≺ x_三 ≺ x₂ ≺ x₁,

(6.18)

哪里θ= [λ,ρ,N个,δ,c（c）]^T型是常数未知参数的向量。我们可以消除x₁,x₂和x_三使用排名(6.18)以获得

{\ddot{年}}_{1} + (ρ + δ) {\overset{。}{年}}_{1} + δ ρ 年_{1} 负极 δ λ + η (t吨) 年_{2} ({\overset{。}{年}}_{1} + δ 年_{1} 负极 λ) = 0,

(6.19)

{\ddot{年}}_{2} + (δ + c（c）) {\overset{。}{年}}_{2} + δ {c（c） 年}_{2} 负极 η (t吨) 年_{2} (N个 δ 年_{1} 负极 {\overset{。}{年}}_{2} 负极 {c（c） 年}_{2}) = 0 。

(6.20)

注释η(t吨)可以用可测状态变量和其他未知常数参数来表示等式（6.19）作为

η (t吨) = \frac{{\ddot{年}}_{1} + (ρ + δ) {\overset{。}{年}}_{1} + δ ρ 年_{1} 负极 δ λ}{负极 年_{2} ({\overset{。}{年}}_{1} + δ 年_{1} 负极 λ)},

(6.21)

或来自等式（6.20）作为

η (t吨) = \frac{{\ddot{年}}_{2} + (δ + c（c）) {\overset{。}{年}}_{2} + δ {c（c） 年}_{2}}{年_{2} (N个 δ 年_{1} 负极 {\overset{。}{年}}_{2} 负极 {c（c） 年}_{2})} 。

(6.22)

因此，时变参数η(t吨)如果所有常量参数都是可识别的，则可以识别。

验证常量参数的可识别性θ,等式（6.21）和等式（6.22）可以组合以获得

\begin{array}{l} {\ddot{年}}_{1} 年_{2} {\overset{。}{年}}_{2} 负极 {\overset{。}{年}}_{1} 年_{2} {\ddot{年}}_{2} 负极 δ 年_{1} 年_{2} {\ddot{年}}_{2} + λ 年_{2} {\ddot{年}}_{2} 负极 (δ + c（c）) {\overset{。}{年}}_{1} 年_{2} {\overset{。}{年}}_{2} \\ + (ρ δ + ρ + δ 负极 δ^{2} 负极 δ c（c）) 年_{1} 年_{2} {\overset{。}{年}}_{2} + {c（c） 年}_{2} {\overset{。}{年}}_{2} + ρ {c（c） \overset{。}{年}}_{1} {年_{2}}^{2} + (ρ δ c（c） 负极 δ^{2} c（c）) 年_{1} {年_{2}}^{2} \\ 负极 N个 δ 年_{1} {\ddot{年}}_{1} 年_{2} + {c（c） \ddot{年}}_{1} {年_{2}}^{2} 负极 N个 δ (ρ + δ) 年_{1} {\overset{。}{年}}_{1} 年_{2} \\ 负极 N个 δ^{2} ρ {年_{1}}^{2} 年_{2} + N个 δ^{2} λ 年_{1} 年_{2} = 0 \end{array}

（6.23）

上述方程只涉及可测量的状态变量和常数参数。等式（6.23）为0阶且度数>1英寸θ，所以等式（6.23）满足定理3.8中的第三种情况[64]第3.3节），因此θ= (λ,ρ,N个,δ,c（c）)^T型是本地可识别的。因此，η(t吨)也是本地可识别的。此外θ也可以使用基于等式（6.23）。其他类似HIV动态模型的可识别性已在[56,117,119].

6.3. 流感A病毒感染

本节的目的是说明如果忽略可识别性分析而考虑人类流感感染这一重要传染病时可能出现的问题。Baccam等人[8]提出了甲型流感病毒感染的靶细胞模型：

\frac{d日 T型}{d日 t吨} = 负极 β T型 V（V）,

(6.24)

\frac{d日 我}{d日 t吨} = β T型 V（V） 负极 δ 我,

(6.25)

\frac{d日 V（V）}{d日 t吨} = 第页 我 负极 c（c） V（V）,

(6.26)

哪里T型是未感染目标细胞（上皮细胞）的数量，我是生产性感染细胞的数量，以及V（V）是TCID中表达的感染性病毒滴度₅₀/毫升这是唯一需要测量的状态变量。由于这是一个低维非线性动力系统，因此可以使用隐函数方法。

考虑到只有V（V）可以测量（例如，目标细胞的初始数量T型（0）未知），我们可以从等式（6.24）–(6.26)通过消除不可测量的状态变量：

{V（V）}^{(三)} = [\ddot{V（V）} + δ c（c） V（V） + (δ + c（c）) \overset{。}{V（V）}] ({V（V）}^{负极 1} \overset{。}{V（V）} 负极 β V（V）) 负极 δ c（c） \overset{。}{V（V）} 负极 (δ + c（c）) \ddot{V（V）} 。

（6.27）

显然，只有参数(β,δ,c（c）)可以识别，并且所需测量的最小数量为V（V）为6，参数为第页在这种情况下无法识别。同样，我们考虑以下两种情况我和V（V）测量，两者T型和V（V）或测量所有三个状态变量。对于测量任何两个或多个状态变量的情况，所有四个参数(β,δ,c（c）,第页)在结构上（理论上）是可识别的。我们总结了中所有案例的结构可识别性分析结果表6.3。

表6.3

Baccam等人中靶细胞型流感模型的结构可识别性[8].

测量的变量	可识别参数	最小测量次数
V（V）	(β、 δ，c)	第6页，共页V（V）
V（V）和我	(β、 δ、c、p)	第3页，共页V（V），第4页，共页我
V（V）和T型	(β、 δ、c、p)	第5页，共页V（V），第2页，共页T型
V（V）,我和T型	(β、 δ、c、p)	第3页，共页V（V），第2页，共页我，第2页，共页T型

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Baccam等人[8]进一步提出了另一种具有延迟病毒产生的靶细胞型流感模型，如下所示：

\frac{d日 T型}{d日 t吨} = 负极 β T型 V（V）,

(6.28)

\frac{{d日 我}_{1}}{d日 t吨} = β T型 V（V） 负极 {k个 我}_{1},

(6.29)

\frac{{d日 我}_{2}}{d日 t吨} = {k个 我}_{1} 负极 δ 我_{2},

(6.30)

\frac{d日 V（V）}{d日 t吨} = {第页 我}_{2} 负极 c（c） V（V）,

(6.31)

哪里我₁是尚未产生病毒的潜伏感染上皮细胞的数量我₂有效感染上皮细胞的数量。再次，我们可以使用隐函数定理方法来研究此模型的结构（理论）可识别性。我们在中总结了可识别性分析结果表6.4。对于此模型，如果V（V）测量，四个参数(β,δ,c（c）,k个)可识别和参数第页无法识别。然而，如果四个状态变量中的任何两个或多个(T型,我₁,我₂,V（V）)测量，所有五个参数(β,δ,c（c）,k个,第页)理论上是可以识别的。我们还总结了中每个状态变量所需的最小测量次数表6.4。

表6.4

Baccam等人中具有延迟病毒产生的靶细胞型流感模型的结构可识别性[8].

测量的变量	可识别参数	最小测量次数
V（V）	(β、 δ、c、k)	第8页，共页V（V）
V（V）和T型	(β、 δ、c、k、p)	第7页，共页V（V），第2页，共页T型
V（V）和我₁	(β、 δ、c、k、p)	第5页，共页V（V），第4页，共页我₁
V（V）和我₂	(β、 δ、c、k、p)	第2页，共页V（V），第6页，共页我₂
V（V）,我 ₁和我₂	(β、 δ、c、k、p)	第3页，共页V（V）,我₁和我₂
V（V）,T型,我₁和我₂	(β、 δ、c、k、p)	第3页，共页V（V），第2页，共页T型,我₁和我₂

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在Baccam等人的论文中[8]，仅在6名患者感染后第1-8天的8个时间点测量了病毒滴度，但其中一些测量值低于检测值。根据中的可识别性分析表6.3和表6.4第页无法识别。要拟合四维模型(6.28)——(6.31)，需要使用所有8个数据点，否则更多参数可能无法识别。然而，自从识别方程式（6.27）不涉及无法识别的参数第页，可以修复第页，不影响其他参数的估计。由于未考虑可识别性分析，Baccam等人对动力学参数的估计[8]应谨慎解读，因为Baccam等人[8]固定的，固定的T型（0）避免可识别性问题，以及T型（0）的值不是直接来自数据。

人类感染流感是一个非常复杂的问题，因此，提出了更复杂的模型；然而，问题是这样的工作通常会使模型参数化，而忽略了参数的可辨识性，这使得很难将这些模型直接转化为数据。例如，Hancioglu等人[43]提出了甲型流感病毒感染的10方程模型（细节未显示）。我们可以证明，为了验证该模型中所有27个参数的可识别性，几乎所有10个状态变量都需要测量，这在实践中由于技术和道德限制几乎不可能做到。总之，在将模型与数据进行拟合时，应考虑经过参数可识别性验证的模型。

7.讨论和结论

常微分方程是许多科学领域中量化动态过程的重要工具，最近它被广泛用于生物医学过程建模，特别是用于传染病和病毒动力学建模。在生物医学应用中，从实验数据中估计ODE模型中的未知动力学参数至关重要。然而，基于实验数据，要知道一般非线性ODE模型中的未知参数是否可以识别并非易事且不明显。因此，在应用任何统计方法从实验数据中估计未知参数之前，可识别性分析是一个先决条件。

针对一般ODE模型开发了三类主要的可识别技术。第一种是结构（理论）可识别性分析，可用于评估是否可以通过操纵模型结构从理论上识别所有参数。这种分析需要两个假设：1）模型结构绝对准确；测量准确（无测量误差）。虽然这两个假设在实践中并不现实，但仍有必要研究理论可识别性。第二类可辨识性分析是实际可辨识性研究，其中考虑了模型不确定性和实际测量误差。在设计数据采集实验之前，可以进行结构可识别性分析。事实上，结构可识别性分析可以为实验设计提供有用的信息，例如不同时间点的最小测量次数。如果ODE模型无法识别，或者通过结构可识别性分析只能识别模型参数的子集，则在应用统计方法估计未知参数之前，可能需要修改模型或固定某些参数。否则，统计估计可能不可靠。尽管一些参数估计值可以从一个无法识别的模型中获得，但估计值可能是局部估计值或可能超出观测数据的任意一组估计值。如果结构可识别性分析确认ODE模型是全局或局部可识别的，则应进行实际可识别性研究，以检查估计值对测量误差和模型不确定性的可靠性和敏感性。基于实际可辨识性分析的结果，可以通过模型选择技术进一步重新确定模型[71]. 实用的可识别性分析也可以用于更好地设计未来的实验。第三类可识别性分析技术基于灵敏度矩阵。与结构可识别性分析类似，基于灵敏度的方法不需要实验观测，也不能考虑模型的不确定性和测量误差。与实际可识别性分析一样，基于灵敏度的方法也需要至少一个参数标称值。注意，到目前为止，对高维常微分方程或复杂常微分方程进行结构可识别性分析仍然很困难。在这种情况下，由于模型的结构（理论）可识别性未知，实际可识别性分析可能不可靠。基于灵敏度的方法是一种介于结构（理论）可识别性和实际可识别性分析之间的技术，可用于此类情况。

除了ODE的可识别性分析技术外延迟微分方程还应讨论（DDE）模型。DDE系统的一般形式如下

米 \overset{。}{x} (t吨) = 如果 (t吨, x (t吨), x [τ (t吨, x)], \overset{。}{x} (t吨), \overset{。}{x} [τ (t吨, x)], u个 (t吨), θ),

(7.1)

年(t吨)============================================================小时(x(t吨), x[τ(t吨, x)], u个(t吨), θ),

(7.2)

x(t吨₀) = x(t吨₀, u个(t吨₀), θ),

(7.3)

哪里t吨₀是自变量的起始值，x(t吨) ∈R（右）^米是状态变量的向量，年(t吨) ∈R（右）^d日可测量系统输出矢量，u个(t吨) ∈R（右）^第页已知系统输入向量，θ∈R（右）^q个参数向量，米常数矩阵（或质量矩阵），以及τ(t吨,x)延迟函数的向量。要求

τ(t吨, x) ≤ t吨,

(7.4)

也就是说，延迟函数的值应该始终小于或等于当前时间，这是合理的，因为未来的值还未知。另一个重要假设是

等级 (\frac{\partial 小时}{\partial x}) = d日,

(7.5)

这意味着d日系统输出微不足道（例如，其他输出的线性组合）。自τ(t吨,x) ≤t吨，有必要知道x(t吨)何时t吨≤t吨₀，即历史函数:

x(t吨) = 克(t吨, θ)，如果t吨 ≤ t吨₀

（7.6）

哪里x(t吨),t吨≤t吨₀只是时间和参数的函数。很明显，这里描述的DDE系统比ODE系统复杂得多，目前还不可能对非常通用的DDE模型进行数值求解。然而，对于一些相对简单的DDE模型，已经提出并实现了一些数值方法。关于这些算法的细节，读者可以参考Ascher和Petzold的作品[6]、Bellen和Zennaro[11]、古列尔米和海尔[41,42]，以及沙姆平和汤普森[97]. 尤其是古列尔米和海尔[41,42]提出并实现了一个比较通用的DDE模型求解器（称为Radau IIA），由于其效率和稳定性，推荐用于实际应用。有关艾滋病毒感染的DDE建模示例，请参阅[90]和[76]. 许多独立研究解决了DDE模型的可识别性问题[4,5,27,31,66,68,79,124,125]. 然而，以前的大多数工作都涉及非常简单和特定的DDE模型（例如[68])由于对DDE模型的重要特征缺乏了解，这些结果的通用性受到了限制：t吨₀或者在历史函数中，状态变量从低阶到高阶的导数。这种特性使得DDE模型很容易分叉或无法解决[11,41,42]. 除非能够获得并分析DDE模型的解析解，否则基于模型结构操纵的可辨识性结论是不可靠的。然而，令人惊讶的是，几乎所有现有的工作都试图通过操纵模型结构（例如[5]). 通常，对于中所述的复杂系统等式（7.1）到(7.3)，操纵模型结构来研究可识别性问题是非常困难的。因此，DDE模型可识别性的方法仍处于初级阶段，有希望的方法可能是数值方法，例如实用或基于灵敏度的方法（例如[9])尽管可能需要开发和可靠实现DDE数值算法。

此外，应该提到的是，一些可识别性技术，如微分代数方法，可以扩展到研究偏微分方程（PDE）模型的可识别性（例如[49])但对于PDE或随机微分方程等更复杂模型的可辨识性分析超出了本文的范围。

最后，在完成可辨识性分析后，应使用统计估计方法估计模型中的未知参数。实际的可辨识性分析还要求有可靠的参数估计方法。最近，ODE模型的统计估计方法引起了统计学家的极大关注。统计文献中发表了一些新颖有效的估计方法，特别是非线性ODE模型[17,18,40,48,61,62,88]. 除了标准最小二乘法[70,71]，开发了更可靠、计算效率更高的估计方法及其理论基础[17,18,62,88]. 然而，ODE、DDE和PDE模型的统计估计方法超出了本文的范围。

鸣谢

这项工作得到了NIAID/NIH研究基金AI055290、AI50020、AI28433、AI078498、RR06555、罗切斯特大学教授奖和罗切斯特DCFAR大学（P30AI0784980）导师奖的部分支持。

工具书类

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非线性常微分方程模型的可辨识性及其在病毒动力学中的应用

苗红玉

小华夏

阿兰·佩雷尔森

吴沪林

摘要

1.简介

2.定义

定义2.1

定义2.2

定义2.3

定义2.4

定义2.5

定义2.6

定义2.7

定义2.8

定义2.9

定义2.10

3.结构可识别性分析

3.1. 幂级数展开与相似变换

定义3.1

3.2. 直接测试

3.3. 微分代数

定义3.2

定义3.3

定义3.4

定义3.5

定义3.6

定义3.7

定理3.8

3.4. 隐函数定理

定理3.9

4.实际可识别性分析

4.1. 蒙特卡罗模拟

4.2. 相关矩阵

5.基于灵敏度的可识别性分析

定义5.1

定义5.2

5.1。相关方法

5.2. 调整重要性方法与主成分分析

5.3. 正交法

5.4. 特征值法

6.应用示例

6.1. 具有常数参数的HIV模型

表6.1

表6.2

6.2. 具有常数和时变参数的HIV模型

6.3. 流感A病毒感染

表6.3

表6.4

7.讨论和结论

鸣谢

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