Pericyte介导的毛细血管直径调节：健康和疾病中的神经血管耦合成分

摘要

周细胞作为收缩细胞

周细胞存在于几乎所有的毛细血管以及小动脉和小静脉上。它们是位于血管外侧、内皮细胞层和薄壁组织之间的小细胞。它们由基底层与薄壁组织分离，其中一薄层也位于周细胞和内皮细胞之间（图中的红色层​图1B；1B类；Frank等人。，1987). 周细胞的形态因血管床和沿动静脉轴的位置而异，但通常从胞体沿血管的各个方向发出初级投射物，二级甚至三级突起从胞体投射到血管周围（图​（图1A；1A；Shepro和Morel，1993). 它们似乎在一系列功能中发挥重要作用，包括血管生成、血管稳定、内皮细胞调节和血脑屏障的维持（Hirschi和D'Amore，1996; 赖和郭，2005). 周细胞也表现出类似巨噬细胞的活性（托马斯，1999)可能是几种不同细胞类型的多能前体，在中枢神经系统中形成神经元和胶质细胞，在这些组织中形成肝细胞和皮肤细胞（Dore-Duffy等人。，2006,2008). 然而，早在很久以前，周细胞的血管周围位置和形态就表明它们可能是收缩细胞，参与调节毛细血管血流，以响应血管活性物质和神经活动（Dore，1923). 100多年来的研究表明，事实确实如此，这些细胞在协调血液流动变化以应对神经活动改变方面的确切作用仍存在重要问题。

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图1

毛细血管神经血管单位的组织。（A）平滑肌环围绕着小动脉，周细胞沿着毛细血管及其周围发出突起，但没有完全覆盖血管。（B）周细胞位于内皮细胞外，由一层基底膜与内皮细胞和薄壁组织分离。在薄壁组织中，星形细胞的末端足和神经元末梢与毛细血管密切相关。

周细胞的形态和位置为周细胞可能在血流调节中发挥作用提供了第一条线索。CNS周细胞解剖的其他方面进一步支持了这一观点。在中枢神经系统中，每个内皮细胞的周细胞比身体其他区域的周细胞多（Frank等人。，1987; Shepro和Morel，1993)这表明周细胞可能在神经系统中发挥着特别重要的作用，而神经系统中的区域血流控制尤为重要。含有多巴胺的神经末梢（Favard等人。，1990; Krimer等人。，1998)GABA（Gragera等人。，1993)、血管活性肠肽（VIP；Benagiano等人。，1996)，乙酰胆碱（Arneric等人。，1988)和一氧化氮（NO；Roufail等人。，1995)与毛细血管和周细胞紧密相连，表明对于小动脉（佐藤和佐藤，1990; Krimer等人。，1998; Cauli等人。，2004)，毛细血管血流可以通过神经元输入进行调节（图​（图1B）。1B） ●●●●。对于小动脉，神经元活动期间释放的谷氨酸在向血管发出局部血流增加的信号方面起着关键作用（Faraci和Breese，1993; Mathiesen等人。，1998). 星形胶质细胞是谷氨酸信号的主要靶点，代谢性谷氨酸受体激活产生钙²⁺位于小动脉周围的末梢上升。这刺激了花生四烯酸[前列腺素E]血管活性代谢物的产生₂（PGE₂)和环氧异三烯酸（EETs）]扩散到小动脉平滑肌并产生血管扩张（Zonta等人。，2003; Metea和Newman，2006; Gordon等人。，2008). 星形胶质细胞终末足围绕毛细血管的程度与小动脉相似（也许更为密集；Maynard等人。，1957)因此处于从神经元向毛细血管传输信号的最佳位置（图​（图11B） ●●●●。

解剖学证据也支持周细胞可收缩的观点。猫脊髓毛细血管的腐蚀铸型中可以观察到局部收缩，周细胞表达肌动蛋白的平滑肌特异性亚型（αSMA:Toribabake等人。，1997). 视网膜和大脑周细胞的一个亚群也表达αSMA，在直接从小动脉和小静脉分支的毛细血管周细胞中的表达强于中毛细血管区的周细胞（Nehls和Drenckhahn，1991)尽管αSMA在一些中间毛细血管细胞中表达（Bandopadhyay等人。，2001). 在外周组织中，发现其他收缩蛋白（如原肌球蛋白）的表达模式与αSMA相同（Joyce等人。，1985)这表明大脑也会出现这种情况。大脑周细胞的电子显微照片显示，它们含有类似肌动蛋白和肌球蛋白的肌纤维的微丝（Le Beux和Willemot，1978; 呵，1985)，免疫组织化学显示，激活内皮素-1（ET-1）受体以提高培养周细胞中的钙浓度，产生F-actin和中间丝的排列，这与收缩相一致（Dehouck等人。，1997). 然而，周细胞并不表达与平滑肌完全相同的收缩机制。例如，它们缺乏钙结合蛋白calponin，该蛋白调节平滑肌细胞的收缩功能（Bandopadhyay等人。，2001)。

许多证据表明，这些周细胞肌纤维具有功能性，这些证据来自于对培养的视网膜周细胞的研究，其中周细胞表面积或细胞生长的硅酮表面的褶皱程度可作为周细胞张力的指示。培养的周细胞收缩（或增加皱纹）以响应一些内皮衍生的血管活性物质，如ET-1、血栓素A₂和血管紧张素II（Dodge等人。，1991; Matsugi等人。，1997年a)，但对其他物质如前列环素反应而扩张（PGI2；Dodge等人。，1991). 与潜在的神经和内皮细胞张力控制一致，儿茶酚胺（存在于支配毛细血管的神经元中）可以调节培养的周细胞张力，血清素、组胺和去甲肾上腺素都会收缩培养的周周细胞（Kelley等人。，1988; Markhotina等人。，2007). 神经元中产生的其他血管活性分子会扩张培养的周细胞，如VIP（Markhotina等人。，2007)，NO（Haefliger等人。，1994)可由神经元或内皮细胞或腺苷产生（Matsugi等人。，1997年b)是ATP的分解产物，在高代谢需求条件下产生。腺苷也能扩张小动脉，并被认为是一种信使，通过这种信使，增加的血流量可以引导到代谢需求增加的区域（Dirnagl等人。，1994). 培养的周细胞也响应于更酸性的细胞外pH而扩张（Chen和Anderson，1997)这是能源使用增加的另一个结果（Chesler和Kaila，1992)使周细胞张力的pH敏感性成为平衡毛细血管血流和代谢需求的进一步潜在机制。

因此，对培养的周细胞的研究支持这些细胞的收缩作用，但似乎通过培养as可以增加收缩蛋白的表达就地只有周细胞亚群表达αSMA（Nehls和Drenckhahn，1991; Bandopadhyay等人。，2001)而在培养中，所有周细胞都能对肌肉特异性肌动蛋白染色阳性（Herman和D'Amore，1985). αSMA表达的这种差异可能与其他蛋白质表达水平的变化平行，从而降低了这些研究的潜在生理相关性。然而，许多来自培养的CNS周细胞的发现已经用急性体外制剂（例如组织切片、新鲜分离的微血管或整个视网膜）。例如，血管紧张素II和内皮素I都会收缩视网膜周细胞就地（Schonfelder等人。，1998)细胞外pH值降低会使其扩张（Reber等人。，2003)而去甲肾上腺素收缩小脑片周细胞（Peppiatt等人。，2006). 此外，NO会产生超极化电流，有望使新分离的视网膜毛细血管上的周细胞松弛（Sakagami等人。，2001年a). 然而，由于组胺扩张而非收缩视网膜周细胞，观察到了与培养细胞的一些差异就地（Schonfelder等人。，1998). 本研究还发现缓激肽和胆碱能激动剂扩张视网膜周细胞。使用急性组织制剂的其他新发现包括视网膜周细胞对GABA拮抗剂的收缩（Peppiatt等人。，2006)特别有趣的是，小脑周细胞对谷氨酸的扩张（Peppiatt等人。，2006). 这一发现表明，活跃的神经元可以以与小动脉相同的方式向毛细血管发出信号，谷氨酸可生成NO、PGE等血管活性分子₂或神经元或星形胶质细胞中的EET，指示周细胞扩张毛细血管并增加血流。

培养的周细胞表明，组织的代谢状态可能对其反应很重要（Chen和Anderson，1997; Matsugi等人。，1997年b)由于腺苷是ATP分解的产物，它会产生超极化电流，预期会使周细胞松弛（Li和Puro，2001). 此外，乳酸的产生因神经元活动而增加，在高氧条件下（假设不需要增加氧气供应），乳酸会使孤立毛细血管上的视网膜周细胞收缩，但在低氧条件下会扩张（Yamanishi等人。，2006)，当可能需要增加氧气供应时。类似地，PDGF-B，其从内皮细胞的释放对周细胞功能至关重要（Bjarnegard等人。，2004)，在控制条件下会使视网膜周细胞收缩，但在缺血时会使其扩张（Sakagami等人。，2001亿). 在代谢需求条件下，无论是生理上还是缺血期间能量供应中断时，神经元都会释放ATP（Fields和Burnstock，2006). 在高氧条件下，当就地（Peppiatt等人。，2006)或当血管与周围神经组织隔离时（Kawamura等人。，2003)，但尚不清楚这是否会在低氧浓度下转变为扩张（如谷氨酸对小动脉的作用：Gordon等人。，2008)。

因此，周细胞可能将神经活动与毛细血管血流量增加结合起来通过两种广泛的机制：任何一种神经活动都可以直接产生血管活性分子（例如NO、VIP、PGE_2,，去甲肾上腺素）调节周细胞张力，或活动神经元能量消耗增加而产生的氧水平降低和乳酸和腺苷水平增加，可直接扩张周细胞并增加营养供应。最近体内然而，研究表明，至少组织中氧水平的变化不会直接调节神经血管耦合，因为当通过高压氧灌注使皮层保持高氧浓度时，对前爪刺激或皮层扩散抑制的血流反应不会受到影响（Lindauer等人。，2010). 然而，如果葡萄糖而不是氧气限制了ATP的产生，组织的代谢状态仍然可以反馈来调节血液流动通过乳酸或腺苷等代谢物水平的变化。此外，在缺血或缺氧条件下，仍可能发生氧依赖性调节。

周细胞张力的调节机制

周细胞通过什么途径对神经递质和血管活性物质作出反应，从而改变其收缩张力？

一般来说，细胞内钙浓度升高可触发平滑肌收缩，导致肌球蛋白轻链激酶（MLCK，图​图2A）。2A） ●●●●。这通过磷酸化肌球蛋白轻链（MLC）并促进其与αSMA（Webb，2003). 相反，低钙水平和MLCK活性降低以及肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCP；以其活性的、未磷酸化的形式）的作用有利于平滑肌的松弛，其降低了MLC的磷酸化，因此抑制了其与αSMA的相互作用（Webb，2003)。

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图2

毛细血管张力的控制机制。（A）将作用于受体（标记为“R”）的血管活性分子与周细胞收缩（黄色和橙色）或扩张（蓝色）联系起来的分子机制。矩形是膜蛋白，而卵形是细胞溶质。SK公司_钙，电导小，钙激活钾通道；黑色_钙电导大，钙激活钾通道；K（K）_红外向内整流钾通道；K（K）_五，电压门控钾通道；K（K）_{列车自动防护系统}ATP敏感性钾通道；氯_钙钙激活的氯离子通道；NSC，非特异性阳离子通道；R、 配体结合受体；VOCC，电压操作钙通道；MLC，肌球蛋白轻链；αSMA，α平滑肌肌动蛋白；肌球蛋白轻链激酶；钙调蛋白；RhoK、Rho激酶；可溶性鸟苷环化酶；蛋白激酶G；腺苷酸环化酶；蛋白激酶A；肌球蛋白轻链磷酸酶；内皮素-1、内皮素-1；胰岛素样生长因子1；血小板衍生生长因子-B；PGI公司₂，前列环素。（B）当O供应充足时₂而ATP、乳酸、PDGF-B和细胞内ATP等刺激有利于周细胞收缩。GJ，缝隙连接；PDGFβR、PDGF-B受体。（C）当O₂和/或ATP低，乳酸、PDGF-B和高细胞内ADP水平有利于扩张。

周细胞对毛细血管直径的调节：在体内神经影像学的证据和意义

周细胞可以调节毛细血管直径在体外，表明他们可能在体内血液流动的调节。毛细血管比小动脉数量更多、间隔更密：例如，在海马体中，神经元和毛细血管之间的平均距离为8–23μm，具体取决于细胞层，而神经元和小动脉之间的平均间距为70–160μm（Lovick等人。，1999). 因此，毛细血管的位置似乎比小动脉更好，可以快速检测神经元活动的任何增加，并对增加血流量的需求作出反应。与神经成像研究特别相关的是，毛细血管密度越大，也意味着毛细血管水平的血流调节可能允许在神经活动局部增加时，血流发生更具空间限制性的变化。技术进步允许在使用血氧或血容量作为神经激活指标的成像技术中使用较小的体素尺寸（例如，功能磁共振成像中的血氧水平依赖（BOLD）信号，因此，fMRI可能比以前观察到的更精细地揭示了潜在神经元活动的空间细节。

这个体内然而，周细胞调控毛细血管直径的证据有些零散。光学记录可以比较被动血管变化的相对空间尺度（即由于神经元活动增加而导致氧提取增加和脱氧血红蛋白形成增加的区域）和主动血管变化，血管阻力的变化导致脑血流量和体积增加。虽然脱氧血红蛋白水平的立即增加很好地定位于神经元活动区域，这表明毛细血管水平的血氧变化是被动的，但后来发现血流量和血容量的增加最初覆盖了更大的区域，表明这些发生在小动脉和动脉水平（Iadecola等人。，1997; Vanzetta和Grinvald，2008). 然而，最近有证据表明，脑血流量和容量的变化确实发生在更具空间限制的范围内，与毛细血管血流量的调节相一致。这些研究发现，在分析阶段（Vanzetta等人。，2004)或者只考虑第一个（Frostig等人。，1990; Sheth等人。，2004)或最后（Berwick等人。，2008)信号发出几秒钟后，脑实质（假设代表毛细血管网络）确实出现局部脑血容量增加，空间分辨率为100–400μm，对应于触须刺激或视觉皮层中单个眼优势柱激活的皮层区域（Frostig等人。，1990; Sheth等人。，2004; Vanzetta等人。，2004). 根据毛细血管和小动脉的相对间距（见上文），每个毛细血管灌注的组织体积为直径15–50μm，而小动脉灌注的体积为直径140–320μm。因此，如果小动脉直接位于特定皮质柱的中心，则小动脉只能为单个激活柱提供空间局部灌注，但如果血流也在毛细血管水平上调节，则毛细血管网络可以轻松提供这种空间分辨率。事实上，对大鼠大脑皮层的穿透小动脉进行染料注射后发现，虽然单个穿透小动脉灌注的组织面积与大脑皮层的小动脉桶大小大致相同，但小动脉的区域与桶区域不匹配，因此，必须通过微血管网络进行空间微调，以解释单个皮质桶中灌注的特定变化（Woolsey等人。，1996)。

由于放大倍率的增加表明可能存在一些小微动脉，因此小微动脉可能对一些实质性变化有贡献，这些实质性变化被认为反映了毛细血管血容量的变化，这些血管中的活性可能会导致早期归因于毛细血管的局部变化（Frostig等人。，1990; Berwick等人。，2008). 然而，由于在前爪刺激的大鼠体感皮层中观察到脑毛细血管的扩张和收缩，进一步支持了至少一些实质血容量变化的毛细血管基础（Stefanovic等人。，2008)以及大鼠皮层对高碳酸血症的反应（Hutchinson等人。，2006). 毛细血管中血容量或直径的变化本身并不能证明大脑血流在毛细血管水平上的主动调节，因为上游小动脉的变化也可能在毛细血管中产生这些影响通过灌注压力的改变。然而，Charpak小组发现了积极控制毛细血管直径的初步证据（Chaigneau等人。，2003). 如果在毛细管水平上没有发生主动调节，那么互连网络中的所有毛细管都应该被动地扩张或收缩，以响应灌注压力的上游增加或降低。然而，在大鼠嗅球中，气味刺激只会使激活的嗅球内的毛细血管扩张（直径约为200μm），而肾小球外的毛细血管虽然紧密相连，但没有反应（Chaigneau等人。，2003). 这表明可以对毛细血管流量进行积极的调节，并且通过大脑的毛细血管流量的变化可以在空间尺度上发生，类似于使用光学成像观察到的变化。此外，一个简单的计算表明，如果小脑片周细胞产生的毛细血管直径也发生变化体内则毛细血管水平的调节可以充分降低血管阻力，从而显著促进神经活动引起的血流增加（Peppiatt等人。，2006)。

对改变毛细血管直径对血流影响程度的估计取决于了解小动脉、毛细血管和小静脉对总血管阻力的相对贡献，以便评估其中一个隔间阻力降低的影响。针对这一问题，已经制定了几个流经脑血管系统的血液流动模型，在一个简单的多室模型中，这些模型得出了从16%到16%的毛细血管阻力百分比的估计值（Lu等人。，2004)，在包含分支、平行血管的更复杂模型中为70%（假设在穿透小动脉的上游端提供恒定的动脉压力，在小静脉的下游保持恒定的静脉压力）；Boas等人。，2008). Poiseuille定律预测流量取决于容器半径的四次方，并可用于估计直径变化后血管阻力的变化（尽管血液中悬浮的细胞的大小与毛细血管直径相当，但泊肃伊勒定律并非严格有效，实际上会低估毛细血管直径变化的影响，因为它忽略了在非常窄的血管直径下使血细胞变形所需的能量；Secomb，1987). 这意味着毛细血管直径增加了2.1倍，正如谷氨酸应用于毛细血管后所看到的那样在体外（Peppiatt等人。，2006)，将毛细血管阻力降低（至少）20倍，总血管阻力降低15%至67%，从而使血流量增加1.18至2.98倍（计算见Peppiatt等人。，2006，补充材料）。显然，需要实验证据来评估哪一个值更准确，但这些模型的调整对于评估毛细血管直径局部变化对流经上游小动脉、平行毛细血管和下游小静脉的时空流动模式的影响可能很有价值。事实上，最近的一个模型模拟了相对较宽区域内的毛细血管扩张，并预测了空间受限的流量增加，但这并不局限于扩张区域（Reichold等人。，2009). 使用更具空间局限性的毛细血管扩张区域和更精确的毛细血管解剖表征进行进一步建模，对于预测周细胞介导的毛细血管直径调节的可能影响具有重要价值。

除了观察血管直径变化的空间模式外，还可以检查实质和小动脉室中血流动力学变化的相对时间过程，以了解血管阻力变化的协调机制。如果毛细血管在小动脉之前扩张，那么很可能是毛细血管而不是小动脉“感知”了增加血流量的需求。然而，如果毛细血管的反应晚于小动脉，那么小动脉可能是最初的传感器，毛细血管扩张是对压力增加的被动反应或通过独立（较慢）的主动扩张途径发生的。两项研究发现，在视觉刺激后观察到的视皮层中脱氧血红蛋白浓度的早期实质性增加，伴随着实质总血红蛋白的局部增加，该增加很好地定位于激活的皮层柱（Malonek和Grinvald，1996，表明毛细血管水平的调节），并且发生在流向该区域的血流增加之前（Malonek等人。，1997). 这被解释为代表了毛细血管的轻微扩张，可能在随后的上游血流增加之前从其他毛细血管中招募血细胞（Malonek和Grinvald，1996; Malonek等人。，1997). 然而，大多数研究没有观察到这一点，并发现感觉或电刺激后小动脉血流同时发生变化（Matsuura等人。，1999; Li等人。，2003; 希尔曼等人。，2007)或之前（Vanzetta等人。，2005)毛细血管灌注的变化，表明至少主要的血流动力学变化起源于毛细血管上游，而不是毛细血管逆行扩张至小动脉。

如果扩张的逆行传播没有发生，那么就出现了一个重要的问题。增加的神经元活动在多大程度上传递给血管系统？神经元活动的局部增加是否直接向远处的小动脉发出信号。通过星形细胞合胞体（Gordon等人。，2007)还是信号更直接地到达（更近的）毛细血管，而不一定产生直径变化？在骨骼肌中，局部肌肉纤维刺激在局部毛细血管内皮细胞中产生电流和钙变化，并引起上游小动脉扩张（无局部毛细血管扩张；Sarelius等人。，2000; Murrant等人。，2004). 这种信号似乎部分但不完全通过通过内皮间隙连接传播的电刺激电流来传递（Sarelius等人。，2000). 已经观察到从大脑小动脉到动脉的扩张（Iadecola等人。，1997)但尚未在脑毛细血管中观察到，尽管有报道称扩张性收缩（Peppiatt等人。，2006)并且已经显示超极化通过分离的视网膜毛细血管中的间隙连接的周细胞和内皮细胞传播（Wu等人。，2006)这表明周细胞之间的扩张是合理的。如上所述，周细胞超极化与扩张有关（Puro，2007)但通常只有一小部分周细胞表现出明显的色调改变，即使它们都具有电生理反应（例如Yamanishi等人。，2006). 因此，神经元或星形胶质细胞信号可能到达毛细血管，并向小动脉上游发出信号，表现为内皮细胞和周细胞的超极化，而毛细血管直径不会立即改变。如果是这样，毛细血管网络中的周细胞可能存在不同的僵硬状态，这取决于他们接收到的血管活性信号。因此，当小动脉水平的血流增加时，它们的相对色调可以决定哪些毛细血管灌注最充分。这与电刺激大鼠小脑和体感皮层（Akgoren和Lauritzen，1999; Schulte等人。，2003)。

总之，感觉刺激后脑血容量变化的空间分辨率提示毛细血管水平的流量调节，并观察到毛细血管的扩张和收缩体内.毛细血管张力积极调节的证据体内然而，尽管相互连接的毛细血管中的差异反应表明确实发生了这种情况，但这种情况更为有限。虽然现有的有限证据表明，血流开始增加发生在小动脉水平，但小动脉是否是神经元或星形细胞血管活性信号到达血管系统的主要部位仍有待观察。毫无疑问，进一步的研究将探讨毛细血管是否有助于血管舒张（或血管收缩）信号的上游传递，以及这些信号如何微调通过毛细血管网络的血流。

功能成像研究中可能存在的毛细血管水平的血流调节的含义是什么？从BOLD信号中最直接读出的神经元活性是毛细血管中脱氧血红蛋白水平的增加，这是由于皮层活性区域的吸氧增加所致，但这种“初始下降”不容易检测到（Vanzetta和Grinvald，2008). 事实上，通过增加含氧血液的数量，积极的毛细血管水平的血流调节可能有助于减少初始下降。如上所述，在初级感觉皮层中光学检测到具有高空间分辨率的血容量变化，分辨率极限可能是由毛细血管网络中的响应设定的。以前使用磁共振成像（MRI）无法实现100–400μm的空间分辨率极限，但随着磁场强度的增加（Mangia等人。，2009)以及通过调整MRI切片的方向以避免大血管（Vanzetta和Grinvald，2008)，使用BOLD信号的正相位提高了分辨率，可以检测皮质层（Goense和Logothetis，2006)，定向柱（Yacoub等人。，2008)和嗅球（Kida等人。，2002)体素直径在人类和动物中分别达到500μm和200μm（Mangia等人。，2009)从而接近使用光学技术观察到的极限。因此，血流中毛细血管水平的改变对MRI可能实现的空间分辨率有什么限制？在初级感觉皮层中，光学成像方法可获得的分辨率对应于功能性皮层柱，当反应大于单个柱时，这被认为反映了神经元活动的潜在扩散，而不是局部血流反应不佳（Berwick等人。，2008). 换言之，血管反应的潜在分辨率可能显著高于成像初级感觉皮层时的明显分辨率。因此，比较在生理刺激下发生更多空间定位神经元放电的区域的血管反应是有价值的，以便评估在这些区域，不同的刺激或任务是否产生空间不同的血管反应，可想而知，不同的血管反应可能以更精细的空间分辨率发生，接近毛细血管的空间密度（20–40μm）。

周细胞与病理生理学

周细胞损伤与几种不同的病理状况有关。例如，据报道，癫痫患者脑组织中的周细胞形态在电子显微镜水平上发生变化，表明功能下降和退化（Liwnicz等人。，1990)和多发性硬化（Claudio等人。，1995)而老年大鼠毛细血管周细胞覆盖率低于年轻对照组（Heinsen和Heinsen，1983). 相反，在自发性高血压大鼠中，在脑毛细血管上发现了更多表达αSMA的周细胞（Herman和Jacobson，1988)这表明周细胞可能更能调节高血压患者的毛细血管直径，这种效应可能导致心血管疾病或具有适应性。然而，有更多的实质性证据表明，CNS周细胞在三种主要情况下发生变化：阿尔茨海默病、糖尿病视网膜病和脑缺血。

阿尔茨海默病

在早发家族性患者的大脑中已经观察到退化周细胞内的淀粉样沉积（Wisniewski等人。，1992)和正常散发性阿尔茨海默病（Szpak等人。，2007)β淀粉样蛋白的暴露和内化对周细胞有毒（Verbeek等人。，1997; Wilhelmus等人。，2007). 据认为，阿尔茨海默病患者的毛细血管和大血管周围存在β-淀粉样蛋白积聚，因为血管周间隙是β-淀粉状蛋白从脑细胞周围间质液中清除的重要途径（Preston等人。，2003; Carare等人。，2008). 蛋白质通常从血管周围间隙中被清除通过淋巴引流途径或通过血脑屏障转运（Weller等人。，2008). 事实上，周细胞可能直接参与β-淀粉样蛋白通过血脑屏障的清除，因为它们表达的蛋白质可以作为β-淀粉样蛋白受体，并可以内化β-淀粉样蛋白（Wilhelmus等人。，2007). 在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白清除不足，可能是由于β-淀粉状蛋白的过度生产，或者现在看来更可能是这样（Zlokovic等人。，2005)由于清除途径的功能降低（Weller等人。，2008)β-淀粉样蛋白积聚，形成聚集物或斑块。β-淀粉样蛋白的存在导致血管收缩、内皮细胞损伤和大血管脑血流量减少（Thomas等人。，1996; Niwa等人。，2001)，并降低脑血管对神经元活动或内皮依赖性血管扩张剂的反应性（Iadecola等人。，1999; Niwa等人。，2000). 这些变化的机制似乎涉及内皮细胞产生超氧物，以及NO生物利用度的降低（Thomas等人。，1996; Iadecola等人。，1999; Niwa等人。，2001). 由于周细胞也可能参与神经血管耦合，β-淀粉样蛋白可能对毛细血管直径的调节具有类似的作用。因此，最初低水平的β-淀粉样蛋白可能会产生自由基，从而导致内皮损伤、毛细血管收缩和神经血管耦合受损（图​（图3A）。三A） ●●●●。大脑能量供应的减少可能会增加神经元损伤，流量的减少也可能会进一步损害β-淀粉样蛋白的清除，导致淀粉样蛋白在恶性循环中进一步积聚，因为血流支持通过血管周围空间和血脑屏障清除蛋白质（Ball等人。，2010). 事实上，毛细血管可能对β-淀粉样蛋白介导的损伤特别敏感，因为β-淀粉状蛋白对培养的周细胞的毒性大于对血管平滑肌细胞的毒性（Verbeek等人。，1997)因此，β淀粉样蛋白清除率和神经血管耦合的改变在毛细血管中发生的时间甚至可能早于大血管。因此，确定毛细血管在血管功能受损中的作用非常重要，以便充分了解阿尔茨海默病的发病机制，并有望确定治疗该病的潜在新药物靶点。

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图3

疾病状态下周细胞功能的改变。（A）在阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白通过血脑屏障的清除速度减慢，因此在血管周围形成β-淀粉状蛋白聚集体。β-淀粉样蛋白对周细胞有毒并产生超氧物（O₂•⁻)清除NO，形成过氧亚硝酸盐（ONOO⁻)和收缩血管。（B）脑缺血后，由于多形核白细胞的阻断、活性氧的产生和毛细血管收缩，许多毛细血管无法再灌注，因此缺血区域的能量供应没有完全恢复。（C）在糖尿病视网膜病变中，高糖水平触发周细胞凋亡和毛细血管功能障碍通过蛋白激酶Cδ（PKCδ）和p38α丝裂原活化蛋白激酶（p38αK）的激活。产生活性氧（ROS），产生细胞凋亡通过核因子κB（NF-κB）激活和含有Src同源性2结构域的磷酸酶-1（SHP-1）被激活，从而抑制PDGFR-β，降低促生存途径的活性并进一步促进细胞凋亡。

与功能成像研究相关的是，低水平的β-淀粉样蛋白在影响神经元活动之前破坏了基础CBF和神经血管耦合（根据葡萄糖利用率进行评估；Niwa等人。，2000,2002). 因此，与血管功能障碍相关的BOLD信号的早期变化很可能发生在那些将继续发展为阿尔茨海默病的人身上，在神经元死亡或认知能力下降开始之前。重要的是，由于这些变化是由血管异常引起的，而不是皮质处理的改变，它们可能会混淆对阿尔茨海默病患者功能成像研究的解释。因此，在使用老年人进行的研究设计中，考虑阿尔茨海默病或其他与年龄相关的疾病导致的神经血管耦合改变的潜在影响是很重要的（D’Esposito等人。，2003)。

总体结论

令人信服的是，周细胞被证明对许多不同的神经递质和血管活性分子产生收缩或扩张反应，并且许多导致收缩或扩张的第二信使途径已经被阐明。然而，到目前为止，他们在生理神经元活动后的行为还没有得到确切的揭示体内周细胞介导的毛细血管水平的神经血管耦合是否在产生对局部神经元活动的血流反应中起重要作用，周细胞和毛细血管在向上游小动脉和动脉发出流量增加的信号方面的作用如何，还有待观察。由于周细胞功能的改变与几种病理状态有关，包括收缩状态和其他作用，如维持血脑屏障和向神经膜提供巨噬细胞或前体，增加周细胞生理学和病理生理学的知识对于进一步了解疾病过程、开发新的治疗方法以及了解周细胞对功能成像信号的贡献至关重要。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

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