介绍
炎症是对病原体入侵和组织损伤的生理反应，临床表现为肿胀、疼痛、发红和发热。在炎症过程中，免疫系统细胞释放细胞因子，包括TNF和其他介导细菌清除和促进组织修复的介质。通常，当地的调节机制会调节反应的大小，从而解决损伤状况并保持体内平衡。炎症的调节机制包括体液或神经来源的介质，这些介质将炎症过程维持在生理范围内。体液抗炎介质如IL-10和糖皮质激素抑制促炎细胞因子的释放或作用；其他促进组织愈合的药物，如脂蛋白和溶解蛋白[1]. 体液介质通过局部扩散和循环到达靶细胞，不仅作用于组织来源内的靶细胞，也作用于其他器官。与体液介质相反，神经末梢释放的效应物，如去甲肾上腺素和乙酰胆碱，以最小的延迟到达特定器官中的离散细胞群。
脓毒症是一种对感染的全身炎症反应，其特征是细胞因子的产生失调，这是一种导致组织损伤的病理状态，从而导致器官功能障碍和死亡。在其早期阶段，无限制地产生促炎细胞因子，如TNF和IL-1β触发由趋化因子、血管活性胺、补体和凝血系统以及活性氧物种等介导的全身炎症级联反应。这些介质的联合作用可能导致血管通透性增加、低血压和感染性休克[2]. 脓毒症的晚期介质，如MIF和HMGB1，因细胞损伤而主动或被动释放，使炎症反应永久化，最终导致多器官衰竭和死亡[三——5].
在制定新的策略来调节脓毒症的炎症反应的过程中，我们发现，在脓毒症实验模型中，大脑中产生并由迷走神经传递的信号会减弱炎性细胞因子的产生并提高存活率。在这里，我们总结了自主神经系统如何通过“胆碱能抗炎途径”调节炎症，这是一种由迷走神经、其主要神经递质乙酰胆碱组成的机制，并依赖于烟碱型乙酰胆碱受体亚单位α7(α7). 我们总结了通过电刺激迷走神经或胆碱能药物作用于局部和全身炎症的实验模型获得的结果α7有效调节炎症。我们评论了来源于神经元以外的乙酰胆碱可能的抗炎作用，并描述了通过抑制乙酰胆碱酯酶（一种水解乙酰胆碱的酶）来调节炎症反应。最后，我们提出了治疗特定炎症疾病的未来研究方向和潜在治疗方法。
通过迷走神经进行免疫脑通讯
迷走神经是自主神经系统副交感神经分支的主要神经，通过传出运动纤维调节器官功能，包括心率、肠道运动和支气管收缩。大约80%的迷走神经纤维是感觉纤维，通过对压力和温度作出反应的受体，从呼吸道、心脏、肝脏和胃道收集信息[6,7]. 最近的实验证据表明，迷走神经的传入成分也向大脑传递有关周围发生炎症过程的信息。例如，腹腔注射促炎细胞因子IL-1β诱导迷走神经传入神经元表达神经激活标记物c-fos[8]，表达IL-1β受体[9]. 迷走神经切断术可消除因腹腔注射IL-1而引起的中枢神经系统疾病行为β或LPS[10]. 因此，免疫系统收集周围产生的信息，并作为一个感觉器官向大脑通知有害刺激[11,12].
迷走神经的传入纤维到达延髓并终止于孤束核，在孤束核中，谷氨酸的释放在外周注射LPS或IL-1后增强β[13]. 到达孤束核的信息被传递到迷走神经的背侧运动核，这是节前神经元的起源，其轴突包含迷走神经传出成分。孤束核与迷走神经背侧运动核之间的联系协调迷走神经传入信号和迷走神经传出反应。自主神经系统通过这种解剖布局，从外周炎症反应中收集信息，并通过迷走神经的传出纤维实时作出反应，维持体内平衡，这种机制称为炎症反射[14] ().
炎症反射。病原体和组织损伤会诱导细胞因子释放，从而限制感染程度并促进组织修复。体液和神经调节途径调节炎症反应的程度。在炎症部位释放的细胞因子激活迷走神经的传入纤维，并到达脑干中的孤束核，从而向自主神经系统提供有关外周炎症状态的信息。补偿信号由传出迷走神经传递，到达炎症部位，神经递质作用于巨噬细胞和免疫系统的其他细胞，以减弱炎症反应。孤束核；迷走神经背侧运动核；CNS，中枢神经系统。
胆碱能抗炎途径
胆碱能抗炎通路是炎症反射的传出臂，由传出迷走神经、神经递质乙酰胆碱和α烟碱乙酰胆碱受体的7亚单位。初步实验证实，乙酰胆碱可减少TNF、IL-1的生成β人巨噬细胞在转录后阶段的IL-6和IL-18[15]. 乙酰胆碱不会改变IL-10的释放，这表明乙酰胆碱对促炎细胞因子的产生有直接的抑制作用[15]. 在内毒素血症模型中，颈迷走神经的电刺激显著降低了血清和肝脏TNF水平，防止了血液动力学休克的发展，并在不显著改变IL-10或皮质酮血清水平的情况下提高了生存率。
在胆碱能抗炎途径中，大脑和免疫系统之间的分子联系是烟碱乙酰胆碱受体亚单位α7.尼古丁是典型的烟碱乙酰胆碱受体激动剂，可减弱LPS刺激的人类巨噬细胞中TNF的释放。特异性反义寡核苷酸的转染α7显著抑制尼古丁对巨噬细胞的TNF抑制作用。迷走神经刺激不能降低α7只敲除小鼠，表明α胆碱能抗炎途径的功能完整性需要7体内.内毒素血症α与野生型小鼠相比，7只基因敲除小鼠血清、脾脏和肝脏中的TNF水平显著升高，表明胆碱能抗炎途径对细胞因子的产生产生产生强直抑制，并通过以下途径发挥重要的炎症调节作用α7 [16].
迷走神经刺激通过一种与心脏控制无关的机制专门调节免疫功能，因为用于减弱血清中内毒素诱导的TNF的迷走神经兴奋的电压和频率参数低于降低心率的阈值[17]. 迷走神经通过靶器官上表达的毒蕈碱受体控制身体功能。静脉注射甲基硝酸阿托品（一种不跨越血脑屏障的外周毒蕈碱受体拮抗剂）不会消除迷走神经刺激的TNF抑制作用[18]. 此外，静脉注射毒蕈碱不能抑制内毒素血症大鼠的血清TNF[18]这表明胆碱能抗炎途径并不利用外周毒蕈碱信号调节炎症。这些发现表明，电刺激迷走神经可以减轻炎症，而不会对器官功能（如呼吸、心率和肠道运动）产生有害的副作用。
虽然迷走神经控制炎症并不需要外周器官中的毒蕈碱信号，但中枢毒蕈碱传递在减轻炎症反应方面很重要。脑室注射毒蕈碱或M1毒蕈碱受体激动剂McN-A-343降低内毒毒素血症大鼠血清TNF水平[18]. 脑室内注射甲基辛胺2增强脑内乙酰胆碱释放、减弱内毒素血症大鼠全身TNF和增强迷走神经活动的受体拮抗剂[18]. 通过大脑毒蕈碱受体的胆碱能信号通过激活胆碱能抗炎途径调节外周细胞因子的产生。
最近关于胆碱能抗炎途径的解剖学基础的研究表明，脾脏是迷走神经控制炎症所必需的[19]. 脾脏是一个高度神经支配的次级淋巴器官，是内毒素血症时血清TNF的主要来源[19,20]. 在注射内毒素的脾切除术大鼠中，血清TNF降低70%，迷走神经刺激不能进一步抑制TNF。刺激迷走神经可降低脾脏中的TNF mRNA和蛋白水平，选择性切除迷走神经的腹腔总支可通过电刺激迷走肌神经防止TNF抑制[19].
脾脏在胆碱能抗炎途径中的需求可能令人惊讶，因为迷走神经的腹腔分支终止于腹腔上肠系膜丛[21]而不是在脾脏里[22]. 最近的实验证据表明，迷走神经刺激对血清TNF的衰减需要脾神经[23]. 脾由脾神经支配，脾神经起源于腹腔上肠系膜丛[24——26]. 因此，通过迷走神经刺激控制系统细胞因子产生的神经通路由两个串联的神经元组成：一个神经元起源于穿过迷走神经的背侧运动核，另一个神经元源于脾神经内的腹腔肠系膜上丛，终止于脾脏。
脾神经主要由儿茶酚胺能纤维组成[27]终止于脾白髓、边缘区和红髓区的免疫细胞[28]. 利血平去除儿茶酚胺消除迷走神经刺激的TNF抑制作用[23]这表明迷走神经刺激引起的脾巨噬细胞TNF生成的减弱是由脾神经末梢释放的去甲肾上腺素介导的。在灌流的大鼠脾脏中观察到，电刺激脾神经会导致去甲肾上腺素的释放和LPS诱导的TNF生成的减弱，这种作用取决于β-肾上腺素受体[29]. 儿茶酚胺增强或减弱巨噬细胞产生促炎细胞因子取决于它们是否作用于α-或α-肾上腺素能受体[30,31]. 刺激迷走神经可能会诱导脾神经释放去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素又会作用于巨噬细胞上表达的β肾上腺素受体，从而减弱TNF的生成。但是，这种可能性并不能解释前面描述的α7通过迷走神经刺激减弱TNF水平。这个α7亚单位在自主神经节中表达，在那里它介导快速突触传递[32,33]. 缺少老鼠α与野生型小鼠相比，注射血管扩张剂硝普钠后，7的心率增加较小，支持其调节自主功能的作用[34]. 理论上，迷走神经释放的乙酰胆碱可能作用于α7在腹腔-肠系膜上丛神经元中表达，可引起脾神经末梢释放去甲肾上腺素。脾脏含有乙酰胆碱，并在电刺激脾神经时释放乙酰胆碱[35——37]和乙酰胆碱减弱脾细胞悬浮液中TNF的生成在体外通过α7依赖机构[19]. 因此，胆碱能信号可能直接减弱脾巨噬细胞产生细胞因子().
胆碱能抗炎途径是炎症反射的传出臂，由迷走神经及其主要神经递质乙酰胆碱组成。电刺激颈迷走神经通过一条需要神经传导通路减弱全身TNFα烟碱乙酰胆碱受体的7亚单位。管理α7种激动剂或激活依赖M的脑胆碱能网络1毒蕈碱受体增加迷走神经活动，降低系统TNF水平。迷走神经通过脾神经调节细胞因子生成的双神经元模型：节前神经元，起源于迷走神经背侧运动核；神经节后神经元位于腹腔肠系膜上丛神经节，通过脾神经到达脾脏。在这个模型中，电刺激颈迷走神经通过一条需要神经传导通路减弱全身TNFα烟碱乙酰胆碱受体、脾神经和儿茶酚胺的7亚单位。迷走神经放电会调节脾神经释放去甲肾上腺素。在这种情况下，脾神经释放去甲肾上腺素会影响β2-巨噬细胞上表达的肾上腺素受体可减弱TNF，以及α7表达于腹腔/肠系膜上丛神经元上，在迷走神经和脾神经之间传递信号。另一种可能性是，来源于脾神经末梢的去甲肾上腺素会诱导神经元（例如淋巴细胞）以外的细胞源释放乙酰胆碱，然后乙酰胆碱会作用于α7在巨噬细胞上表达以减弱TNF。NE，去甲肾上腺素；β2AR，β2肾上腺素能受体；乙酰胆碱。
中枢神经系统和脾脏免疫细胞之间通过脾神经的功能联系现已形成特征。电刺激下丘脑或脑室注射血管紧张素和干扰素α已被证明可以增强脾神经的活性在体外脾脏NK细胞和T淋巴细胞的反应[38——40]. 到目前为止，这些影响被归因于交感神经系统，因为它们是由起源于脊髓中间外侧柱的大内脏神经和脾神经介导的。由于腹腔上神经丛的神经化学解剖尚未完全阐明，因此有可能认为迷走神经和内脏大神经为第二神经元提供输入，从而修改脾脏的免疫功能。
先天性和适应性免疫系统的其他细胞，包括树突状细胞和淋巴细胞，位于脾脏中。迷走神经与脾脏之间通过脾神经介导的功能联系，提出了利用迷走神经刺激临床调节抗体生成等其他免疫功能的可能性。
以迷走神经为基础的胆碱能药物治疗炎症性疾病
通过描述迷走神经或其刺激在各种局部和全身炎症模型中细胞因子介导的组织损伤中的作用，进一步了解了胆碱能抗炎途径的生理和治疗潜力。同样，尼古丁和选择性α7种激动剂已经在几种炎症模型中进行了测试，为进一步了解α7综述了迷走神经刺激和胆碱能激动剂在炎症实验模型中的作用。
表1
迷走神经刺激和选择性的作用α炎症性疾病实验模型中的7种激动剂
| 模型 | 迷走神经刺激（VNS）或迷走神经切断术 | α7激动剂或拮抗剂 |
|---|
| 内毒素血症 | VNS：减少肝脏和血清TNF可预防休克[15] | 尼古丁贴片：注射内毒素的人的发热减轻，平均动脉压升高。对循环TNF、IL-6、IL-8和可溶性E-选择素无明显影响。循环IL-10和皮质醇增加[123]
GTS-21：提高生存率。血清TNF降低[46]
GTS-21：降低血清TNF。通过独立于TNF、KC和MIP-2的作用减少中性粒细胞向腹膜的募集。未改变血清IL-10[47] |
| VNS：心脏TNF减少[122]
VNS：脾脏中的mRNA TNF减少。肝脾TNF减少[19] |
| 迷走神经切断术：血清和肝脏TNF增加[15]
经皮VNS：降低血清TNF[17]
VNS：促凝血反应和纤溶反应降低。降低血清TNF和IL-6。TNF、IL-1降低β以及脾脏中的IL-6。对血清和脾脏IL-10无影响[44] |
| 败血症（盲肠结扎和穿孔） | 经皮VNS：降低血清HMGB1水平并提高生存率[17] | 尼古丁：减毒血清HMGB1。提高生存率[45]
GTS-21：提高生存率。降低血清HMGB1[46]
乙酰胆碱酯酶抑制剂：提高生存率（毒扁豆碱和新扁豆碱）。降低血清TNF、IL-1β和IL-6（毒扁豆碱）[101] |
| 脓毒症（腹膜内注射大肠杆菌) | 迷走神经切断术：TNF、IL-1增加β血清和腹膜中的IL-6。腹膜中粒细胞和巨噬细胞计数增加[41] | 尼古丁：降低血清TNF、IL-1β血清和腹膜中的IL-6。腹膜中粒细胞和巨噬细胞数量减少。降低血清ALT和AST。方便大肠杆菌腹腔灌洗液、血液和肝脏的增长和死亡率的加速[41] |
| 败血症（上升结肠支架腹膜炎） | 迷走神经切开术：死亡率增加。血清TNF、IL-6、IL-10和MCP-1升高[42] | |
| 肠麻痹 | VNS：预防肠道操作引起的胃轻瘫。肌层组织中Ccl 2和Ccl 3 mRNA减少。降低TNF、IL-6、MIP-2和MIP-1α腹腔内的浓度。减少炎症细胞向肠肌层的募集。肠肌层常驻巨噬细胞中活化的STAT3[61] | 尼古丁：减少腹腔巨噬细胞产生TNF和IL-6。应收账款-{“类型”：“entrez-notide”，“属性”：{“文本”：“R17779”，“term_id”：“771389”，“term_text”：“R17779”}}17779兰特：改善胃排空。减少炎症细胞向肠肌的募集[62] |
| 胰腺炎 | 迷走神经切断术：血浆淀粉酶和脂肪酶升高。胰腺炎严重程度增加[49] | 甲胺：胰腺炎严重程度增加GTS-21：胰腺炎严重性减轻[49] |
| 施瓦茨曼反应 | | 尼古丁：VCAM和E-selectin mRNA减少[63] |
| 卡拉胶气囊模型 | 尼古丁：减少炎症细胞对小袋的浸润[63] | 尼古丁：减少炎症细胞渗入眼袋。眼袋中TNF和MCP-1含量降低[63] |
| 出血性休克 | VNS：衰减NF-κB激活并阻止IκB类α肝脏丢失。TNF mRNA和血清TNF降低。逆转性低血压和延长生存时间[53]
ACTH介导的迷走神经激活：NF减少-κ肝脏中的B活性和TNF mRNA。血清TNF降低。改善心血管和肺功能，提高生存率[56]
高脂肪饮食诱导迷走神经激活：血清TNF和IL-6降低。保留肠屏障功能[57] | 氯苯丙胺：逆转迷走神经刺激的作用[53]
硫酸阿托品：逆转ACTH介导的迷走神经激活作用[56]
氯立森达明：逆转高脂饮食诱导的迷走神经激活作用[57] |
| 缺血/再灌注 | VNS：血清、心脏和肝脏中的TNF减弱。防止低血压的发展[55] | |
| 心肌缺血/再灌注 | VNS：严重心律失常的频率降低。血液中自由基水平降低。改善了左心室的组织病理学变化，增强了ERK1/2的激活。降低致命性[124] | 甲基溴化阿托品：消除迷走神经刺激的作用[124] |
| 肾缺血/再灌注 | | 尼古丁和GTS-21：改善肾功能，减少肾小管坏死和肾TNF[58].
尼古丁：降低肾脏TNF、KC和HMGB1。改善肾功能，减少肾小管损伤[59] |
| 脾动脉阻塞性休克 | VNS：NF降低-κB活动和阻止IκB类α肝脏损失。肝脏和血清TNF中TNF mRNA的衰减。回肠和肺白细胞浸润减少。逆转低血压和提高生存率[54] | 氯异山莨菪碱：恢复迷走神经刺激的效果[54] |
| 炎症性肠病 | 迷走神经切断术：疾病活动指数、宏观和组织学评分、髓过氧化物酶活性增加。增强的IL-1β结肠组织中的IL-6和TNF[108] | 尼古丁降低迷走神经切断大鼠的疾病活动指数，但不降低假手术大鼠的病情活动指数。六甲铵（烟碱类拮抗剂）使假手术大鼠的疾病活动指数恶化[108] |
| 其他 | | 尼古丁、GTS和CAP55：LPS刺激的胎盘细胞减少TNF和IL-6的生成。子痫前期的可能作用[93] |
脓毒症
迷走神经刺激除了对内毒素血症具有抗炎作用外，还下调了其他脓毒症模型中促炎细胞因子的产生。迷走神经刺激可降低败血症致死性的晚期介质HMGB1的血清水平，并提高盲肠结扎和穿孔（败血症腹膜炎的临床前标准化模型）的存活率。在微生物性腹膜炎模型中，迷走神经具有固有的抗炎活性，因为单侧颈部[41]或膈下迷走神经切断术[42]增加血清TNF、IL-1β和IL-6；加重肝损伤，增加中性粒细胞和巨噬细胞的腹膜浸润[41]; 增加死亡率[42]. 在遭受多菌性腹膜炎的大鼠中，双侧颈迷走神经切断术可增加血清TNF，而电刺激迷走神经可减弱TNF并防止低血压[43]. 脓毒症引起的器官功能障碍与凝血系统异常有关，可导致弥散性血管内凝血[2]. 迷走神经刺激调节凝血激活和纤溶，因此可以通过尚未明确的机制改变止血反应[44].
胆碱能激动剂对以细胞因子失调为特征的疾病的治疗潜力最近通过尼古丁的保护作用和更高的选择性被证明α败血症中的7种激动剂。服用尼古丁可降低血清HMGB1并提高内毒素血症患者的存活率[45]. 选择性α7激动剂GTS-21提高生存率并降低血清TNF[46]; 内毒素血症患者腹腔中性粒细胞募集减少[47]; 降低血清HMGB1水平；提高盲肠结扎和穿孔的存活率[46].
胰腺炎
胰腺炎是胰腺的一种无菌炎症过程，与血清细胞因子和炎症细胞活化的系统性升高有关；它会发展为多器官衰竭和死亡[48]. 在急性胰腺炎的啮齿动物模型中，颈部单侧迷走神经切断增加了局部和全身炎症标记物，恶化了临床演变，表明迷走神经具有强直抗炎作用。此外，通过服用GTS-21激活胆碱能抗炎途径可降低胰腺炎的严重程度[49].
出血性休克和缺血/再灌注
严重出血和器官缺血相关的发病率和死亡率至少部分归因于细胞因子介导的内皮功能障碍[50——52]. 迷走神经刺激降低出血性休克大鼠肝脏TNF mRNA水平，降低血清TNF并提高存活率[53]. 电刺激迷走神经可降低缺血/再灌注模型中的血清TNF、逆转低血压和提高存活率[54,55]，这种作用被烟碱受体拮抗剂氯里森达明所消除[54]. 脑黑素皮质素MC的激活4黑素皮质素肽ACTH-（1-24）受体增加了迷走神经活动，降低了肝脏和血清TNF，逆转了失血性休克时的低血压[56]. 双侧颈迷走神经切断术、氯丙咪嗪或甲基硫酸阿托品（一种跨越脑血屏障的毒蕈碱受体拮抗剂）预处理均阻碍了这种保护作用。综上所述，这些发现支持以下结论：依赖毒蕈碱受体的中枢胆碱能系统通过迷走神经发出信号以减轻全身炎症。高脂饮食诱导的胆囊收缩素激活迷走神经传入，通过迷走神经依赖机制降低出血性休克模型的肠通透性和血清促炎细胞因子[57]. 有人提出，这种涉及迷走神经和肠道的功能性抑制环参与维持对正常肠道菌群和饮食抗原的免疫耐受[57].
尼古丁激动剂也被用于预防缺血再灌注引起的肾功能障碍。尼古丁和GTS-21治疗可改善大鼠肾功能，减少肾小管损伤和肾TNF，并减少中性粒细胞对肾脏的浸润[58]. 通过发送信号α这种保护作用需要7，因为尼古丁不能改善α7只敲除小鼠[59]. 服用选择性烟碱激动剂是一种潜在的治疗策略，可用于治疗肾移植和主要心血管手术中因缺血和再灌注引起的肾衰竭[58,59].
内皮细胞激活
内皮细胞上粘附分子的表达对于血白细胞向损伤组织的募集和外渗至关重要。烟碱激动剂通过调节内皮细胞上粘附分子的表达来调节炎症。尼古丁和选择性α7激动剂CAP55在Schwartz-man反应和角叉菜胶气囊模型中分别降低内皮细胞相关VCAM-1和E-selectin的表达，并损害白细胞募集，这两种局部炎症的实验模型[63].体外尼古丁减少TNF诱导的人内皮细胞分泌趋化因子和粘附分子的表达[63].
通过α7信号控制炎症
根据药理学和功能，乙酰胆碱受体分为毒蕈碱型和烟碱型。烟碱受体是由17个不同亚基组合而成的异戊烷或同戊烷的配体门控离子通道(α1-10中，β1-4,γ,δ,ε) [64]. 在神经元中，烟碱受体含有α7个亚基是同源钙通道，调节突触前神经末梢的神经递质释放，并在突触后神经元中诱导兴奋性脉冲。通过发送信号α中枢神经系统中的7与神经元可塑性和细胞存活有关[65,66]. 期间的早期事件α神经元中的7种信号包括α7通过Src，其负调节α7活动[67]; ERK1/2活性增加[68]; PI3K、Akt和Bcl-2的磷酸化[69]. 由诱导的基因转录α7由CREB的长期激活介导，发生在稍后的时间点[65]. 胆碱能抗炎途径的发现促进了细胞内机制的表征，该机制通过α7及其在免疫细胞中的表达。
刺激α7在小鼠巨噬细胞系中，通过胆碱能激动剂如尼古丁、GTS-21和胆碱抑制LPS诱导的TNF和HMGB1的释放[45,46,70]. 转录因子NF-κB是细胞因子和细菌产物炎症反应的关键介质。刺激内毒素激活信号级联，诱导I的磷酸化和蛋白酶体降解κB、 保留NF-κ静息状态下细胞质中的B；我κB降解最终导致NF-κB移位到细胞核和启动基因转录[71,72]. 在人类内皮细胞中，尼古丁上调了IkB的蛋白水平α和IkBε并防止NF活化-κB类[63]. 激活α人单核细胞中的7抑制IkB磷酸化和NF-κB激活，但不改变IkB蛋白表达[73].
Jak/STAT是I类和II类细胞因子受体家族共同的信号通路[74]. 受体结合触发Jak介导的受体磷酸化，导致STAT募集到受体复合体，并通过Jak进行STAT磷酸化。磷酸化STAT然后形成二聚体，转移到细胞核并激活基因转录[75]. 通过发送信号α7通过以下途径诱导Jak2的招募和磷酸化α7和随后Jak2诱导的STAT3激活[61]. 在腹腔巨噬细胞中，烟碱通过α7依赖于磷酸化STAT3及其结合DNA的能力[61]. 考虑到STAT3不直接调节TNF转录[76]以及NF-κB招募并与STAT3合作[77]，建议通过α7可能暗示NF的合作-κB和Jak/STAT通路[78].
迷走神经刺激引发的细胞内通路也是研究对象。在大鼠中，迷走神经刺激可逆转出血性休克诱导的肝脏I降解κB类α，导致NF降低-κB核移位[53]. 迷走神经刺激不能减轻巨噬细胞缺乏STAT3的小鼠的肠道炎症[61]. 因此，激活α7在巨噬细胞和其他炎症细胞中在体外和体内通过抑制NF减轻炎症前细胞因子的释放-κB激活和Jak/STAT信号传导。
神经元α7种同戊糖作为钙通道[79]，但尚不清楚巨噬细胞是否通过α激活依赖于钙。尼古丁通过依赖于T淋巴细胞中功能性TCR/CD3复合物和Lck（白细胞特异性酪氨酸激酶）的机制从细胞内储存释放钙，其中α7种与CD3zeta共免疫沉淀[80]，表明激活了α7与TCR信号相互作用，增加细胞内钙。需要进一步研究以充分阐明α7-诱导巨噬细胞和其他免疫细胞的细胞因子调节().
胆碱能信号通过α7.激活α7在内毒素刺激的巨噬细胞中导致促炎细胞因子生成减少和NF移位减少-κB进入细胞核。在腹腔巨噬细胞中，激活α7导致Jak2的招募和激活，随后激活STAT3。这些途径是会聚还是独立发挥作用来减弱促炎细胞因子的产生尚不清楚。同样未知的是α巨噬细胞中含7的烟碱乙酰胆碱受体（同聚体与异聚体）及其是否作为钙通道发挥作用。虚线表示未知α7信号组件或事件。
乙酰胆碱及其在炎症中的作用
乙酰胆碱由交感和副交感自主神经系统的节前纤维和节后副交感纤维合成。直到最近，神经元还是唯一确定的乙酰胆碱来源。目前已知，除了神经元外，其他细胞表达乙酰胆碱代谢所需的蛋白质。乙酰胆碱是由免疫细胞（淋巴细胞、树突状细胞、中性粒细胞）合成的[81——83]，角质形成细胞[84]、内皮细胞[85]和胎盘上皮细胞[86]，膀胱[87]和航空公司[88]. 乙酰胆碱通过毒蕈碱和烟碱受体发挥作用，参与广泛的生理过程，包括角质形成细胞的增殖和分化、气道上皮细胞的纤毛搏动频率以及血管平滑肌的松弛[89].
来源于这些来源的乙酰胆碱可能参与了局部炎症过程的调节。例如，胎盘内皮细胞合成乙酰胆碱[90]并表示α烟碱乙酰胆碱受体的7亚单位[91——93]. 尼古丁和α7选择性激动剂GTS-21抑制胎盘细胞产生LPS诱导的TNF[93]. 因此，胎盘内皮细胞释放的乙酰胆碱可以通过α这种抗炎作用可能与子痫前期有关，子痫前是一种病理状态，其特征是胎盘细胞产生细胞因子和其他可溶性因子导致全身炎症[94,95]. 例如，重度子痫前期患者的胎盘表达较高α与健康受试者胎盘相比，7种蛋白质水平表明α7和乙酰胆碱在本病发病机制中的作用[91]. 同样，内皮细胞衍生的乙酰胆碱可能以旁分泌的方式通过调节粘附分子的表达来调节白细胞的运输。最后，抑制乙酰胆碱酯酶可减弱内毒素刺激的脾细胞悬浮液中TNF的生成，这强烈表明脾细胞是乙酰胆碱的内源性来源，具有调节炎症细胞因子生成的能力。
除巨噬细胞外，免疫系统的其他细胞也表达烟碱和毒蕈碱受体，来自淋巴细胞或内皮细胞的乙酰胆碱以自分泌/旁分泌方式发挥作用，可以改变免疫反应，包括抗原提呈或抗体生成。从这些来源释放的乙酰胆碱被认为是神经依赖性的，这增加了免疫细胞衍生的胆碱能活性调节炎症的可能性；这可能与迷走神经活动减少引起的炎症有关。
在几种动物的血液中可以检测到乙酰胆碱[96]. 人体血浆中乙酰胆碱的平均浓度约为3 nmol L−1（或456 pg mL−1，范围151–1312 pg mL−1) [97,98]. 人类血液中总乙酰胆碱的60%包含在单核白细胞中，其余的存在于血浆中[98]. 尼古丁升高血清乙酰胆碱水平并降低血白细胞中乙酰胆碱含量，支持循环血细胞中含有可诱导的乙酰胆碱池的假说[99]. 胆碱能神经对循环乙酰胆碱的贡献也可能是促胃动素KW-5092，它抑制乙酰胆碱酯酶活性，促进神经末梢释放乙酰胆碱，增加血浆乙酰胆碱水平[100]. 尚不清楚循环乙酰胆碱水平是否与生理相关。循环乙酰胆碱的作用可能取决于其在靶细胞附近的浓度，而靶细胞附近浓度又是环境中乙酰胆碱酯酶活性的函数。
乙酰胆碱在神经突触和运动终板中被乙酰胆碱酯酶快速水解。考虑到乙酰胆碱的炎症抑制作用，可以想象乙酰胆碱酯酶活性是炎症的内在调节器。事实上，腹腔注射乙酰胆碱酯酶抑制剂可降低脓毒症小鼠模型的血清促炎细胞因子水平并提高存活率[101]; 静脉注射乙酰胆碱酯酶抑制剂降低IL-1β降低小鼠血清乙酰胆碱酯酶活性[102]; 循环中的基础乙酰胆碱酯酶活性与内毒素诱导的人血清IL-6水平呈负相关[103]. 这些观察结果强调了乙酰胆碱在炎症中的关键作用，并提出了胆碱酯酶抑制剂的治疗潜力，胆碱酯酯酶抑制剂已被批准用于治疗阿尔茨海默病，是对抗炎症疾病的武器库的一部分。
临床意义
胆碱能抗炎途径的特征为理解和治疗炎症疾病提供了新的依据。尼古丁被用于治疗溃疡性结肠炎，这是一种以大肠炎症为特征的疾病。在一项随机双盲研究中，与接受常规治疗和安慰剂贴片的患者相比，在常规治疗之外接受尼古丁贴片治疗的患者症状较轻，但显示出更多的副作用[104]. 选择性的发展α7种没有尼古丁副作用的激动剂将保证在未来的临床试验中使用这些化合物来对抗败血症和其他以急性或慢性炎症为特征的疾病，包括类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。
迷走神经电刺激已获临床批准，并已用于治疗耐药癫痫和抑郁症[105——107]只有相对较小的影响被报道[106]. 与胆碱能激动剂的给药不同，刺激迷走神经可能是调节炎症疾病的一种更精确的治疗方法，因为它提供了一种舒适的技术，利用神经纤维的解剖分布达到特定器官和细胞靶点。治疗以迷走神经支配的器官（如溃疡性结肠炎的肠道）炎症失控为特征的疾病，尼古丁的有益作用被其副作用所掩盖，可以利用这一原理。最近，在小鼠急性结肠炎模型中，迷走神经被证明是肠道炎症的补品调节器[108]. 重要的是，在动物模型中，迷走神经活性的降低与抑郁引起的结肠炎的炎症爆发有关，三环类抗抑郁药对炎性肠道标志物的有益作用被迷走神经切断减弱[109]. 这些发现支持迷走神经介导的脑-肠抗炎途径，并强调神经和免疫系统的潜在相互依赖性，由此，大脑网络影响炎症反应并促进体内平衡。
通过服用乙酰胆碱酯酶抑制剂增强胆碱能信号传导，可以抑制大脑和外周的炎症[102]. 在内毒素血症小鼠模型中，乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏通过一种中枢机制发挥作用，已被证明可以减弱血清TNF和IL-6并提高生存率[110]. 与毒蕈碱受体激动剂的中枢抗炎作用[18]这些实验方法证明了胆碱能增强化合物集中作用于减轻炎症的概念。加兰他敏被批准用于治疗轻中度阿尔茨海默病[111]因此，使用加兰他敏抑制炎症疾病中细胞因子生成的临床试验是可行的。
胆碱是乙酰胆碱水解的副产品，是内源性和选择性的α7激动剂[112,113]. 胆碱治疗，作为大鼠富含胆碱的饮食[114]或给狗静脉注射[115]对内毒素诱导的休克具有保护作用。对胆碱的抗炎特性的深入了解来自于以下实验：腹腔注射胆碱可降低内毒素血症小鼠的血清TNF，但在α7只敲除小鼠[70].体外，胆碱减弱LPS诱导的腹腔巨噬细胞产生TNFα7依赖方式并抑制NF-κB激活[70]. 这些发现支持了胆碱作为一种抗炎化合物的进一步研究，并表明其细胞因子抑制作用至少部分通过以下途径介导α7信号。这一机制可以解释高胆碱饮食摄入与血清中促炎标志物减少之间的关系[116].
应激期间的免疫反应已在HPA轴和交感神经系统激活的背景下进行了广泛研究。迷走神经对细胞因子产生和白细胞转运的张力控制[117,118]表明自主神经系统的副交感神经分支是促进体内平衡的重要机制。精神状态改变（即抑郁或焦虑）或其他与自主神经功能障碍相关的情况可能会导致体内平衡丧失，并通过扰乱炎症平衡导致疾病。相反，生物反馈训练和其他可以自愿控制自主神经输出的技术已经被用于治疗哮喘[119]、高血压[120]和偏头痛[121]除其他外，可用于恢复炎症疾病的体内平衡。
