Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors alpha and delta

doi:10.1073/pnas.94.9.4312

比较研究

.1997年4月29日；94(9):4312-7.

doi:10.1073/pnas.94.9.4312。

降血脂药物、多不饱和脂肪酸和二十烷酸是过氧化物酶体增殖物激活受体α和δ的配体

B M福尔曼¹, J Chen（陈）, R M埃文斯

附属公司

PMID： 9113986
预防性维修识别码： 2007年7月19日下午
内政部： 10.1073/pnas.94.9.4312

比较研究

降血脂药物、多不饱和脂肪酸和二十烷酸是过氧化物酶体增殖物激活受体α和δ的配体

B M福尔曼等人。美国国家科学院程序. 1997.

.1997年4月29日；94(9):4312-7.

doi:10.1073/pnas.94.9.4312。

作者

B M福尔曼¹, J Chen（陈）, R M埃文斯

附属

¹索尔克生物研究所基因表达实验室，地址：10010 North Torrey Pines Road，La Jolla，CA 92037，USA。

PMID： 9113986
预防性维修识别码： PMC20719项目
内政部： 10.1073/pnas.94.9.4312

摘要

脂肪酸及其衍生物是必需的细胞代谢产物，其浓度必须受到密切调节。这意味着存在能够感知FA水平变化的调节电路。事实上，过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARalpha）调节脂质稳态，并被多种脂质类化合物转录激活。目前尚不清楚这些结构多样的化合物如何激活单个受体。我们开发了一种新的基于构象的分析方法，用于筛选活化剂与PPARalpha/delta结合并诱导DNA结合的能力。我们在这里表明，特定的FA、二十烷酸和降血脂药物是PPARalpha或PPARdelta的配体。由于FA水平的改变与肥胖、动脉粥样硬化、高血压和糖尿病有关，PPAR可能是这些代谢紊乱发展和治疗的核心分子传感器。

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数字

图1
降血脂腓糖是PPARα的配体。(A类)我们证明的一些化合物的化学结构是PPARα或-δ的配体。(B类)在基于细胞的瞬时转染试验中，纤维选择性激活PPARα。用以下浓度的每种化合物处理细胞：5μM Wy 14643、300μM环丙沙星、300μM氯贝特和1μM BRL 49653。(C类)在电泳迁移率变化分析中，纤维选择性促进PPARα-RXRα异二聚体与标记DNA的结合。以以下浓度添加化合物：5μM Wy 14643、100μM环丙沙星、1000μM氯贝特、1μM BRL 49653和1μM LG268。在通道1（过量受体）中，PPARα和RXRα的数量分别增加到0.6μl和0.5μl。如有指示，向反应中添加1μl抗体。(天)瞬时转染试验中野生型PPARα与PPARα-G（Glu-282→Gly）（12）的剂量反应曲线比较(左侧)和LIC分析(赖特). 通过磷光成像分析定量配体诱导的复合物。配体诱导的结合表示在任何配体浓度下产生的络合物数量减去在没有配体的情况下产生的数量。最大诱导结合被定义为100%；在其他浓度下观察到的结合被标准化为该值。

图2
长链FAs和β-氧化抑制剂是PPARα配体。(A类)FAs和脂肪醇激活PPARα。所有化合物的最终浓度均为30μM，但Wy 14643除外，其使用浓度为5μM。(B类)FAs和脂肪醇增强PPARα-RXRα异二聚体的形成。所有化合物的最终浓度均为30μM，Wy 14643除外，Wy 4643的最终浓度为5μM。饱和脂肪酸和脂肪醇由其链长表示。不饱和脂肪酸如下：亚油酸(顺式-Δ^9,12-C18:2），α-亚麻酸(顺式-Δ^9、12、15-C18:3），γ-亚麻酸(顺式-Δ^6,9,12-C18:3），花生四烯酸(顺式-Δ^5,8,11,14-C20:4），芥酸(顺式-Δ¹³-C22:1）和神经质(顺式-Δ¹⁵-C24:1）酸。(C类)β-氧化活化抑制剂(左侧)并绑定(赖特)PPARα。实验如图1所示。Triacsin C（10μM，左侧; 30微米，赖特)用作脂肪LC-FACS抑制剂。肉碱棕榈酰转移酶I抑制剂包括LY 171883（30μM）、2Br-C16（5μM）和十四烷基糖苷酸（TDGA，5μM。脂肪酰基辅酶A脱氢酶被辛基硫代丙二酸（OTP，30μM）、十四烷基硫代丙三酸（TTP，30µM）、壬基硫代乙酸（NTA，30μM）和十四烷基硫乙酸（TTA，30¦ΜM）抑制。Wy 14643（5μM）作为阳性对照。

图3
PPARα二十烷酸配体的鉴定。(A类)cPGI、伊洛前列素、8（S）-HETE和8（S(左侧)并绑定(赖特)PPARα。对于转换(左侧)，化合物以以下浓度添加到细胞中：5μM Wy 14643；10μM PGA₁，职业高尔夫球协会₂，PGB₂、PGD₂，第页₂、和PGF_2α; 3微米15d-J₂; 10μM PGI₂; 1μM cPGI和伊洛前列素；10μM环磷酰胺；10μM±8-HEPE（±8-羟基-Δ^{5Z、9E、11Z、14Z、17Z}-C20:5），±8-HETE（±8-羟基-Δ^{5Z、9E、11Z、14Z}-C20:4），±8（9）-EpEtrE[±8（8）-环氧树脂-Δ^{5Z、11Z、14Z}-C20:3]和±12-HETE（±12-羟基-Δ^{5Z、8Z、10E、14Z}-C20:4）；5μM 8（S）-和8（R）-HETE；和10μM LTB₄.用于配体结合分析(赖特)，化合物添加如下：10μM Wy 14643，PGA₁，职业高尔夫球协会₂，PGB₂、PGD₂，第页₂，页_2α，15d-J₂和PGI₂; 2μM cPGI、伊洛前列素和西卡普斯特；1μM±8-HEPE、±8-HETE、±8（9）-EpEtrE和±12-HETE；300 nM 8（S）-HETE和8（R）-HETE；和10μM LTB₄. (B类)比较8（S）-HETE、cPGI和Wy 14643在反式激活中的效力的剂量-反应曲线(左侧)和绑定(赖特)至PPARα。

图4
PPARα/δ和-γ显示出不同的配体反应谱。(A类)亚油酸、花生四烯酸、cPGI和伊洛前列素(左侧)和绑定(赖特)PPARδ。转染后(左侧)，化合物以以下浓度添加到细胞中：5μM Wy 14643；100μM环丙沙星；1000μM氯贝特；5μM BRL 49653；30μM C12、C16、亚油酸、α-亚油酸，花生四烯酸，二十二碳六烯酸（DHA，all-Z-Δ^{4,7,10,13,16,19}-C22:6）和二十碳五烯酸（EPA，全Z-Δ^5,8,11,14,17-C20:5）酸；5μM 2Br-C16；30μM TTA；10μM PGA₁，职业高尔夫球协会₂，PGB₂、PGD₂，第页₂、和PGF_2α; 3微米15d-J₂; 10μM PGI₂; 1μM cPGI和伊洛前列素；10μM环磷酰胺；和3μM±8-HETE。用于配体结合分析(赖特)，化合物添加如下：5μM Wy 14643；100μM环丙沙星；1000μM氯贝特；50μM BRL 49653；30μM C12、C16、亚油酸、α-亚麻油酸、花生四烯酸、DHA和EPA；10μM 2Br-C16，TTA，PGA₁，职业高尔夫球协会₂，PGB₂、PGD₂，第页₂，页_2α，15d-J₂、PGI₂、cPGI、伊洛前列素和西卡前列素；和1μM±8-HETE。(B类)PPARα、-γ和-δ对各种化合物的反应性比较。转染后，用以下浓度的化合物处理细胞：30μM C16；5μM 2Br-C16；30μM TTA、亚油酸、花生四烯酸和EPA；3μM±8赫兹；10μM PGA₁; 3微米15d-J₂; 1μM cPGI；和5μM Wy 14643和BRL 49653。

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