Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type I tumor necrosis factor receptor

doi:10.1073/pnas.94.4.1441

.1997年2月18日；94(4):1441-6.

doi:10.1073/pnas.94.4.1441。

肿瘤坏死因子启动肝脏生长：缺乏I型肿瘤坏死因子受体的小鼠肝再生缺陷

Y山田¹, I基里洛娃, J J佩肖恩, N福斯托

附属公司

PMID： 9037072
预防性维修识别码：项目经理19810
内政部： 10.1073/pnas.94.4.1441

肿瘤坏死因子启动肝脏生长：缺乏I型肿瘤坏死因子受体的小鼠肝再生缺陷

Y山田等。美国国家科学院程序. 1997.

.1997年2月18日；94(4):1441-6.

doi:10.1073/pnas.94.4.1441。

作者

Y山田¹, I基里洛娃, J J佩肖恩, N福斯托

附属

¹美国西雅图华盛顿大学病理学系，邮编：98195。

PMID： 9037072
预防性维修识别码：项目经理19810
内政部： 10.1073/pnas.94.4.1441

摘要

肝组织切除后启动肝再生的机制尚不清楚。为了确定细胞因子是否参与肝脏生长的启动，我们研究了缺乏I型肿瘤坏死因子受体（TNFR-I）的小鼠在部分肝切除术（PH）后的肝脏再生。在这些动物中，PH后的DNA合成严重受损，并且在PH后不久NF-kappaB和STAT3转录因子结合的预期增加没有发生。与受体完整的动物相比，TNFR-I基因敲除小鼠PH后AP-1的结合降低，而C/EBP结合没有改变。在PH前30分钟向TNFR-I缺乏动物注射白细胞介素6，纠正了DNA合成缺陷，并将STAT3和AP-1结合恢复到正常水平，但对再生肝脏中NF-kappaB结合没有影响。结果表明，TNF通过TNFR-I发出信号，可以启动肝脏再生，并通过激活涉及STAT3转录因子的白细胞介素6依赖性途径发挥作用。

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图1
PH后转录因子结合野生型（WT）和TNFR-I基因敲除小鼠（TNFR-I-KO）。老鼠是部分肝切除，于术后0.5和5小时处死操作，如图顶部所示（每次两只老鼠点）。制备核提取物，并使用每道10μg核蛋白。使用网织红细胞裂解物作为确定p50/p65 NF-κB位置的标记物异二聚体（11）。p50同二聚体位置表示为（第50页）²。野生型AP-1结合存在变异性PH后2小时处死小鼠。PHF，PH因子

图2
转录因子活性转移分析使用特定抗体（Ab）结合。野生型（WT）和TNFR-I敲除小鼠（TNFR-I KO）部分肝切除并处死手术后4小时进行NF-κB、STAT3和AP-1分析。核提取物与³²P-标记探针，然后添加1μl抗体（1μg/μl）至10μg提取物。孵育30天后用EMSA分析核提取物（每车道10μg）。这个每个分析中使用的抗体显示在图的顶部每个转录因子，第一条通道显示核的EMSA无需抗体预培养的提取物。

图3
TNFR-I、TNFR-II的表达，c（c）-六月，c-福斯和Jun B mRNA野生型（WT）和TNFR-I基因敲除小鼠（TNFR-I-KO）。动物是术后0.5～5h行部分肝切除并处死。样品（20μg/lane）通过电泳分离并与α³²P-脱氧胞苷5′-三磷酸探针。β₂-微球蛋白（β2M）mRNA（最下面一行）被用作装载控制。

图4
野生型PH后肝细胞DNA合成和TNFR-I敲除小鼠。野生型和TNFR-I基因敲除小鼠部分肝切除，术后24–68小时死亡（3例每个时间点的动物）。所有动物都接受了静脉注射。压井前2h注射30μg/g BrdUrd（BrdU）。这个纵坐标显示BrdUrd标记的肝细胞在各种时间点。条形图表示平均值的SD。▪, 野生型C57BL/6小鼠；○, TNFR-I淘汰赛老鼠。

图5
PH后IL-6 mRNA表达(A类)野生型（WT）和TNFR-I敲除（TNFR-I-KO）小鼠部分手术后0.5–5小时切除肝脏并处死，如的顶部A类.M，分子量标记车道；销售时点情报系统，IL-6 mRNA阳性对照（克隆技术）；阴性，未添加mRNA逆转录步骤。(B类)IL-6 mRNA的定量4小时后野生型和敲除型小鼠肝脏的竞争性PCRPH.竞争对手浓度显示在B类IL-6 mRNA的产物大小为638 bp，435 bp竞争性片段。

图6
IL-6对大鼠肝细胞DNA合成的影响TNFR-I基因敲除小鼠（TNFR-I-KO）。野生型（WT）和TNFR-I小鼠术后40h行部分肝切除并处死。三只TNFR-I敲除动物和三只野生型小鼠接受了皮下注射。PH前30分钟注射重组人IL-6（1 mg/kg）。所有小鼠在处死前2小时注射BrdUrd（BrdU）（见图。4). 纵坐标显示由BrdUrd公司。

图7
IL-6对转录因子结合的影响TNFR-I基因敲除小鼠。野生型和TNFR-I小鼠部分PH后3h肝切除并处死一组基因敲除小鼠接受皮下注射IL-6（见图5）。核提取物（由每组两只动物制备）通过EMSA分析如图1所示（10μg/车道）。车道：1、野生型小鼠；2,TNFR-I敲除小鼠；TNFR-I基因敲除小鼠注射IL-6。右侧箭头指示STAT3频带的位置。

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