X Chromosome Factor Kdm6a Enhances Cognition Independent of Its Demethylase Function in the Aging XY Male Brain

doi:10.1093/gerona/glad007

.2023年6月1日；78(6):938-943.

doi:10.1093/gerona/glad007。

X染色体因子Kdm6a增强衰老XY男性大脑中与脱甲基酶功能无关的认知功能

凯西·K·肖^1 2, 萨米拉·阿卜杜拉伊·赛库¹, 弗朗西斯卡·马里诺^1 三, 王丹（Dan Wang）¹, 艾米丽·戴维斯¹, 芭芭拉·潘宁⁴, Dena B Dubal公司^1 三

附属公司

¹美国加州大学旧金山分校神经病学系和威尔神经科学研究所。
²美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学康复科学研究生项目。
^三美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学神经科学研究生项目。
⁴美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学生物化学和生物物理系。

PMID： 36617879
预防性维修识别码：项目编号10235195
内政部： 10.1093/gerona/glad007

X染色体因子Kdm6a增强衰老XY男性大脑中与脱甲基酶功能无关的认知功能

凯西·K·肖等。 Gerontol生物科学与医学科学杂志. 2023.

.2023年6月1日；78(6):938-943.

doi:10.1093/gerona/glad007。

作者

凯西·K·肖^1 2, 萨米拉·阿卜杜拉伊·赛库¹, 弗朗西丝卡·马里诺^1 三, 王丹（Dan Wang）¹, 艾米丽·戴维斯¹, 芭芭拉·潘宁⁴, Dena B Dubal公司^1 三

附属公司

¹美国加州大学旧金山分校神经病学系和威尔神经科学研究所。
²美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学康复科学研究生项目。
^三美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学神经科学研究生项目。
⁴美国加利福尼亚州旧金山加利福尼亚大学生物化学和生物物理系。

PMID： 36617879
预防性维修识别码：项目编号10235195
内政部： 10.1093/gerona/glad007

摘要

在没有痴呆症的情况下，男性在老龄化人群中表现出更短的寿命和更多的认知缺陷。在哺乳动物中，X染色体富含神经基因，是生物性别差异的主要来源，部分原因是雄性表现出选择性X因子（XY）表达减少。虽然由于女性X染色体失活，每种性别（XX和XY）都有一个活性X，但一些基因，如Kdm6a，在女性中转录逃避沉默，导致男性转录水平较低。Kdm6a是一种已知的组蛋白去甲基化酶（H3K27me2/3），具有与突触可塑性和认知相关的多个功能结构域。升高Kdm6a是否有利于老年男性大脑，以及这是否需要其去甲基化酶功能，目前尚不清楚。我们使用慢病毒介导的X因子在老龄雄性小鼠海马体中的过度表达，并在Morris水迷宫中测试其认知和行为。我们发现，在没有去甲基化酶功能的情况下，急剧增加Kdm6a可以选择性地改善衰老XY大脑的学习和记忆，而不会改变总的活动或焦虑程度。进一步了解去甲基化酶诱导的Kdm6a下游机制可能会为治疗年龄诱导的两性认知障碍提供新的治疗方法。

关键词：脑老化；认知衰退；表观遗传学。

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未申报。

数字

**图1。**
*丹麦马克6a*在老年XY小鼠的海马中减少，其去甲基化酶死亡形式（Kdm6a-DeM-dead）在老年XX大脑中过度表达。（A）海马*丹麦马克6a*青年（3个月龄；n个=每个实验组13–15只小鼠）和年龄（20–35个月；n个=每个实验组10-15只小鼠）XX和XY小鼠。数据显示与XX只幼鼠有关。双向方差分析：基因型***第页<0.0001（Bonferroni–Holm）。（B）构建图，显示导致Kdm6a（Kdm6a-DeM-dead）去甲基酶活性和四肽重复序列（TPR）结构域死亡的突变。（C）慢病毒介导Kdm6a-DeM-dead在XY小鼠初级皮层神经元过度表达的实验策略。（D）*丹麦马克6a*转染慢病毒表达对照或Kdm6a DeM死亡的原代XY神经元中的mRNA水平，显示相对于对照(n个=每个实验组从10只XY幼崽中取出3口井）**第页<.01（双尾t吨测试）。（E）慢病毒注射的实验策略，然后进行行为测试。（F）*丹麦马克6a*慢病毒转染Kdm6a-DeM-dead后，相对于XY对照组，在海马显微解剖的齿状回中测量mRNA表达(n个=每个实验组3只小鼠）*第页<.05（单尾t吨测试）。数据表示为平均值+SEM。

**图2。**
海马区Kdm6a去甲基化酶死亡（DeM-dead）过度表达可提高老年XY小鼠的认知能力。（A）在年龄为17-20个月的XY小鼠中，在高架plus迷宫、开放式场地测试和Morris水迷宫中进行认知测试的实验策略图。（B）在10分钟的探索期内，通过在高架+迷宫的张开双臂中花费的时间百分比来衡量焦虑样行为，各组之间没有差异(n个=每个实验组13只小鼠）。（C）在旷野探索5分钟期间，各组的总运动次数没有差异(n个=每个实验组13–14只小鼠）。（D） Morris水迷宫中年龄较大的XY小鼠（对照组或Kdm6a-DeM-dead组）的空间学习曲线（隐藏平台），通过找到平台的距离测量(n个=每个实验组13–14只小鼠）。过度表达Kdm6a-DeM-dead mRNA可增强学习能力。双向方差分析（ANOVA）：治疗*第页< .05. （E）完成隐藏平台学习后1小时、24小时和48小时的探针试验结果表明，与对照小鼠相比，Kdm6a-DeM-dead过表达小鼠通过增加进入靶区的频率来减轻空间缺陷(n个=每个实验组12–13只小鼠）。双向方差分析：治疗*第页< .05; **第页<.01（Bonferroni–Holm）。数据表示为平均值+SEM。

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1. 联合国DoEaSA人口司。2019年世界人口老龄化。纽约：联合国，2020年。数字对象标识：978-92-1-004554-4.
1. Zarulli V、Jones JAB、Oksuzyan A、Lindahl-Jacobsen R、Christensen K、Vaupel JW。即使在严重饥荒和流行病期间，妇女的寿命也比男子长。美国国家科学院院刊2018；115:E832–E840。doi:10.1073/pnas.1701535115-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Casaletto KB、Elahi FM、Staffaroni AM等。认知老化并非一视同仁：区分“正常”成年人的独特认知表型。神经生物老化。2019;77:13–19. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.007-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Jack CRJr、Wister HJ、Weigand SD等。年龄、性别和APOEε4对成人一生中的记忆、大脑结构和β淀粉样蛋白的影响。JAMA Neurol公司。2015;72:511–519. doi:10.1001/jamaneurol.2014.4821-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Dubal数据库。阿尔茨海默病的性别差异：对不同脆弱性的更新、平衡和新兴观点。Handb临床神经学。2020;175:261–273. doi:10.1016/B978-0-444-64123-6.00018-7-内政部-公共医学

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[1] 联合国DoEaSA人口司。2019年世界人口老龄化。纽约：联合国，2020年。数字对象标识：978-92-1-004554-4.

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[3] Zarulli V、Jones JAB、Oksuzyan A、Lindahl-Jacobsen R、Christensen K、Vaupel JW。即使在严重饥荒和流行病期间，妇女的寿命也比男子长。美国国家科学院院刊2018；115:E832–E840。doi:10.1073/pnas.1701535115-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Zarulli V、Jones JAB、Oksuzyan A、Lindahl-Jacobsen R、Christensen K、Vaupel JW。即使在严重饥荒和流行病期间，妇女的寿命也比男子长。美国国家科学院院刊2018；115:E832–E840。doi:10.1073/pnas.1701535115-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Casaletto KB、Elahi FM、Staffaroni AM等。认知老化并非一视同仁：区分“正常”成年人的独特认知表型。神经生物老化。2019;77:13–19. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.007-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Casaletto KB、Elahi FM、Staffaroni AM等。认知老化并非一视同仁：区分“正常”成年人的独特认知表型。神经生物老化。2019;77:13–19. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.007-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Jack CRJr、Wister HJ、Weigand SD等。年龄、性别和APOEε4对成人一生中的记忆、大脑结构和β淀粉样蛋白的影响。JAMA Neurol公司。2015;72:511–519. doi:10.1001/jamaneurol.2014.4821-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Jack CRJr、Wister HJ、Weigand SD等。年龄、性别和APOEε4对成人一生中的记忆、大脑结构和β淀粉样蛋白的影响。JAMA Neurol公司。2015;72:511–519. doi:10.1001/jamaneurol.2014.4821-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Dubal数据库。阿尔茨海默病的性别差异：对不同脆弱性的更新、平衡和新兴观点。Handb临床神经学。2020;175:261–273. doi:10.1016/B978-0-444-64123-6.00018-7-内政部-公共医学

[10] Dubal数据库。阿尔茨海默病的性别差异：对不同脆弱性的更新、平衡和新兴观点。Handb临床神经学。2020;175:261–273. doi:10.1016/B978-0-444-64123-6.00018-7-内政部-公共医学

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