Intercellular transfer of activated STING triggered by RAB22A-mediated non-canonical autophagy promotes antitumor immunity

doi:10.1038/s41422-022-00731-w

.2022年12月；32(12):1086-1104.

doi:10.1038/s41422-022-00731-w。 Epub 2022年10月24日。

RAB22A介导的非规范自噬激活STING的细胞间转移促进抗肿瘤免疫

应高^#¹, 郑雪萍^#¹, 张伯阳^#², 林玉杰^#¹, 黄晓丹^#¹, 王文^#^三, 丁世荣¹, 魏祥战¹, 尚旺¹, 贝贝肖¹, 霍兰青¹, 俞友慧¹, 陈一林¹, 运行Gong¹, 吴元忠¹, 张如华¹, 李忠¹, 王欣（Xin Wang）¹, 陈秋燕¹, 宋高¹, 蒋正帆⁴, 邓慧伟⁵, 铁邦康⁶

附属公司

¹中山大学肿瘤中心，华南肿瘤国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，中国广东省广州市。
²中山大学附属第三医院介入放射科，广东广州。
^三中山大学附属第五医院肿瘤中心腹部肿瘤科，广东珠海。
⁴北京大学生命科学学院教育部细胞增殖与分化重点实验室，北京，中国。
⁵中山大学肿瘤中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东广州肿瘤医学协同创新中心。weidh@sysucc.org.cn。
⁶中山大学肿瘤中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东广州肿瘤医学协同创新中心。kangtb@sysucc.org.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36280710
预防性维修识别码：项目经理C9715632
内政部： 10.1038/s41422-022-00731-w

RAB22A介导的非规范自噬激活STING的细胞间转移促进抗肿瘤免疫

应高等。单元格Res. 2022年12月.

.2022年12月；32(12):1086-1104.

doi:10.1038/s41422-022-00731-w。 Epub 2022年10月24日。

作者

应高^#¹, 郑雪萍^#¹, 张伯阳^#², 林玉杰^#¹, 黄晓丹^#¹, 王文^#^三, 丁世荣¹, 魏祥战¹, 尚旺¹, 贝贝肖¹, 霍兰青¹, 俞友慧¹, 陈一林¹, 运行Gong¹, 吴元忠¹, 张如华¹, 李忠¹, 王欣（Xin Wang）¹, 陈秋艳¹, 宋高¹, 蒋正帆⁴, 邓慧伟⁵, 铁邦康⁶

附属公司

¹中山大学肿瘤中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东广州肿瘤医学协同创新中心。
²中山大学附属第三医院介入放射科，广东广州。
^三中山大学附属第五医院肿瘤中心腹部肿瘤科，广东珠海。
⁴北京大学生命科学学院教育部细胞增殖与分化重点实验室，北京，中国。
⁵中山大学肿瘤中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东广州肿瘤医学协同创新中心。weidh@sysucc.org.cn。
⁶中山大学肿瘤中心、华南肿瘤学国家重点实验室、广东广州肿瘤医学协同创新中心。kangtb@sysucc.org.cn。

^#贡献均等。

PMID： 36280710
预防性维修识别码：项目经理C9715632
内政部： 10.1038/s41422-022-00731-w

摘要

STING是一种内质网（ER）跨膜蛋白，在cGAMP刺激下介导先天免疫激活，并通过自噬降解。在这里，我们报道了激活的STING可以在细胞间转移以促进抗肿瘤免疫，这是一个由RAB22A介导的非规范自噬触发的过程。从机制上讲，RAB22A参与PI4K2A生成PI4P，PI4P招募Atg12-Atg5-Atg16L1复合物，诱导形成ER-derived RAB22A-mediated非标准自噬体，其中STING被激动剂或放化疗激活。这种RAB22A诱导的自噬体与RAB22A-阳性早期内体融合，产生一种新的细胞器，我们将其命名为Rafeesome（RAB22A-mediated non-canonical autophagosome fused with early endosome）。同时，RAB22A使RAB7失活，以抑制Rafesome与溶酶体的融合，从而使自噬体内囊泡分泌，自噬体内含有活化的STING，这是一种新型的细胞外囊泡，我们将其定义为R-EV（RAB22A-induced extracellular vaccule）。含有R-EVs的活化STING诱导受体细胞向肿瘤微环境释放IFNβ，促进抗肿瘤免疫。一贯地，RAB22A增强STING激动剂diABZI在小鼠体内的抗肿瘤作用，高RAB22A-水平预示着接受放化疗的鼻咽癌患者的良好生存率。我们的研究结果表明，Rafeesome调节激活的STING的细胞间转移以触发和传播抗肿瘤免疫，来源于ER的非标准自噬体的内囊泡以R-EV的形式分泌，为理解细胞器膜蛋白的细胞间通讯提供了新的视角。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。含有激活STING的EVs可诱导受体细胞中IFNβ的表达。**
一对从HeLa、HCT116和B16F10细胞分离的EVP进行Western blot分析，这些细胞经或不经10µM diABZI、1µM cGAMP或50µg/mL DMXAA处理48小时。b条使用或不使用diABZI处理的HeLa细胞衍生EVP的密度梯度分级。样品在高分辨率碘xanol梯度中浮选后，在SDS-PAGE凝胶上加载等体积的每个组分，并用指示的抗体对膜进行印迹。NV，非水泡型。**c（c）**,d日THP-1细胞在暴露于源自野生型和*STING（STING）*^−/−用或不用diABZI处理HeLa细胞(**c（c）**)和cGAMP(d日)分别是。mRNA水平*干扰素β*然后进行量化。对值由Student的t吨-测试。**e（电子）**WCL和来自野生型HeLa细胞或表达STING的HeLa电池的相应分离EVP的Western blot分析^V155M/重量.

**图2。含有活化STING的EV具有抗肿瘤活性。**
一的敲除效率*STING（STING）*western blot分析显示4T1细胞中存在。b条–d日将小鼠4T1肿瘤细胞植入BALB/c小鼠皮下一周，然后尾静脉注射PBS或来自4T1细胞的5μg EVPs，每周三次。异种移植物被切除(b条); 每周监测三次肿瘤体积，对通过双向方差分析计算值(**c（c）**). 显示移植后第19天的肿瘤重量，以及对数值由学生的t吨-测试(d日).n个 = 6.数据以平均值±SEM表示。**e（电子）**,**（f）**FACS分析显示CD3的浸润⁺和CD8⁺皮下4T1肿瘤BALB/c小鼠的T细胞。对数值由学生的t吨-测试。克,小时将THP-1细胞暴露于从野生型和*STING（STING）*^−/−25μM Ruc刺激NCI-H1975细胞(克)或8 Gy IR(小时). mRNA水平*干扰素β*然后进行量化。对值由Student的t吨-测试。我不同放化疗反应鼻咽癌患者的血清STING浓度。对数值由学生的t吨-测试。n个 = OR为26，以及n个 = SD.OR为14，客观反应；SD，稳定疾病。

**图3。RAB22A增强diABZI的抗肿瘤作用，并预测放化疗鼻咽癌患者的预后。**
一,b条STING的免疫荧光分析^1550万V15-指示稳定HeLa中的HA（绿色）和Flag（红色）(一)或NCI-H1975(b条)暂时表达STING的细胞^1550万V15-HA。包含STING的类MVB结构的百分比^1550万V15右侧是量化的。对值由Student的t吨-测试。白色箭头表示共同定位。n个 = 10个字段（每个字段至少有8个满足统计要求的单元格）。比例尺，10μm。**c（c）**电子显微镜图像显示L-Flag-STING的结构^{1.55亿南非兰特}-GFP电动汽车。比例尺，200 nm。d日STING（绿色）和Flag-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型稳定Flag-RAB22A中的（红色）^Q64L型使用或不使用1µM diABZI处理NCI-H1975细胞1小时。比例尺，10μM。**e（电子）**对NCI-H1975细胞中STING（红色）和RAB22A（绿色）进行免疫荧光分析，用或不用1µM diABZI处理1小时。箭头显示STING与RAB22A.共定位。比例尺，10μm。**（f）**来自指示稳定的3×Flag-RAB22A的EVP和WCL的Western blot分析^重量或3×标志-RAB22A^Q64L型HeLa细胞同时稳定表达STING^1550万V15-HA。克EVPs的Western blot分析*槽口22a*-用10µM diABZI处理KO-HeLa细胞48小时。小时在用10µM diABZI处理后的指定时间点，对所示稳定4T1细胞的WCL进行Western blot分析。我对使用或不使用10µM diABZI处理的所示稳定4T1细胞的EVP进行Western blot分析。j个–我切除的肿瘤(j个)，肿瘤生长曲线(k个)和肿瘤重量(我)用于异种移植实验。如图所示，将稳定的4T1细胞原位接种到BALB/c小鼠体内6天，然后按图所示通过静脉尾注射给小鼠每周三次1.5 mg/kg地巴唑或不给小鼠治疗14天。每2或3天测量一次可见肿瘤。对通过双向方差分析计算肿瘤生长曲线值对肿瘤重量值由Student’s计算t吨-测试。n个 = 8.数据以平均值±SEM表示。米用25µM Ruc处理或不处理所示NCI-H1975稳定细胞48小时后，对STING（绿色）、Flag（红色）和DAPI（蓝色）进行免疫荧光分析。比例尺，10μM。n个根据RAB22A染色显示的RAB22A-中位表达水平将鼻咽癌患者分为两组进行Kaplan–Meier生存分析。对通过log-rank检验计算值。

**图4。激活的STING被封装成类似MVB的结构，其形成由RAB22A驱动。**
一的敲除效率*自动液位计5*通过蛋白质印迹分析显示。b条LC3（红色）、Flag-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型（洋红）和瞬时转染STING^1550万V15-野生型GFP（绿色）或*自动液位计5*-KO-HeLa细胞。含有LC3和STING的类MVB结构的百分比^1550万V15在右侧分别进行量化。对值由Student的t吨-测试。n个 = 6个字段。比例尺，10μm。**c（c）**LC3（品红色）、HA（红色）和GFP-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型（绿色）在稳定表达STING-HA、STING的所示HeLa细胞中^1550万V15-HA或STING^V155M/LIR467-HA。比例尺，10μm。d日对所示稳定HeLa细胞中的LC3（绿色）和Flag（红色）进行免疫荧光分析。含有LC3的类MVB结构的百分比(n个 = 10个字段）和RAB22A阳性MVB的直径(n个 = 150）在右侧进行量化。对值由Student的t吨-测试。比例尺，10μm。**e（电子）**电子显微镜观察到所示稳定HeLa细胞的细胞内结构。比例尺，500 nm。**（f）**来自3×Flag-RAB22A的WCL和EVP的Western blot分析^重量和3×标志-RAB22A^Q64L型稳定的HeLa细胞。右侧定量相对蛋白表达。对值由Student的t吨-测试。克WCL和EVP的Western blot分析*RAB22A型*-用3×Flag-RAB22A重新导入KO-HeLa细胞^重量，3×标志-RAB22A^Q64L型，或3×标志-RAB22A^S19N型如图所示。*代表RAB22A的波段；※代表3×Flag-RAB22A的频带。小时LC3（红色）、Flag（洋红）和STING的免疫荧光分析^1550万V15-短暂表达STING的稳定HeLa细胞中的GFP（绿色）^1550万V15-GFP。比例尺，10μm。我Western blot分析WCL和来自所示稳定HeLa细胞的免疫沉淀RAB22A阳性亚细胞器。j个GFP-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型GFP-RAB22A中的（绿色）和LC3（红色）^Q64L型使用SIM的稳定HeLa细胞。比例尺，5μm。k个免疫电镜显示LC3在所示的稳定HeLa细胞中定位。比例尺，200 nm。我计算LC3阳性ILV的直径。n个 = 156

**图5。RAB22A介导的非标准自噬体起源于内质网并与RAB22A-阳性早期内质体融合生成Rafeesomes。**
一对短暂表达GFP-LC3的稳定HeLa细胞中的ER标记物calnexin（红色）、Flag（如图所示为洋红色或伪绿色）和GFP-LC2（绿色）进行免疫荧光分析。定量了GFP-LC3与calnexin的共定标以及含有calnexinMVB-like结构的百分比。对值由Student的t吨-测试。n个 = 8个字段。比例尺，10μm。b条对短暂表达GFP-LC3的稳定HeLa细胞中的早期内体标记物EEA1（红色）、Flag（如图所示为洋红色或假绿色）和GFP-LC2（绿色）进行免疫荧光分析。量化了含有GFP-LC3和EEA1与RAB22A共定位的MVB样结构的百分比。n个 = 8个字段。比例尺，10μm。**c（c）**GFP-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型GFP-RAB22A中的（绿色）、EEA1（洋红色）和calnexin-mCherry（红色）^Q64L型稳定的HeLa细胞瞬时表达calnexin-mCherry。比例尺，10μm。d日GFP-RAB22A的免疫荧光分析^Q64L型GFP-RAB22A中的（绿色）和calnexin（红色）^Q64L型使用SIM稳定HeLa细胞。比例尺，5μm。**e（电子）**显示GFP-RAB22A的时间推移图像^Q64L型（绿色）和calnexin mCherry（红色）在GFP-RAB22A上的活体tet中^Q64L型用50 ng/mL多西环素（dox）处理的稳定HeLa细胞瞬时表达calnexin-mCherry（补充信息，视频S1）。比例尺，10μm。**（f）**显示GFP-RAB22A的时间推移图像^Q64L型（绿色）和STING^1550万V15-活套GFP-RAB22A中的光晕（红色）^Q64L型瞬时表达STING的稳定HeLa细胞^1550万V15-Halo并用50 ng/mL dox处理（补充信息，视频S2）。比例尺，10μm。

**图6。RAB22A介导的非规范自噬依赖于PI4K2A产生的PI4P。**
一左图显示了磷酸酶的诱导性补充系统：Rapa（1μM，6 h）诱导FRB和FKBP12的异二聚体化，从而将磷酸酶补充到RAB22A以水解其靶磷脂。4'磷酸酶（GFP-FKBP-SAC1）向FRB-Flag-RAB22A的右诱导易位^Q64L型-诱导的回流体。FRB-Flag-RAB22A中Flag（红色）、LC3（洋红色）和GFP-FKBP-SAC1（绿色）的免疫荧光分析^Q64L型使用或不使用1μM Rapa处理6 h的稳定HeLa细胞。右侧量化了含有LC3的MVB-like结构的百分比。对值由Student的t吨-测试。n个 = 6个字段。比例尺，10μm。b条稳定Flag-RAB22A中WCL的Western blot分析^Q64L型用PI4K抑制剂PAO（5μM）处理HeLa细胞4小时。**c（c）**STING对Flag（红色）和LC3（洋红）的免疫荧光分析^{1.55亿南非兰特}-稳定Flag-RAB22A中的GFP（绿色）^Q64L型瞬时表达STING的HeLa细胞^1550万V15-GFP，并用5μM PAO处理4小时。含有LC3和STING的MVB样结构的百分比^1550万V15在右侧分别进行量化。对值由Student的t吨-测试。n个 = 6个字段。比例尺，10μm。d日稳定Flag-RAB22A中WCL的Western blot分析^Q64L型转染两种靶向PI4K2A的不同siRNAs的HeLa细胞，并重新导入WT PI4K3A或激酶缺失PI4K1A^K152A型.e（电子）HeLa细胞内源性calnexin（绿色）和PI4K2A（红色）的免疫荧光分析。白色箭头表示共同定位。比例尺，10μm。**（f）**NCI-H1975细胞内源性RAB22A（绿色）和PI4K2A（红色）的免疫荧光分析。白色箭头表示共同定位。比例尺，10μm。克对短暂表达PI4K2A-HA的稳定HeLa细胞中的GFP（绿色）、calnexin（洋红色）和PI4K2A-HA（红色）进行免疫荧光分析。白色箭头表示共同定位。比例尺，10μm。小时使用抗RAB22A抗体对来自HeLa细胞的WCL和免疫沉淀物进行Western blot分析。我对在指定时间点用10µM diABZI处理的PI4K2A敲除稳定4T1细胞的WCL进行Western blot分析。j个经或不经10µM diABZI处理的PI4K2A敲除稳定4T1细胞EVP的Western blot分析。k个–米切除的肿瘤(k个)，肿瘤生长曲线(我)和肿瘤重量(米)用于异种移植实验。将所示稳定的4T1细胞原位接种到BALB/c小鼠体内5天，然后按照所示每周三次通过静脉尾注射给小鼠注射或不注射3 mg/kg地比西，持续12天。每2天测量一次可见肿瘤。对通过双向方差分析计算肿瘤生长曲线值对肿瘤重量值由Student’s计算t吨-测试。n个 = 8.数据以平均值±SEM表示。n个通过MTT法测定所示稳定4T1细胞的细胞活力。

**图7。PI4P直接招募Atg16L1到ER衍生膜，从而促进非标准自噬。**
一瞬时表达HA-Atg16L1的RAB22A稳定HeLa细胞中calnexin（绿色）和HA-Atg16 L1（红色）的免疫荧光分析。白色箭头表示共同定位。比例尺，10μm。b条瞬时表达靶向SAC1的siRNA 48小时的HeLa细胞的WCL的蛋白质印迹分析。**c（c）**对瞬时表达靶向SAC1的siRNAs的HeLa细胞中HA-Atg16L1（红色）和calnexin（绿色）进行48小时的免疫荧光分析。右侧定量了HA-Atg16 L1与calnexinCo-localization。白色箭头表示共同定位。对值由Student的t吨-测试。n个 = 6个字段。比例尺，10μm。d日Atg16L1具有多基区。**e（电子）**如图所示，使用来自表达WT HA-Atg16L1和HA-Atg16 L1 6A的293T细胞的PI4P包衣珠进行下拉试验。**（f）**脂质体结合实验表明，与从HEK-293T细胞纯化的HA-Atg16L1 6A突变体相比，PI4P脂质体对HA-Atg16 L1 WT蛋白具有更高的结合亲和力。定量脂质体结合蛋白/输入的比率。对值由Student的t吨-测试。克稳定Flag-RAB22A中WCL的Western blot分析^Q64L型HeLa细胞*ATG16L1型*HA-Atg16L1 WT或多碱基区域突变的HA-Atg16 L1突变体的敲除和瞬时表达。小时Flag（品红）、EGFP-PH的免疫荧光分析_OSBP公司瞬时转染EGFP-PH的稳定Flag-RAB22A HeLa细胞中的（绿色）和HA-Atg16L1/HA-Atg16 L1 6A（红色）_OSBP公司和HA-Atg16L1或HA-Atg16 L1 6A。比例尺，10μm。我瞬时转染HA-Atg16L1或HA-Atg6L1 6A的稳定Flag-RAB22A HeLa细胞中calnexin（绿色）和HA-Atg16 L1或HA-Atg16 L2 6A（红色）的免疫荧光分析。白色箭头表示共同定位。比例尺，10μm。

**图8。激活STING的细胞间转移模型，具有抗肿瘤免疫作用。**
在肿瘤细胞中，RAB22A参与PI4K2A生成PI4P，PI4P招募Atg12–Atg5–Atg16L1复合物，以促进ER-衍生膜上的LC3脂质氧化。这促进了非标准自噬体的形成，其中激动剂或放化疗刺激的激活STING被定位。这些RAB22A诱导的自噬体与RAB22A-阳性的早期内体融合，形成Rafeesomes。此外，RAB22A使RAB7失活，抑制Rafeseomes与溶酶体的融合。这使得在Rafeesomes中携带活化STING的非标准自噬体的内囊泡分泌为R-EVs，激活肿瘤微环境中受体细胞的IFNβ途径，增强抗肿瘤免疫。

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中的注释

EV生物生成的新途径。
于莉（Yu L.）。于莉（Yu L.）。 Cell Res.2023年2月；33(2):87-88. doi:10.1038/s41422-022-00747-2。细胞研究2023。 PMID：36588117 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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[4] Hopfner KP，Hornung V.cGAS-STING信号的分子机制和细胞功能。自然修订版分子细胞生物学。2020;21:501–521. doi:10.1038/s41580-020-0244-x。-内政部-公共医学

[5] Li A，等。激活cGAS-STING通路以实现癌症免疫治疗的最佳效果。《血液学杂志》。昂科尔。2019;12:35. doi:10.1186/s13045-019-0721-x。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Li A，等。激活cGAS-STING通路以实现癌症免疫治疗的最佳效果。《血液学杂志》。昂科尔。2019;12:35. doi:10.1186/s13045-019-0721-x。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Vanpouille Box C，Hoffmann JA，Galluzzi L.核酸传感器的药理学调节——治疗潜力和持续障碍。Nat.Rev.药物发现。2019;18:845–867. doi:10.1038/s41573-019-0043-2。-内政部-公共医学

[8] Vanpouille Box C，Hoffmann JA，Galluzzi L.核酸传感器的药理学调节——治疗潜力和持续障碍。Nat.Rev.药物发现。2019;18:845–867. doi:10.1038/s41573-019-0043-2。-内政部-公共医学

[9] Marcus A等。肿瘤衍生cGAMP在非肿瘤细胞中触发STING介导的干扰素反应，激活NK细胞反应。免疫。2018;49:754–763.e4。doi:10.1016/j.immuni.2018.09.016。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Marcus A等。肿瘤衍生cGAMP在非肿瘤细胞中触发STING介导的干扰素反应，激活NK细胞反应。免疫。2018;49:754–763.e4。doi:10.1016/j.immuni.2018.09.016。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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RAB22A介导的非规范自噬激活STING的细胞间转移促进抗肿瘤免疫

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