Von Hippel-Lindau disease: insights into oxygen sensing, protein degradation, and cancer

doi:10.1172/JCI162480

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.2022年9月15日；132（18）：e162480。

doi:10.1172/JCI162480。

Von Hippel-Lindau病：氧感应、蛋白质降解和癌症的见解

小威廉·G·凯林

PMID： 36106637
PMCID公司：项目经理C9479583
内政部： 10.1172/JCI162480

审查

Von Hippel-Lindau病：氧感应、蛋白质降解和癌症的见解

小威廉·G·凯林. 临床研究杂志. 2022.

.2022年9月15日；132（18）：e162480。

doi:10.1172/JCI162480。

作者

小威廉·G·凯林

PMID： 36106637
PMCID公司：项目经理C9479583
内政部： 10.1172/JCI162480

摘要

VHL抑癌基因的种系功能丧失突变会导致von Hippel-Lindau病，这与血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌（ccRCCs）和副神经节瘤的风险增加有关。本综述描述了VHL基因产物参与氧感应、蛋白质降解和肿瘤发展的机制，以及针对这些机制的当前治疗策略。VHL基因产物是泛素连接酶的底物识别亚单位，靶向异二聚体低氧诱导因子（HIF）转录因子的α亚单位，以便在有氧时蛋白酶体降解。这种氧依赖性源于EglN（也称为PHD）脯氨酰羟化酶家族成员要求HIFα在两个保守脯氨基残基中的一个（或两个）上进行脯氨酰基羟基化。HIF，尤其是HIF2的放松管制，推动了VHL缺陷CCRCC的增长。抑制HIF应答基因产物VEGF的药物现在是ccRCC治疗的主要药物。最近，一种变构HIF2抑制剂被批准用于治疗VHL病引起的ccRCC，并已根据有希望的I期/II期数据，对散发性ccRCC进行了III期测试。目前正在测试口服EglN抑制剂治疗贫血和缺血。其中五种药物已被批准用于治疗世界各国慢性肾脏病患者的贫血。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：WGK是HIF稳定剂治疗贫血和缺血相关专利（美国专利6855510）的发明者。该专利已授权给Fibrogen，并可能向他支付专利使用费。他拥有Fibrogen的股权，并因在其科学咨询委员会任职而从Fibrogne获得现金。WGK从默克公司获得与belzutifan商业里程碑相关的版税。WGK作为其科学合作伙伴之一，还拥有Nextech Invest的附带权益。Nextech Invest投资了Peloton Therapeutics，该公司开发了贝尔祖蒂芬，后来被默克公司收购。

数字

**图1。HIF的药理学控制。**
(A类)在辅酶氧和还原铁的存在下，EglN脯氨酰羟化酶将HIFα中两个脯氨酰基残基中的一个（或两个）羟基化（为简单起见，仅描述了一个羟基化事件）。脯氨酸羟基化HIFα被泛素连接酶识别，该酶使用pVHL作为底物识别模块，导致HIFα多泛素化并被蛋白酶体破坏。HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHIs）通过与2-OG或铁竞争来抑制EglN，从而防止HIF的羟基化。(B类)HIFα与它的伙伴蛋白ARNT结合。这个复合物可以识别特定的基因组DNA结合位点（缺氧反应元件[HREs]）并激活转录。Belzutifan特异性结合HIF2α并诱导变构变化，使其不再与ARNT结合，从而与DNA结合。埃隆蛋白B、埃隆蛋白B；EloC，伸长素C；CUL2、cullin 2；RBX1，环盒蛋白1。

**图2。VHL疾病中HIF和基因型-表型相关性。**
差异的程度*甚高频*等位基因解除对HIF的调控，至少在临床前模型中测试时，与VHL疾病中发生特定类型肿瘤的风险相关。*甚高频*导致最高HIF水平的等位基因，包括真零*甚高频*等位基因与血管母细胞瘤和ccRCC的高风险相关，但与副神经节瘤（1型VHL疾病）无关。*甚高频*与最小HIF解除调控相关的等位基因与家族性副神经节瘤相关，且很少或没有VHL疾病（2C型疾病）的其他症状。HIF水平逐渐升高与血管母细胞瘤（2A型疾病）和ccRCC（2B型疾病）风险增加相关。在1型疾病中，过高的HIF水平可能会抑制副神经节瘤的发展。

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