GSTM1 and GSTT1 double null genotypes determining cell fate and proliferation as potential risk factors of relapse in children with hematological malignancies after hematopoietic stem cell transplantation

doi:10.1007/s00432-021-03769-2

.2022年1月；148(1):71-86.

doi:10.1007/s00432-021-03769-2。 Epub 2021年9月9日。

GSTM1和GSTT1双零基因型决定细胞命运和增殖是造血干细胞移植后恶性血液病患儿复发的潜在危险因素

附属公司

¹瑞士日内瓦大学医学院儿科、妇产科学系儿科肿瘤学和血液学CANSEARCH研究平台。
²日内瓦大学医院和日内瓦大学威利·唐泽街6号日内瓦大学附属医院儿科肿瘤和血液科妇女、儿童和青少年系儿科肿瘤与血液科；瑞士日内瓦1211，5-507局。
^三瑞士伯尔尼伯尔尼大学社会与预防医学研究所。
⁴Charles-Bruneau癌症中心，CHU Sainte-Justine研究中心，加拿大魁北克省蒙特利尔。
⁵瑞士日内瓦大学日内瓦大学医院和医学院肿瘤系血液科。
⁶荷兰乌得勒支大学医学中心儿童血液和骨髓移植项目。
⁷荷兰莱顿大学医学中心儿科。
⁸法国巴黎巴黎圣彼得堡援助公社罗伯特·德布雷医院儿科血液科。
⁹奥地利维也纳医科大学圣安娜儿童医院儿科。
¹⁰德国雷根斯堡大学儿科血液学、肿瘤学和干细胞移植系。
¹¹加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学医学院儿科。
¹²加拿大魁北克省蒙特利尔市CHU Sainte-Justine临床药理学室。
¹³加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学医学院药理学系。
¹⁴瑞士日内瓦大学医学院儿科、妇产科学系儿科肿瘤学和血液学CANSEARCH研究平台。marc.ansari@hcuge.ch。
¹⁵日内瓦大学医院和日内瓦大学威利·唐泽街6号日内瓦大学附属医院儿科肿瘤和血液科妇女、儿童和青少年系儿科肿瘤与血液科；瑞士日内瓦1211，5-507局。marc.ansari@hcuge.ch。

PMID： 34499222
PMCID公司： PMC8752561号
内政部： 2007年10月7日/00432-021-03769-2

GSTM1和GSTT1双零基因型决定细胞命运和增殖是造血干细胞移植后恶性血液病患儿复发的潜在危险因素

西蒙娜·尤尔科维奇·姆拉卡等。癌症研究临床肿瘤杂志. 2022年1月.

.2022年1月；148(1):71-86.

doi:10.1007/s00432-021-03769-2。 Epub 2021年9月9日。

附属公司

¹瑞士日内瓦大学医学院儿科、妇产科学系儿科肿瘤学和血液学CANSEARCH研究平台。
²日内瓦大学医院和日内瓦大学威利·唐泽街6号日内瓦大学附属医院儿科肿瘤和血液科妇女、儿童和青少年系儿科肿瘤与血液科；瑞士日内瓦1211，5-507局。
^三瑞士伯尔尼伯尔尼大学社会与预防医学研究所。
⁴Charles-Bruneau癌症中心，CHU Sainte-Justine研究中心，加拿大魁北克省蒙特利尔。
⁵瑞士日内瓦大学日内瓦大学医院和医学院肿瘤系血液科。
⁶荷兰乌得勒支大学医学中心儿童血液和骨髓移植项目。
⁷荷兰莱顿大学医学中心儿科。
⁸法国巴黎巴黎圣彼得堡援助公社罗伯特·德布雷医院儿科血液科。
⁹奥地利维也纳医科大学圣安娜儿童医院儿科。
¹⁰德国雷根斯堡大学儿科血液学、肿瘤学和干细胞移植系。
¹¹加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学医学院儿科。
¹²加拿大魁北克省蒙特利尔市CHU Sainte-Justine临床药理学室。
¹³加拿大魁北克省蒙特利尔市蒙特利尔大学医学院药理学系。
¹⁴加拿大日内瓦大学医学院儿科、妇科和产科儿科肿瘤和血液学研究平台，瑞士日内瓦。marc.ansari@hcuge.ch。
¹⁵日内瓦大学医院和日内瓦大学威利·唐泽街6号日内瓦大学附属医院儿科肿瘤和血液科妇女、儿童和青少年系儿科肿瘤与血液科；瑞士日内瓦1211，5-507局。marc.ansari@hcuge.ch。

PMID： 34499222
PMCID公司：第8752561页
内政部： 2007年10月7日/00432-021-03769-2

勘误表in

更正：GSTM1和GSTT1双零基因型决定细胞命运和增殖，是造血干细胞移植后血液恶性肿瘤儿童复发的潜在危险因素。
Jurkovic Mlakar S、Uppugunduri SCR、Nava T、Mlakar V、Golay H、Robin S、Waespe N、Rezgui MA、Chalandon Y、Boelens JJ、Bredius RGM、Dalle JH、Peters C、Corbacioglu S、Bittencourt H、Krajinovic M、Ansari M；欧洲血液和骨髓移植学会儿科疾病工作组。 Jurkovic Mlakar S等人。癌症研究临床肿瘤学杂志。2022年1月；148(1):87-88. doi:10.1007/s00432-021-03830-0。癌症研究临床肿瘤学杂志。2022 PMID：34716796 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

目的：本研究旨在回顾性评估谷胱甘肽S-转移酶GSTM1和GSTT1零变异体与接受含BU的异基因造血干细胞移植（HSCT）的血液恶性肿瘤（HMs）患儿复发率的遗传相关性并评估这些变体对BU诱导的永生淋巴母细胞系（LCL）和肿瘤THP1 GST基因编辑细胞模型细胞毒性的影响。

方法：在以BU为基础的预处理方案之前，使用全血生殖系DNA对GSTM1-和GSTT1-null等位基因进行基因分型。使用多变量竞争风险分析分析GSTM1和GSTT1缺失变异与复发率的相关性。在GST-无效和非无效LCL和CRISPR-Cas9基因编辑的THP1白血病细胞系中进行了BU诱导的细胞死亡研究。

结果：携带GSTM1/GSTT1双零基因型是86例儿童HSCT术后复发的独立危险因素（校正HR:6.52[95%Cl，2.76-15.42；p=1.9×10^-5]). BU优先诱导THP1细胞死亡^{GSTM1（非空）}和LCL^{GSTM1（非空）}与空白细胞相比，活性降低，坏死增加，氧化型谷胱甘肽水平增加，而GSTT1非空白细胞的基线增殖增加。

结论：临床关联表明，GSTM1/GSTT1双零基因型可作为HSCT术后复发高风险的遗传分层生物标志物。功能研究表明，GSTM1状态调节BU诱导的细胞死亡。另一方面，GSTT1被提议参与基线细胞增殖。

试用注册：临床试验.govNCT01257854号.

关键词：急性白血病；抗布索芬；血液恶性肿瘤；造血干细胞移植；谷胱甘肽S-转移酶的零基因型；移植后复发。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们与提交的作品没有任何利益冲突。

数字

图1
单变量竞争风险分析中复发的累积发病率图*GST-空*变体。绘制结果(A类)*GSTT1（−/−）*组与组*GSTT1号机组(* ±)和*GSTT1号机组(*+ / +)共同呈现为*GSTT1号机组(* +); (B类)*GSTM1（−/−）*团体与团体*GSTM1公司(* ±)和*GSTM1公司(*+ / +)共同呈现为*GSTM1公司(* +); (C类)合并*GSTM1（−/−）/GSTT1（−/−）*与其他基因型组合[*GSTM1（−/−）/GSTT1(* +*)、GSTM1(* +*)/GSTT1（−/−）*和*GSTM1公司(* +*)/GSTT1号机组(* +)]; (D类)合并*GSTM1（−/−）/GSTT1（−/−）*与分组的其他基因型组合[*GSTM1型(* +*)/GSTT1号机组(* +)].第页用格雷检验计算累积复发率差异值，死亡作为竞争事件。HR，危险比；*GSTM1-空*和*GSTT1-空*表示为*GSTM1（−/−）*和*GSTT1（−/−）*分别是。*GSTM1非空*和*GSTT1非空*基因型表示为*GSTM1公司(* +)和*GSTT1号机组(* +)分别为

图2
集成电路₅₀-中BU的值*GSTM1-空*和*GSTT1-空*LCL、THP1^{GSTM1（−/−）}和THP1^{GSTT1（−/−）}细胞。BU的IC50值根据*GSTM1公司-*(A类)和*GSTT1-空*变体(C类)LCL和CRISPR中–Cas9基因编辑的THP1^{GSTM1（−/−）}(B类)和THP1^{GSTT1（−/−）}(D类)细胞模型。浓度-响应滴定点符合BU的希尔方程。BU（BU-IC）的50%抑制浓度₅₀)使用Prism 5.02软件（GraphPad SoftwareInc.，加利福尼亚州，美国）通过剂量-反应曲线拟合确定。决定系数(*R（右）*²)每个板的厚度用于评估实验再现性，并设置为高于0.95。独立实验重复至少三次。非参数未配对t吨该试验用于LCL（A、C）。成对比较依据t吨测试之间*GST（−/−）*使用THP1-CRISPR-Cas9模型（B.，D.）中的变体。在THP1-CRISPR-Cas9细胞模型（B.，D.）中，所示的点是特定克隆*GST（−/−）*变量（+/+vs。−/−)基于Sanger DNA测序。第页低于0.05的数值被认为具有统计学意义。ns，不显著。*GSTM1-空*和*GSTT1-空*显示为*GSTM1（−/−）*和*GSTT1（−/−）*分别是。*GSTM1非空*和*GSTT1非空*基因型表示为*GSTM1公司(* +)和*GSTT1号机组(* +)分别为

图3
基线细胞生长*GSTM1-空*和*GSTT1-空*LCL和THP1的基因型^{GSTT1（−/−）}细胞。根据*GSTM1-空*(A类)和*GSTT1-空*(B类)48小时终点分析时LCL的基因型和(C类)实时细胞活性分析–72小时的动力学图由以下因素分层*GSTT1-空*THP1基线基因型（增殖曲线）^{GSTT1（−/−）}细胞模型。**（A）**,B类)在y轴上，基底细胞生长速率(第页)使用以下公式计算，适用于规定时间（t；h）后细胞生长的通常指数动力学（N；细胞数）：N_t吨 = N个_o（o）.2^信托收据. (C类)根据以下标准测量降低活细胞潜能的基线*GSTT1（−/−）*进行CRISPR–Cas9基因编辑细胞模型中的变异。未成婚者t吨LCL（A.，B.）中GST基因型的测试和成对比较t吨测试之间*GSTT1号机组*采用THP1-CRISPR-Cas9模型中的基因型。第页低于0.05的数值被认为具有统计学意义。*GSTM1-空*和*GSTT1-空*显示为*GSTM1（−/−）*和*GSTT1（−/−）*分别是。*GSTM1非空*和*GSTT1非空*基因型表示为*GSTM1公司(* +)和*GSTT1号机组(* +)分别为

图4
LCL中坏死和凋亡细胞的数量以及LCL中caspase 3/7活性，THP1^{GSTM1（−/−）}和THP1^{GSTT1（−/−）}细胞。采用Annexin V/PI分析法进行流式细胞术分析（FACS），以评估原发性坏死(A类)，晚期细胞凋亡(B类)，活细胞(C类)和早期凋亡(D类)根据*GSTM1-空*变体；和caspase 3/7活性(E类)在LCL和THP-CRISPR–Cas9模型中，根据*GST-空*250、500和1000μM BU处理后48小时的变异。考虑250、500和1000μM BU浓度（基因型和治疗因素），采用双向方差分析进行统计分析；t吨测试之间*GST（−/−）*分别使用每种条件下的变体；两组之间无统计学显著差异*GSTM1公司* + 和*GSTM1（−/−）*LCL和THP-CRISPR–仅在1%二甲基亚砜或介质中的Cas9模型；第页低于0.05的数值被认为具有统计学意义。*GSTM1-空*和*GSTT1-空*显示为*GSTM1（−/−）*和*GSTT1（−/−）*分别是。*GSTM1非空*和*GSTT1非空*基因型表示为*GSTM1公司(* +)和*GSTT1号机组(* +)分别为

图5
LCL中的谷胱甘肽水平根据*GSTM1-空*变体，THP1^{GSTM1（−/−）}和THP1^{GSTT1（−/−）}细胞。[GSSG/GSH_T型]比率(A类)和GSH_T型(B类)在LCL中，根据*GSTM1-空*变体；和[GSSG/GSH_T型]CRISPR中的比率–Cas9编辑的THP1^{GSTM1（−/−）}(C类)和THP1^{GSTT1（−/−）}(D类)500μM BU处理后的细胞模型。考虑250或500μM BU浓度（基因型因素），采用双向方差分析进行统计分析；t吨测试之间*GST（−/−）*分别使用每种条件下的变体；两组之间无统计学显著差异*GST（−/−）*LCL和THP-CRISPR–Cas9模型在1%二甲基亚砜或介质中的变异；第页低于0.05的数值被认为具有统计学意义。*GSTM1-空*和*GSTT1-空*显示为*GSTM1（−/−）*和*GSTT1（−/−）*分别是。*GSTM1非空*和*GSTT1非空*基因型表示为*GSTM1型(* +)和*GSTT1号机组(* +)分别为

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