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.2021年7月；19(7):409-424.
doi:10.1038/s41579-021-00573-0。 Epub 2021年6月1日。

SARS-CoV-2变异、尖峰突变和免疫逃逸

威廉·T·哈维 # 1 2, 亚历山德罗·M·卡拉贝利 # 三, 本·杰克逊 4, 拉文德拉·K·古普塔 5, 艾玛·汤姆森 6 7, 伊万·M·哈里森 三 7, 凯瑟琳·卢登 三, 理查德·里夫 1, 安德鲁·兰伯特 4; 英国新冠肺炎基因组学（COG-UK）联盟; 沙龙J孔雀 三, 大卫·L·罗伯逊 8
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SARS-CoV-2变异、尖峰突变和免疫逃逸

威廉·T·哈维等。 Nat Rev微生物. 2021年7月.

摘要

虽然预计严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）基因组中的大多数突变要么有害，要么迅速清除，要么相对中性，但一小部分会影响功能特性，并可能改变传染性、疾病严重程度或与宿主免疫的相互作用。2019年末SARS-CoV-2出现后，出现了持续约11个月的相对进化停滞期。然而，自2020年末以来，SARS-CoV-2进化的特点是在“关注变种”的背景下出现了一系列突变，这些突变可能会影响病毒特征，包括传播性和抗原性，这可能是对人类免疫状况变化的响应。有新证据表明，接种后血清降低了某些SARS-CoV-2变异体的中和作用；然而，需要更多地了解保护的相关性，以评估这可能如何影响疫苗的有效性。尽管如此，制造商正在为可能的疫苗序列更新准备平台，在进行实验以阐明突变的表型影响的同时，对全球病毒群体的遗传和抗原变化进行监测至关重要。在这篇综述中，我们总结了有关SARS-CoV-2棘突蛋白（主要抗原）突变的文献，重点讨论了它们对抗原性的影响以及它们在蛋白质结构中的上下文关系，并结合全球序列数据集中观察到的突变频率对其进行了讨论。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。通过尖峰蛋白残基的结构分析和性质确定的中和抗体类别。
一|严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）尖峰蛋白的氨基酸残基根据与表位结合的抗体类别进行着色。受体结合域（RBD）抗体类别1-4（参考）显示：绿色表示类别1（在开放构象中结合尖峰蛋白的ACE2-阻断抗体），黄色表示类别2（在开放构型和闭合构型中结合RBD的ACE2阻断抗体），蓝色代表第3类（不阻断ACE2并以开放构象和封闭构象结合RBD的抗体），红色代表第4类（在ACE2位点外仅以开放构象结合的中和抗体）。当残基属于多个类别的表位时，优先给阻断ACE2并结合闭合棘突蛋白的抗体着色。氨基末端结构域（NTD）超位点呈洋红色。b条|对齐的热图显示氨基酸残基的特性，其中替换影响多克隆人血浆中抗体的结合，或出现抗体逃逸突变。与形成受体结合位点（RBS）的接触ACE2残基的距离（埃）以橙色阴影显示；每个残基都被归类为具有影响单克隆抗体（mAbs）中和作用的突变证据,,,或先前感染者（恢复期）血浆中的多克隆抗体–,,或接种疫苗的个体（分别为“抗体效应”和“血浆效应”）。这些残基的一个子集在暴露（共同孵育）单克隆抗体后出现突变,,或血浆,在实验室实验中（分别为“抗体出现”和“血浆出现”）。如果观察结果中包含删除，则会用红十字表示。绿色阴影显示了深度突变扫描（DMS）实验的结果，其中表达RBD突变体的酵母细胞与多个人类恢复期血浆样本孵育。显示了一个残基（“血浆平均值”）和最大抗性替代（“血浆最大值”）所有氨基酸替代的平均逃逸分数（即，突变减少多克隆抗体结合程度的定量测量）。关于ACE2结合亲和力的DMS数据显示为红色或蓝色阴影，分别代表较高或较低的ACE2亲和力。图中显示了每个位点所有突变的平均结合亲和力变化（“结合平均值”）和最大结合突变（“结合最大值”）。分数表示结合常数（Δlog10 K（K）天)相对于野生型参考氨基酸。
图2
图2。尖峰蛋白构象表位的结构分析。
一|使用BEpro计算封闭形式中每个棘突蛋白外域残基的基于结构的抗体可及性得分。图顶部和底部的黑色钻石表示接触ACE2残留物的位置。可访问的氨基末端结构域（NTD）环N1–N5被标记，位于这些环之间的环用星号表示。b条|根据部分颜色方案，封闭构象中尖峰蛋白抗体可及性得分的两种表面颜色表示一：三聚轴垂直视图（左）和沿此轴的正交自顶向下视图（右）。c（c）|显示了当穗蛋白处于开放形式时，每个穗残基变得或多或少可访问的程度。对于每种刺突单体（直立受体结合域（RBD）（黄色）、顺时针相邻的闭合RBD（绿色）和逆时针相邻的闭合RBD（蓝色）），相对于闭合形式计算的分数的差异（部分显示一)如图所示。d日|显示了具有直立RBD的单体开放构象中尖峰蛋白抗体可及性得分的两种表面颜色表示：三聚体轴垂直视图（左）和沿着该轴的正交自上而下视图（右）。
图3
图3。全球病毒群中尖峰氨基酸突变的结构背景。
尖峰氨基酸残基根据氨基酸替换或缺失的频率着色。变体（从CoV GLUE中检索）基于2021年2月3日从全球共享所有流感数据倡议（GISAID）数据库下载的426263个高质量序列。一|代表每个尖峰氨基酸残基的点根据抗体可达性得分和到受体结合位点中最近残基的距离进行定位。至少有100个序列具有替换或缺失的残基根据所示的频率标度着色，其余部分着色为灰色。b条|封闭形式的尖峰蛋白，所有残留物根据所示频率标度着色；图中显示了三聚轴垂直视图（左）和沿该轴的正交自顶向下视图（右）。c（c）|结合到ACE2的受体结合域（RBD）的特写视图（RCSB蛋白质数据库ID 6M0J），RBD残基显示为氨基酸变异频率着色的球体，ACE2显示为金色。氨基酸变体在RBD–ACE2界面的位置出现频率很高。d日|带有残基的开放形式的尖峰蛋白，其中至少有100个具有替换的序列被突出显示；图中显示了三聚轴垂直视图（左）和沿该轴的正交自顶向下视图（右）。
图4
图4。尖峰蛋白序列变异性和结构。
一|显示氨基酸序列变异的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）尖峰蛋白的结构域组织。穗蛋白合成为1273个氨基酸多肽，并显示了氨基酸变体的频率，包括每个位置的替换和缺失。使用CoV-GLUE对与武汉-Hu-1参考序列相关的这些变异体进行了鉴定，该方法筛选出了全球共享所有流感数据倡议（GISAID）序列，这些序列被鉴定为低质量或来自非人类宿主（序列于2021年2月3日从GISAID数据库检索）。在筛选后的426623个基因组中，共鉴定出5106个不同的氨基酸替换或1267个峰位之间的替换，其中至少100个序列中观察到320个259个峰位。除了取代之外，还观察到一些缺失，特别是在氨基末端结构域（NTD）内。最常检测到的NTD缺失是位于位置69和70（Δ69-70）的双残基缺失，出现在45898个序列中。S1–S2边界位于氨基酸位置685。b条|显示垂直受体结合域（RBD）的尖峰蛋白单体。c（c）|封闭构象中的尖峰蛋白质结构与表面表征重叠，显示为三聚体轴垂直视图（左）和沿该轴的正交自上而下视图（右）。域部分着色一。SARS-CoV-2尖峰蛋白结构的RCSB蛋白质数据库ID为6ZGG和6ZGE。洋红球体代表聚糖，洋红三角形代表潜在的N-连接糖基化位点。剪刀表示氨基酸位置685处的S1–S2边界。CD，连接域；CT胞质尾；FP，融合肽；RBM，受体结合基序；TM，跨膜结构域。
图5
图5。氨基酸突变是引起关注的变种的特征。
一|开放构象中的尖峰异三聚体与表面表征重叠（RCSB蛋白质数据库ID 6ZGG）。定义相关变体的氨基酸替换和缺失的位置突出显示为红色球体。对于B.1.1.7，剪刀标记了呋喃解理部位内取代P681H的大致位置，这在结构模型中是缺失的。b条|显示氨基酸残基或特定氨基酸取代的性质的对齐热图，视情况而定。表位残基被着色以指示氨基末端结构域（NTD）或受体结合结构域（RBD）类别。显示了封闭和开放构象中尖峰蛋白的基于结构的抗体访问分数。对于RBD残基，深度突变扫描（DMS）研究的结果显示了血浆中每个突变的平均逃逸分数（“血浆平均值”）和最敏感血浆（“血浆最大值”）。每种突变都被归类为有证据表明单克隆抗体（mAbs）或恢复期血浆或接种疫苗的个体中的抗体会影响中和作用，并出现在使用mAbs的选择实验中,,或感染后血清,,。显示了与形成受体结合位点RBS的ACE2接触残基的距离（对于残基681，这是使用公布结构中存在的最近残基估计的）。关于ACE2结合亲和力的DMS数据通过分数聚合和每个突变在一个残基和最大结合突变的平均值显示。分数表示结合常数（Δlog10 K（K）天)相对于野生型参考氨基酸。变异体中存在的突变，但在出现变异体的病毒群中也广泛存在，或在一个血统中表现出高度多样性，都用匕首标记。
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