Structure, mechanism, and regulation of mitochondrial DNA transcription initiation

doi:10.1074/jbc.REV120.011202

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.2020年12月25日；295(52):18406-18425.

doi:10.1074/jbc。版本120.011202。 Epub 2020年10月30日。

线粒体DNA转录起始的结构、机制和调控

乌尔迈马拉巴苏¹, 艾丽西娅·博斯特威克², Kalyan Das公司^三, Kristin E Dittenhafer种子⁴, 史密塔·S·帕特尔⁵

附属公司

¹美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物化学和分子生物学系；美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物医学研究生院。
²美国密歇根州荷兰霍普学院化学系。
^三比利时鲁汶库鲁汶雷加医学研究所微生物学、免疫学和移植系。
⁴美国密歇根州荷兰霍普学院化学系电子地址：dittenhaferreed@hope.edu。
⁵美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物化学和分子生物学系。电子地址：patelss@rutgers.edu。

PMID： 33127643
预防性维修识别码： PMC7939475型
内政部： 10.1074/jbc。版本120.011202

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线粒体DNA转录起始的结构、机制和调控

乌尔迈马拉巴苏等。生物化学杂志. 2020.

.2020年12月25日；295（52）：18406-18425。

doi:10.1074/jbc。修订版120.011202。 Epub 2020年10月30日。

作者

乌尔迈马拉巴苏¹, 艾丽西娅·博斯特威克², Kalyan Das公司^三, Kristin E Dittenhafer种子⁴, 史密塔·S·帕特尔⁵

附属公司

¹美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物化学和分子生物学系；美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物医学研究生院。
²美国密歇根州荷兰霍普学院化学系。
^三比利时鲁汶库鲁汶雷加医学研究所微生物学、免疫学和移植系。
⁴美国密歇根州荷兰霍普学院化学系电子地址：dittenhaferreed@hope.edu。
⁵美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院生物化学和分子生物学系。电子地址：patless@rutgers.edu。

PMID： 33127643
预防性维修识别码： PMC7939475型
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摘要

线粒体是产生必需ATP以支持细胞功能的特殊隔室，是代谢物处理、细胞信号传递和细胞凋亡的中心。为了完成这些任务，线粒体依赖于其小基因组（线粒体DNA）和细胞核中的遗传信息。越来越多的人认识到线粒体在许多人类疾病中的作用，包括遗传性遗传疾病、退行性疾病、炎症和癌症，推动了对控制线粒体功能的生化机制的研究。线粒体转录机制不同于核机制。这个在体外重组的转录复合物酿酒酵母（酵母）和人类，借助高分辨率结构和生物化学特征，对线粒体DNA转录的机制和调控有了更深入的了解。在这篇综述中，我们将讨论线粒体转录起始的结构和机制的最新进展。我们将继续关注控制线粒体DNA转录的调控事件的最新发现和形成性发现，重点关注线粒体和细胞核之间的相互对话。

关键词：DNA转录；RNA聚合酶；酶机制；酶结构；人线粒体RNA聚合酶；线粒体；线粒体DNA；线粒体DNA转录；线粒体基因调控；结构-功能；转录；转录起始因子；转录调控；酵母线粒体RNA聚合酶。

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数字

图1
**人类线粒体DNA组成。**人类mtDNA在黑色和轻链灰色.rRNA(*黄色的*)，mRNA(蓝色)和tRNA(绿色)是标记.转录是双向的，在D环控制区启动（如图所示扩大)来自三个启动子，HSP1、HSP2和LSP。TFAM公司(*浅绿色*)结合启动子上游的mtDNA，招募TFB2M(橙色)和h-mtRNAP(灰色)启动转录。

图2
**单亚单位RNAP启动子和蛋白质结构的比较。**A类噬菌体T7、酵母和人类mtDNA的DNA启动子序列（非模板链）。启动子区域内的保守核苷酸位于*黑体字*T7启动子从-17保守到+2，y-mtDNA启动子从-8保守到+1，h-mtDNA启动子有保守的-7、-3、+1到+3和+5碱基对。B类T7 RNAP、y-mtRNAP和h-mtRNAP的结构域。这个*颜色编码区域*显示CTD和NTD中的保守元件。mtRNAP中存在N末端延伸（NTE），但T7 RNAP中缺乏。C类T7 RNAP与3-bp RNA:DNA起始复合物的高分辨率结构1秋林)，带有2-bp RNA:DNA的酵母mtRNAP和下一个NTP（PDB条目6个月)和无NTP的人类mtRNAP（PDB条目6ERP（企业资源规划）)如图所示。三个RNAP中的保守元素是*彩色编码的*和标记模板DNA如所示蓝色，非模板DNA青色和RNA洋红。Y-mtRNAP中手指域中的Y螺旋和O螺旋标记为*Y（Y）*和*O（运行）*分别是。

图4
**酵母mtRNAP起始复合物中活性位点空腔的详细视图。**A类，查看IC的活性部位空腔₂+NTP复合体显示了皱缩的非模板钢绞线(青色)，熔化的模板钢绞线(蓝色)与2-mer RNA对齐(洋红)，下一个传入NTP(红色)和催化金属离子(绿色). 保守元素，包括拇指域(绿色)，非物质文化遗产(灰色)，MTF1 C-尾(橙色)、和palm域(*鲑鱼粉*)，稳定活性位点中熔化的模板和非模板DNA链。B类，MTF1 C尾被突出显示，以显示其接近RNA:DNA杂交体的5′端和皱缩的NT环。预计C-尾将发生空间碰撞(*黑色箭头*)RNA：DNA和NT-lop。C类，部分熔融的引发复合物(*PmIC公司*)显示了熔化的非模板链与y-mtRNAP和MTF1的ICH相互作用的翻转的−4到−1碱基。D类，非模板链的−2 G与MTF1残基的碱基堆叠和碱基特异性相互作用的详细视图。E类，深入了解IC的活跃站点₂+带有2 mer RNA的NTP和传入的NTP与手指（O-螺旋）和手掌域残基的相互作用。镁合金²⁺(绿色)在结构中与NTP和棕榈域的残留物相协调。

图3
**mtRNAP的转录起始途径。**转录起始因子MTF1/TFB2M（in橙色)两种状态之间的平衡：一种是自动抑制状态，即柔性C-尾封闭DNA结合位点；另一种是自由状态，即C-尾可自由与mtRNAP相互作用。闭合复合物形成的确切途径尚不清楚。此处，MTF1/TFB2M与DNA-bound mtRNAP（in灰色)形成一个封闭的复合物，其中DNA轻微弯曲但不熔化（模板蓝色，中的非模板绿色). 在h-mtRNAP复合物中，TFAM（此处未显示）将与上游DNA结合，以协助启动子特异性结合。对y-mtRNAP的研究表明，在封闭复合物和起始复合物之间存在一种中间产物PmIC。在PmIC状态下，碱基对从−4到−1熔化，MTF1/TFB2M通过与非模板链的相互作用来稳定气泡，而mtRNAP与模板链的交互作用。随后，+1和+2碱基对熔化生成IC₀状态。MTF1/TFB2M C-tail有助于在活动站点中定位模板链，以促进IC中绑定+1和+2启动NTP₂状态。初始NTP的绑定驱动PmIC到IC的转换₂磷酸二酯键的形成导致2-bp RNA:DNA杂交，该杂交通过下游DNA的熔融和非模板链的收缩而逐步伸长为NT-lop，如IC所示_三生长中的RNA：DNA杂交和NT-loop将C尾推离活性位点腔，并帮助在8-NT RNA合成后过渡到伸长。在向伸长过渡的过程中，启动子DNA解开并伸直，气泡的−4到−1碱基对重新退火。MTF1/TFB2M在向伸长过渡的过程中可能会完全或部分离解。在转录起始期间，分支通路以一定频率出现，导致mtRNAP合成失败或回溯。在流产合成过程中，IC中的RNA转录物₂至IC₇分解成溶液；mtRNAP仍然与PmIC/IC中的启动子DNA结合₀状态并重新绑定NTP，开始另一轮转录反应。在回溯过程中，RNA不会解离，但下游DNA会重新退火，破坏RNA:DNA杂交的3′端。

图5
**线粒体转录调控概述。**A类大多数线粒体蛋白，包括核心mtDNA转录机制和其他类核蛋白，都是由核基因编码，由胞质核糖体合成，并导入线粒体。因此，线粒体转录及其调控在很大程度上依赖于核编码因子。B类，这些蛋白质的一个子集与mtDNA结合，形成类核颗粒。类核动力学，包括mtDNA的表观遗传修饰、类核蛋白相互作用和mtDNA转录因子的翻译后修饰，影响mtDNA的可及性和转录。C类，其他核编码的线粒体蛋白负责处理新生的mtRNAs。在翻译之前，多顺反子RNA必须被切割、化学修饰和腺苷酸化以达到其成熟形式。D类核转录因子调节TFAM和h-mtRNAP等核编码线粒体蛋白的表达，间接调节mtDNA编码基因的表达。E类此外，各种典型的核转录因子在不同条件下转位到线粒体或在两个隔室之间穿梭，提供了一种协调线粒体和核基因表达的方法。F类线粒体因子也影响核表观遗传学，导致逆行信号传导和两个隔室之间的相互作用。最后，细胞核和线粒体都能感知并响应代谢条件，例如营养物质的可用性和活性氧的种类模式。这些广泛的细胞状态影响两个细胞室中的基因表达，并影响两者之间的信号传递。

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