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.2020年10月9日；295(41):14040-14052.
doi:10.1074/jbc。RA120.015036。 Epub 2020年8月6日。

冠状病毒感染期间NLRP3炎性体激活/热解受损通过caspase-8/RIPK3导致强烈的炎性细胞死亡

郑敏 1, 埃文·彼得·威廉姆斯 2, R K苏巴拉奥·马利雷迪 1, 拉金德拉·卡基 1, 巴拉吉·巴诺特 1, 阿曼达伯顿 1, 韦比 三, Rudragouda Channappanavar公司 2 4, 科琳·贝斯·琼森 2, 坎内甘蒂 5
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冠状病毒感染期间NLRP3炎性体激活/热解受损通过caspase-8/RIPK3导致强烈的炎性细胞死亡

郑敏等。 生物化学杂志. .

摘要

在过去的二十年里，冠状病毒已经导致了几种人畜共患感染，导致了全球范围内的严重发病率和死亡率。细胞死亡和炎症免疫反应的平衡调节对于促进对冠状病毒感染的保护至关重要；然而，控制这些过程的潜在机制仍有待解决。在这里，我们证明感染小鼠冠状病毒-小鼠肝炎病毒（MHV）以泛下垂的形式激活了NLRP3炎性体和炎性细胞死亡。冠状病毒感染后，删除NLRP3炎性体成分或下游细胞死亡执行者胃粘膜D（GSDMD）导致细胞死亡的最初减少，随后caspase-8和受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）介导的炎性细胞死亡的发生率显著增加。此外，GSDMD的缺失促进了NLRP3炎症小体的强烈激活。此外，在没有GSDMD的情况下，冠状病毒感染期间释放的一些细胞因子的数量显著改变。总之，我们的研究结果表明，冠状病毒感染会导致炎症细胞死亡，即泛下垂，而NLRP3炎性体功能受损或焦下垂会对宿主产生负面影响。这些发现可能对冠状病毒诱导疾病的研究具有重要意义。

关键词：NLRP3；泛下垂；RIPK3；RNA病毒；细胞凋亡；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8；冠状病毒；胃泌素D；宿主防御；感染；传染病；炎症小体；小鼠肝炎病毒；坏死性下垂；加标记RNA病毒；焦下垂。

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利益冲突声明

利益冲突——作者声明，他们与本文的内容没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
冠状病毒感染可诱导泛视症（焦下垂、细胞凋亡和坏死）。 A类对MHV感染12 h后BMDM中的前（p45）和裂解CASP1（p20）、前（p53）、激活（p30）和失活（p20。B，使用IncuCyte成像系统和SYTOX Green核酸染色实时分析感染MHV后BMDM中的细胞死亡。显示了指定时间点的结果。这个红色表示分析过程中计数的死亡细胞。比例尺, 50 µ米.C类，量化观察到的细胞死亡(B).D类，IL-1β、IL-18、IL-6和TNF在指定时间点从感染MHV的BMDM中释放。数据代表至少三个独立实验。数据显示为平均值±S.E(误差线) (C类和D类). *第页< 0.05; ***第页<0.001；和****第页<0.0001（单因素方差分析）；纳秒，不显著；高性能指数，感染后数小时。
图2。
图2。
日射不足导致冠状病毒感染后细胞死亡增加。 A类，使用IncuCyte成像系统和SYTOX Green核酸染色实时分析感染MHV后BMDM中的细胞死亡。量化(左边)和图像(正确的)显示了指定时间点的细胞死亡。这个红色细胞内死亡图像表示分析过程中计数的死亡细胞。比例尺, 50 µ米.B和C类使用IncuCyte成像系统和SYTOX Green核酸染色实时分析感染IAV后BMDM中的细胞死亡(B)或VSV(C类).D类在MHV感染12 h后，对BMDMs中的前（p45）和裂解CASP1（p20）、前（p53）、激活（p30）和失活（p20。数据显示为平均值±S.E(误差线) (A类–C类). *第页<0.05和****第页<0.0001（单向方差分析）。数据代表至少三个独立实验。纳秒，不显著；高性能指数感染后，小时。
图3。
图3。
NLRP3炎性体的丢失导致细胞凋亡和坏死增加。 A类在MHV感染12 h后，对BMDMs中的前（p45）和裂解CASP1（p20）、前（p53）、激活（p30）和失活（p20。B，使用IncuCyte成像系统和SYTOX Green核酸染色实时分析感染MHV后BMDM中的细胞死亡。显示了在所指示的时间点的细胞死亡的定量。C类，代表性细胞死亡图像来自(B)如图所示。这个红色表示分析过程中计数的死亡细胞。比例尺, 50 µ米数据显示为平均值±S.E(误差线) (B). 与WT相比的显著差异表示为***第页<0.001和****第页<0.0001（单向方差分析）。数据是三个独立实验的代表。高性能指数，感染后数小时。
图4。
图4。
在无NLRP3/凋亡的情况下，细胞死亡的增加依赖于caspase-8和RIPK3。 A类，使用IncuCyte成像系统和SYTOX Green核酸染色实时分析感染MHV后BMDM中的细胞死亡。显示了指定时间点细胞死亡的量化。B，来自的代表性细胞死亡图像(A类)如图所示。这个红色表示分析过程中计数的死亡细胞。比例尺, 50 µ米.C类在MHV感染12 h后，对BMDMs中的前（p45）和裂解CASP1（p20）、前（p53）、激活（p30）和失活（p20。数据显示为平均值±S.E(误差线) (A类). 与WT相比的显著差异表示为*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，以及****第页<0.0001（单向方差分析）。数据代表至少三个独立实验。高性能指数感染后，小时。
图5。
图5。
GSDMD缺乏导致MHV感染后细胞因子释放增加。IL-1β(A类)，IL-18(B)，IL-6(C类)、TNF(D类)，G-CSF(E类)、GM-CSF(F类)，IP-10(G公司)和MIP-1α(H（H）)在指定的时间点从感染MHV的BMDM中释放*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，以及****第页<0.0001（单向方差分析）。数据是三个独立实验的代表。数据显示为平均值±标准偏差(误差线) (A类–H（H）).高性能指数感染后，小时
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