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.2020年7月；75(7):1564-1581.
doi:10.1111/all.14364。

新冠肺炎对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的免疫反应及其免疫病理变化机制

艾哈迈德·库尔萨特·阿兹库尔 1, 穆贝策尔·阿克迪斯 2, 迪勒克·阿兹库尔 三, 米莲娜·索科洛夫斯卡 2, 威廉·范德维恩 2, 玛丽·夏洛特·布吕根 4 5 6 7, 利亚姆·奥马霍尼 8, 高亚东 9, 卡里·纳多 10, 塞兹米·阿克迪斯 2 4
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新冠肺炎对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的免疫反应及其免疫病理变化机制

艾哈迈德·库尔萨特·阿兹库尔等。 过敏. 2020年7月.

摘要

2019年冠状病毒病（COVID-19）是一种人畜共患疾病，已在全球范围内传播给数百万人，可能也传播给家畜和野生动物，因此几乎不可能根除。迫切需要通过开发预防和治疗患者的疫苗和药物，提高我们对该病免疫学的认识，以遏制疫情。在这篇综述中，我们旨在提高我们对与细胞因子风暴、急性呼吸窘迫综合征、尸检结果和急性期反应物变化以及新冠肺炎血清生化等临床条件恶化相关的患者的免疫反应和免疫病理变化的了解。与许多其他病毒感染类似，无症状疾病在受感染者中的比例很大，但目前尚不清楚。在大多数患者中，通常会发生为期1周的自限性病毒性呼吸道疾病，最终产生中和性抗病毒T细胞和抗体免疫。IgM-、IgA-和IgG-型病毒特异性抗体水平是预测人群对该病免疫性以及是否与其他冠状病毒发生交叉反应的重要指标。首次感染期间的高病毒载量和反复接触病毒，特别是在医务工作者中，可能是疾病严重程度的重要因素。应该注意的是，重症患者的许多方面是新冠肺炎特有的，在其他呼吸道病毒感染中很少观察到，例如严重的淋巴细胞减少和嗜酸性粒细胞减少、广泛的肺炎和肺组织损伤、导致急性呼吸窘迫综合征的细胞因子风暴以及多器官衰竭。淋巴细胞减少导致抗病毒和免疫调节免疫缺陷。与此同时，细胞因子风暴始于细胞因子分泌细胞的广泛激活，这些细胞具有先天性和适应性免疫机制，这两者都会导致不良预后。急性期反应物水平升高和淋巴细胞减少是疾病严重程度高的早期预测因素。预防严重疾病、细胞因子风暴、急性呼吸窘迫综合征的发展以及预防其发展的新方法将是未来研究领域的主要途径。当我们学会在病毒中生存时，了解疾病的免疫学可以帮助控制大流行，并开发疫苗和药物来预防和治疗个别患者。

关键词：新冠肺炎；细胞因子风暴；免疫反应；免疫试验；免疫病理学；感染；大流行；病毒。

PubMed免责声明

利益冲突声明

LM报告AHL的个人费用和GSK的拨款。KN报告NIAID、诺华、Regeneron、FARE、EAT、赛诺菲、阿斯特拉斯、雀巢、BeforeBrands、Alladapt、ForTra、Genentech、AImmune Therapeutics、DBV Technologies、阿斯利康、ImmuneWorks、Cour Pharmaceuticals、AllerGenis、Ukko Pharma、AnaptysBio、Adare Pharmacueticals，Stallergenes‐Greer、NHLBI、NIEHS、，EPA、WAO卓越中心、Iggenix、Probio、Vedanta、Centocor、Seed、免疫耐受网络和NIH。此外，KN在使用IL-33抑制剂抑制花生过敏原过敏反应、降低食物过敏风险和治疗食物过敏的特殊口服配方、基于嗜碱性粒细胞激活的诊断性过敏试验、基于粒细胞的检测和监测免疫系统疾病的方法等方面拥有未决专利，免疫系统疾病中白细胞纯亚群的检测和定量方法、混合过敏原成分及其使用方法、基于嗜碱性粒细胞活化检测的微流控装置和过敏测试诊断方法。CA报告了阿罗戈帕尔玛、爱多西亚、瑞士国家科学基金会、克莉丝汀·库恩（Christine Kühne）过敏研究和教育中心、欧盟委员会地平线2020年框架计划、治愈、诺华研究院、阿斯利康、SciBase的资助，以及赛诺菲/瑞金龙的顾问作用。所有其他作者在提交的作品范围内没有利益冲突。

数字

图1
图1
病毒与上皮细胞的结合、内化和复制。SARS‐CoV和复制的基因组和亚基因组组织示意图。SARS‐CoV‐2使用受体ACE2和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）进入宿主细胞。进入细胞质后，基因组RNA；两个大的开放阅读框（ORF）1ab被翻译成蛋白质-病毒转录酶复合物（磷酸酶活性和RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）和解旋酶）。基因组的复制涉及全长负链RNA的合成，并作为全长基因组RNA的模板。翻译后，结构蛋白定位于高尔基体细胞膜，即内质网高尔基体中间区室（ERGIC），称为出芽位点。组装成全基因组RNA的新病毒从细胞中释放
图2
图2
新冠肺炎疫情的冰山。10%-20%的当前诊断患者出现严重病例，60%出现轻度至中度病例。在最有经验的医院条件下，RT‐PCR的假阴性病毒核酸诊断应始终被视为15%-20%，这在现场可能更高。已知的无症状病例是通过随机筛查医院工作人员和家庭中与冠状病毒密切接触的个人（19例）确诊的。然而，在冰山底部也有大量未经证实的无症状个体，在病史中出现了冠状病毒样症状，但没有进行任何诊断测试和入院治疗。据报道，一些人虽然与19型冠状病毒阳性的家庭成员有过密切接触，但从未出现症状。总死亡率为6%，目前在全球范围内呈上升趋势。目前，关于恢复人数的报告并不令人信服。数据收集自https://www.worldometers.info/冠状病毒/和https://www.who.int/health-topics/冠状病毒/
图3
图3
SARS‐CoV‐2携带者和传播者。新型冠状病毒有不同类型的病毒携带者，这是遏制疫情的重要因素。它们被列为无症状病毒携带者、当前症状患者、症状出现前窗口期的近期感染患者、SARS‐CoV‐2阳性的临床康复患者以及易感的家畜和野生动物。所有这些都有特定的免疫学机制，将在本综述中讨论
图4
图4
对SARS‐CoV‐2感染或疫苗的理想免疫反应。预计急性感染和疫苗将产生与T细胞和B细胞免疫相同的免疫反应，并产生病毒特异性中和抗体。正常免疫反应的特征是一周内典型的病毒性呼吸道疾病，没有出现无症状病毒携带者。这种免疫反应几乎见于所有轻度病例
图5
图5
对冠状病毒和其他呼吸道病毒的免疫反应。上皮细胞感染SARS‐CoV‐2后，复制病毒会导致细胞溶解并直接损伤上皮细胞。上皮细胞向CD8呈现病毒抗原+T细胞。带穿孔素和颗粒酶的CD8+T细胞和自然杀伤细胞（NK）可以对病毒感染的上皮细胞表现出细胞毒性并诱导细胞凋亡。上皮下树突状细胞（DC）识别病毒抗原并将其呈递给CD4 T细胞，并诱导这些T细胞向记忆性Th1、Th17和记忆性T滤泡辅助细胞（FH）分化。T型FH公司帮助B细胞发育为浆细胞（PC），并促进产生IgM、IgA和IgG同种病毒特异性抗体。组织巨噬细胞（MΦ）和树突状细胞也向CD4提供病毒抗原+T细胞
图6
图6
对SARS‐CoV‐2的特异性抗体反应。新冠肺炎的潜伏期相对较长，据报道为5-10天。特异性IgM应答是指在7天内开始并达到峰值的早期抗体应答。只要疾病的急性期持续，IgM就会持续。特异性IgA和IgG抗体在IgM后几天形成，不会降低到检测不到的水平，并被认为是终身的保护性抗体。这项研究需要国际社会就SARS‐CoV‐2的正确方法和抗原的使用达成共识
图7
图7
对高剂量和低剂量病毒暴露和感染有明显反应。高剂量接触可能发生在医疗工作者和暴露于当前患病或无症状病毒传播家庭成员的个人中。虽然低剂量感染可能导致适当的效应器T细胞和B细胞反应、中和抗体和快速病毒清除，但高剂量暴露可能导致严重疾病和延迟病毒清除。这可能是由于淋巴细胞减少导致T和B细胞免疫效率低下，随后出现细胞因子风暴和破坏性组织炎症所致
图8
图8
新型冠状病毒肺炎的不同临床阶段。新冠肺炎表现为三个阶段的疾病。首先是上呼吸道疾病症状，然后是肺炎和播散性炎症，在第三阶段细胞因子风暴中，会发生脓毒症样综合征、ARDS、DIC和多器官衰竭。进入第二噬菌体的疾病总是有继发细菌感染的风险。抗病毒免疫反应和组织及全身炎症在各个阶段都不同
图9
图9
重症冠状病毒的发病机制-19。严重冠状病毒肺炎表现为高病毒载量、细胞因子风暴、ARDS、无细胞血红蛋白、高急性期反应物、淋巴细胞减少、嗜酸性粒细胞减少、微炎症内皮和DIC。内皮损伤、无细胞血红蛋白、细胞因子风暴和淋巴细胞减少症与严重疾病有关
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参考文献

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