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.2020年3月27日；126(7):926-941.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.119.314681。 Epub 2020年3月26日。

阿霉素诱导心肌病的线粒体决定因素

肯德尔·B·华莱士 1, 萨尔多维尔 2, 保罗·J·奥利维拉 2
附属机构
审查

阿霉素诱导心肌病的线粒体决定因素

肯德尔·B·华莱士等人。 循环研究. .

摘要

以蒽环素为基础的化疗可导致累积性和渐进性心肌病的发展。阿霉素是美国处方量最高的蒽环类药物之一，因为其具有广泛的疗效。对不同线粒体过程的干扰是阿霉素心脏毒性的分子和细胞决定因素中的主要因素，有助于心肌病的发展。本综述为线粒体毒性参与蒽环类药物毒性的不同功能标志提供了依据。我们的目标是了解线粒体功能完整性逐渐恶化的分子决定因素，该因素建立了过去药物治疗（线粒体记忆）的历史记录，并使癌症患者易受后续药物治疗方案的影响。我们重点关注阿霉素诱导的线粒体氧化应激、线粒体氧化磷酸化的破坏和通透性转换的参与，导致心脏细胞代谢和氧化还原回路的改变，最终导致自噬/有丝分裂通量紊乱和细胞凋亡增加。我们还建议一些可能的药理学和非药理学干预措施，以减少线粒体损伤。了解线粒体在阿霉素诱导的心肌病中的关键作用，对于减少严重限制这一重要抗癌化疗临床成功的障碍至关重要。

关键词：心肌病；心脏毒性；阿霉素；线粒体；氧化应激。

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数字

图1-
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通过线粒体复合物I（线粒体呼吸链）以NADH为代价或通过细胞色素P450系统，使用NADPH的还原当量生物激活阿霉素（DOX）（A）。NAD（P）H作为还原DOX的电子供体，生成半醌自由基（B），半醌在分子氧存在下快速再氧化，生成超氧阴离子自由基和母体DOX。这一过程被称为DOX氧化还原循环，可增加超氧阴离子的产生，超氧阴离子可直接损害脂质和蛋白质或转化为其他活性氧，包括过氧化氢。或者，在没有分子氧的情况下，DOX半醌可以简单地转化为二级代谢阿霉素（C）或进行苷基化（D）形成C7自由基（DNA烷基化）（E），形成二聚体（F）或转化为7-脱氧乙二醇（G）（DNA插层）。图例：SOD：超氧化物歧化酶；氧气•−：超氧阴离子，H2O（运行）2：过氧化氢，HO•：羟基自由基，ROOH：脂质过氧化物，ROO•：过氧自由基。
图2-
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已发表数据摘要，证明了阿霉素（DOX）的核效应和线粒体效应之间的相互作用。DOX通过与复合物I和呼吸链的其他复合物以及参与氧化磷酸化的其他蛋白质直接相互作用，并通过增加活性氧（ROS）生成而失活，直接抑制线粒体功能。活性氧可以发挥双重作用，这取决于产生的物种、数量或氧化应激。过多的ROS产生，也是由DOX引起的线粒体游离铁积累引起的，如果不被抗氧化防御抵消，可能导致细胞死亡，而过温和的ROS生成可能导致心肌细胞酶活性的氧化破坏。过量的ROS产生，再加上胞质钙的增加，导致线粒体通透性转换孔的打开，从而导致细胞死亡。线粒体通透性增加还导致凋亡诱导因子（AIF）的释放，AIF参与半胱氨酸蛋白酶非依赖性细胞死亡。另一方面，DOX积聚在心脏细胞的细胞核中，嵌入DNA并干扰拓扑异构酶IIβ。复合DOX/拓扑异构酶IIβ的相互作用可导致线粒体生物发生和基因表达的抑制，从而导致二次OXPHOS抑制。DOX引起的DNA损伤也可能导致p53过度表达，其结果可能是下游促凋亡靶点的表达增加，从而激活细胞死亡。
图3-
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蒽环素改变心肌细胞的自噬通量。文献报道了明显矛盾的观察结果，其中一些表明蒽环类药物刺激自噬/有丝分裂，而另一些则表明相反。明显矛盾的结果可能不仅源于在体外研究中，还从DOX的累积使用浓度，以及不同的氧化损伤引起的。广泛的氧化和DNA损伤可能导致p53过度表达介导的有丝分裂/自噬受阻，p53与Parkin结合，并抑制其向线粒体的移位。如果继续受到损伤，自噬能力耗尽，自噬的流量可能会在保护性自噬之后停止。受损结构的积累可导致心肌细胞死亡，这也是蒽环类药物激活内源性和外源性细胞死亡途径的结果，这些途径由核DNA损伤后的应激反应放大。DOX对不同自噬调节因子TFEB和GATA4诱导的改变也可以分别驱动自噬通量走向抑制或过度激活。
图4-
图4-
DOX心脏毒性记忆的可能机制。图中显示了心脏对DOX毒性的记忆导致DOX心脏毒性的延迟和累积性的三种拟议机制。A组表示通过细胞死亡过程去除心肌细胞，这在儿科患者中更为广泛，与成人相比，年轻心脏的凋亡机制活性更高。在B组中，DOX处理导致线粒体DNA氧化，抑制其复制和表达能力。随着时间的推移，这会导致线粒体DNA拷贝数减少和生物能量衰竭，线粒体ATP生成减少，活性氧（ROS）生成增加，这是由于关键OXPHOS亚基的转录减少而导致的，这些亚基可能会发展为心肌病。在C组中，DOX通过直接与DNA和组蛋白相互作用，或通过干扰线粒体代谢，改变甲基、乙酰基或磷酸供体对表观遗传调控的可用性，间接改变心肌细胞的核表观遗传格局。表观遗传景观的持续改变将导致不同的基因表达谱，这可能导致心肌细胞的代谢中断，并增加心肌细胞对后续DOX治疗或心脏应激事件的敏感性。
图5：
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干预措施旨在通过线粒体直接或间接作用降低DOX心脏毒性。所代表的是防止线粒体氧化应激的化合物（包括通过螯合多余的铁，如卡维地洛），包括MitoQ、卡维地罗和小檗碱，对DNA损伤具有二级保护作用。地塞米松是美国食品药品监督管理局唯一一种被批准降低蒽环类药物毒性的药物，蒽环类药物毒性可能通过两种不同的机制发挥作用，即铁螯合和抑制拓扑异构酶2-β。热量限制和体力活动均通过类似机制发挥作用，即通过激活代谢调节剂，如AMPK、SIRT1、PGC-1α，以及在体力活动的情况下，通过增加细胞防御，如热休克蛋白和抗氧化网络。也有人指出，体力活动会减少心肌细胞累积的DOX量，从而间接减少心脏损伤。
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