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。2020年1月；24(1):899-909.
doi:10.1111/jcmm.14799。 Epub 2019年11月14日。

线粒体i-AAA蛋白酶Yme1L下调通过FoxO3a和肌抑制素激活诱导肌肉萎缩

Yoo Jeong Lee先生 1, Gyu Hee Kim先生 1, Sang Ick公园 1, 林卓贤（Joo Hyun Lim） 1
附属公司

线粒体i-AAA蛋白酶Yme1L下调通过FoxO3a和肌抑制素激活诱导肌肉萎缩

Yoo Jeong Lee先生等。 细胞与分子医学杂志。 2020年1月。

摘要

肌肉萎缩与许多疾病密切相关，包括糖尿病和心力衰竭。越来越多的证据表明线粒体功能障碍与肌肉萎缩有关；然而，其潜在机制仍不清楚。为了阐明线粒体功能障碍如何导致肌肉萎缩，我们使用后肢固定化小鼠。通过平衡线粒体动力学来优化线粒体功能，我们观察到这种平衡向线粒体分裂转移，并且这些小鼠中MuRF1和attrigin-1的表达水平升高。我们还发现，在后肢固定化小鼠和经羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）处理的C2C12肌管中，线粒体AAA蛋白酶酵母线粒体逃逸1-样ATP酶（Yme1L）的表达均显著降低。当Yme1L在肌管中耗尽时，短型视神经萎缩1（Opa1）积聚，导致线粒体断裂。此外，Yme1L（而不是LonP1）的缺失激活了AMPK和FoxO3a，并同时增加了C2C12肌管中的MuRF1。有趣的是，Yme1L的瞬时敲低显著增加了肌肉抑制素（一种负责肌肉蛋白降解的肌细胞因子）的表达。综上所述，我们的结果表明，Yme1L的缺乏和线粒体动力学的相应失衡导致FoxO3a和myostatin的激活，从而导致肌肉萎缩的病理状态。

关键词：Yme1L；线粒体质量控制；肌肉萎缩。

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数字

图1
图1
小鼠后肢制动产生的肌肉废用导致肌肉萎缩。A、 对照组和后肢固定小鼠（n=8）的握力测量（左）和旋转试验结果（右）。B、 后肢制动导致的肌肉重量减少。GA肌肉切片的H&E染色（顶部）。比例尺：50μm。GA肌纤维在横截面区域的分布（底部）。C、 通过对MyHC I、MyHC IIa和MyHC II b的免疫染色，对从对照组和后肢固定小鼠的GA肌肉制备的肌肉切片进行可视化。比例尺：50μm。D、 GA肌肉中MyHC2B的相对mRNA水平（n=8）。E、 GA肌肉中IL-1β和IL-6 mRNA水平的变化（n=8）。F、 肌肉萎缩相关蛋白质的改变。GA肌肉中指示蛋白质的免疫印迹分析。G、 对照组和后肢固定小鼠的血清肌抑制素水平（n=8）。根据制造商的说明，使用GDF8/myostatin Quantikine ELISA试剂盒（R&D Systems）对血清肌抑制素水平（n=8/组）进行量化。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据表示平均值±SEM。P（P）值<.05，从学生的t吨测试被认为是重要的
图2
图2
后肢固定导致线粒体动力学平衡紊乱。GA肌肉线粒体OXPHOS复合物亚基（A）和线粒体融合和裂变标记蛋白（B）的Western blot分析。C、 GA肌肉中ATF4、BNIP3和Gabarapl1的相对mRNA水平（n=8）。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据表示平均值±SEM。P（P）值<.05，从学生的t吨测试被认为是重要的
图3
图3
CCCP治疗导致C2C12肌管线粒体动力学失衡。A、 如材料和方法（左）所述，评估线粒体膜电位。在存在或不存在2mmol/L NAC的情况下，用10μmol/L CCCP处理的C2C12肌管中测量细胞内ATP水平（右）。根据制造商的说明，通过使用ATP比色/荧光测定试剂盒（Abcam，ab83355）来估计ATP水平（B）CCCP处理后线粒体OXPHOS复合物亚基的mRNA水平的变化（C）C2C12肌管中ROS的测量，如材料和方法中所述。比例尺=50μm。D、 线粒体融合和分裂相关蛋白表达的变化。E、 C2C12肌管线粒体动力学相关蛋白的免疫印迹分析。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据表示平均值±SEM。P（P）通过单向方差分析得出的值<0.05被认为具有统计学意义
图4
图4
CCCP治疗导致C2C12肌管肌肉萎缩。A、 细胞中整个肌球蛋白重链的免疫荧光染色（左）。比例尺=50μm。测量CCCP处理细胞与未处理细胞的肌管直径（右）。B、 在存在或不存在2 mmol/L NAC的情况下，用10μmol/L CCCP处理的C2C12肌管中肌球蛋白重链的减少。MyHC亚型（2A、2B和2X）的定量实时PCR分析。C、 肌管中肌萎缩标记物表达的变化。D、 CCCP处理的C2C12肌管中ATF4、BNIP3和Gabarapl1的相对mRNA水平。E、 C2C12肌管线粒体动力学或肌肉萎缩相关蛋白的免疫印迹分析。（F，G）在有或无0.5μmol/L MitoQ的情况下，用10μmol/L CCCP处理C2C12肌管，对与线粒体动力学或肌肉萎缩相关的蛋白质进行免疫印迹分析。H、 用10μmol/L CCCP处理的C2C12肌管中肌抑制素的相对mRNA水平，有无0.5μmol/LMitoQ。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据表示平均值±SEM。P（P）学生获得的值<.05t吨测试或单向方差分析被认为具有统计学意义
图5
图5
Yme1L的敲除特别会导致肌肉萎缩。A、 CCCP治疗后Yme1L降低。在2 mmol/L NAC存在或不存在的情况下，用10μmol/L CCCP处理C2C12肌管24小时。显示了蛋白质印迹分析。B、 转染后6天，在分化的肌管中测定Yme1L mRNA和蛋白水平。C、 转染后6天分化肌管的Western blot分析与线粒体动力学相关的蛋白表达。（D和E）在siOma1（D）或siLonP1（E）转染后，通过Western blots分析线粒体融合和肌肉萎缩途径相关蛋白的表达。F、 GA肌肉中Yme1L、Oma1和LonP1的免疫印迹分析。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据代表平均值±SEM。P（P）从单向方差分析中获得的值<.05被认为是显著的
图6
图6
Yme1L的减少会增加肌抑制素并干扰胰岛素信号。A、 Yme1L耗尽后，MyHC减少。siRNA转染细胞中肌球蛋白重链的免疫荧光染色（左）。比例尺=50μm。肌管直径分析（右）。B、 计算肌管融合指数，即总细胞核中含有三个以上细胞核的分化肌管内细胞核的百分比（n=4）。C、 MyHC亚型（2A、2B和2X）的定量实时PCR分析。D、 Yme1L的敲除提高了肌肉生长抑制素的表达。siRNA转染的C2C12肌管中肌抑制素和GDF15的相对mRNA水平。E、 PGC1α、PGC1α4和PPARδ的定量实时PCR分析。F、 Yme1L缺乏导致胰岛素活性受损。通过Western blotting（左）测定磷酸化、总IR和Akt蛋白水平。IRS1的相对mRNA水平（右）。所有结果都代表了三个以上的独立实验。数据表示平均值±SEM。P（P）值<.05，从学生的t吨测试被认为是重要的
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