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.2020年1月；20(1):26-41.
doi:10.1038/s41568-019-0205-x。 Epub 2019年10月10日。

脑肿瘤和转移瘤的血脑屏障和血肿瘤屏障

Costas D Arvanitis公司 1, 基诺·B·费拉罗 2, 拉克什·K·贾恩 三
附属公司
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脑肿瘤和转移瘤的血脑屏障和血肿瘤屏障

Costas D Arvanitis公司等。 Nat Rev癌症. 2020年1月.

摘要

血源性癌症治疗剂要想有效，就必须穿过血管壁到达足够数量的癌细胞，并且必须克服癌细胞周围局部微环境赋予的阻力。脑微环境会阻碍药物治疗原发性脑肿瘤和脑转移的有效性。在这篇综述中，我们重点介绍了血脑屏障（BBB）的细胞和分子组成，血脑屏障是一种专门的神经血管单元，是为了维持大脑内环境稳定而进化而来的。众所周知，肿瘤会破坏血脑屏障的完整性，从而形成一种称为血肿瘤屏障（BTB）的血管系统，这种血管系统具有高度异质性，并具有许多独特的特征，包括不均匀渗透性和分子主动流出。我们讨论了BBB和BTB给药物输送带来的挑战，多种细胞类型如何决定BBB功能，以及BTB在疾病进展和治疗中的作用。最后，我们强调了新出现的分子、细胞和物理策略，以改善BBB和BTB的药物输送，并讨论了它们对改进传统和新出现的治疗方法的影响，如免疫检查点抑制剂和工程化T细胞。通过应用单细胞测序和成像技术对血脑屏障和血脑屏障进行更深入的了解，以及血脑屏障完整性生物标志物和系统生物学方法的开发，将为原发性脑恶性肿瘤和脑转移提供新的个性化治疗策略。

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图1|
图1|。健康和肿瘤发生大脑中的神经血管单元概述。
一|神经血管单元（NVU）中毛细血管的示意图，神经实质中血脑屏障完整（BBB，左下），血肿瘤屏障破坏（BTB，右下）。BBB的发育和渗透性由NVU内多个细胞调节的信号和结构机制决定。这些机制控制细胞旁和跨细胞途径，并最终控制中枢神经系统（CNS）中的血管通透性。b条|调节内皮细胞（EC）（红色）和NVU的发育、成熟和功能的显著细胞和分子成分的示意图（有关参考文献，请参阅正文）。神经元（紫色）和非神经元细胞调节内皮细胞中转运蛋白和紧密连接蛋白的表达，进而可能“放松”或“收紧”BBB。在这里，我们描述了将星形胶质细胞（蓝色）、周细胞（绿色）和神经元连接到内皮细胞的关键信号通路的例子。这些途径一起或单独地通过破坏连接蛋白复合体改变转运蛋白的表达和细胞旁途径来改变跨细胞转运。值得注意的是，EC对NVU的组成部分进行相互调节。例如，内皮细胞分泌的转化生长因子-β（TGFβ）可以激活周细胞上的同源受体。在发育和成熟过程中，胶质细胞、周细胞和神经元通过多种配体和受体调节EC行为，进而激活下游信号级联（例如Frizzled、G蛋白偶联受体124（GPR124）、β-catenin、GLI、PI3K、，SRC和p38 MAPK）决定连接蛋白和跨细胞蛋白的表达，并控制CNS内稳态。例如，星形胶质细胞通过主要的水通道蛋白水通道蛋白4（AQP4）直接调节NVU需求，如神经实质空间的水含量，通过特异性趋化因子和细胞因子的产生调节免疫细胞和癌细胞浸润，部分通过血管紧张素（AngI和AngII）调节BBB的通透性和完整性，载脂蛋白E（ApoE）和维甲酸，调节周细胞分布。c（c）|在BTB中，NVU的完整性和内皮通透性因NVU破坏而受损，包括星形胶质细胞（蓝色）和周细胞（绿色）移位、神经血管脱钩、周细胞数量改变以及EC紧密连接和跨细胞机制的改变。其他与血管相关的表型，如缺氧、水肿、血管生成和肿瘤-血管协同作用可以影响脑肿瘤中的NVU。尽管在肿瘤发展过程中，尤其是在癌-神经实质边缘，BBB特征仍然存在，但BTB显示出增加的异质性通透性。肿瘤进展导致BTB结构改变，包括神经元死亡、星形胶质细胞末端移位（来自原发癌细胞和转移癌细胞）以及周细胞和星形胶质细胞亚群的异质性，所有这些都可以降低CNS内皮的屏障功能。示意图中，细胞内小泡运输由灰色小泡表示。血管紧张素II受体1型；细胞粘附分子；GLUT1，葡萄糖转运蛋白1；HSPG、硫酸乙酰肝素蛋白多糖；低密度脂蛋白受体相关蛋白；NLS1，钠依赖性溶血磷脂酰胆碱转运体1；NRP1，神经胶质受体1；血小板衍生生长因子；血小板衍生生长因子受体β；P-gp、P-糖蛋白；PTC1，蛋白修补同源物1；S1P，1-磷酸鞘氨醇；S1PR，鞘氨醇-1-磷酸受体；SEMA3A，语义3A；SHH，声波刺猬；SLIT2，Slit同源物2蛋白；转化生长因子βR2、转化生长因子-β受体2；TIE2、酪氨酸激酶与Ig和EGF同源结构域2；血管内皮生长因子；VEGFR2，血管内皮生长因子受体2。
图2|
图2|。BBB的物理和化学特性。
血脑屏障（BBB）结构显示出独特的物理特性，能够紧密调节神经实质中的分子和细胞流动。大脑屏障的重要性从其在从果蝇到人类等生物体中的功能保护中可见一斑。随着BBB的发育和成熟，内皮细胞的窗孔减少，随后出现紧密连接，随后细胞转染减少。中央面板：中央神经系统（CNS）毛细血管的横截面，描绘了BBB内的估计距离和空间，循环药物需要克服这些距离和空间才能渗透到脑实质。左图：在非病变大脑中，神经血管单元（NVU）包括一个完整的BBB，该BBB具有限制药物进入中枢神经系统的多种特征。右图：在肿瘤进展过程中，脑肿瘤微环境中的基质-癌细胞相互作用决定了血管通透性和癌细胞增殖。此处列出的血液-肿瘤屏障（BTB）特征有助于在受损的NVU中观察到的异质渗透性。乳腺癌耐药蛋白；ECM，细胞外基质；MRP，多药耐药蛋白；P-gp、P-糖蛋白；S1P3，1-磷酸鞘氨醇3。
图3|
图3|。通过BBB/BTB改进药物输送。
克服血脑屏障和血肿瘤屏障（BBB/BTB）的关键分子、细胞和物理机制和系统的示意图。一|BBB防止细胞外渗到神经实质，除非循环细胞配备了必要的“亲脑”分子成分，包括可溶性和膜结合蛋白，从而干扰BBB的完整性。免疫细胞渗入中枢神经系统（CNS）的过程如下：滚动、激活、停止、爬行、迁移。当血脑屏障完整时，跨细胞途径是优选的，而当紧密连接完整性降低（红色X=破坏连接）和细胞间隙形成时，细胞旁途径是优选的。BBB的迁移由含肌动蛋白的突起结构介导，以分钟为时间尺度。含有抗癌物质的干细胞定位于神经炎症部位，表现出协调的滚动和粘附行为，以及跨细胞和细胞旁的迁移。与免疫细胞相比，间充质干细胞（MSC）的迁移并不涉及实质性的侧向爬行。干细胞通过细胞旁或跨细胞途径，通过CNS内皮细胞中的离散间隙或孔隙迁移。干细胞迁移由膜泡介导，以小时为时间尺度。相反，积聚在中枢神经系统毛细血管床中的循环转移癌细胞必须表达特定蛋白，才能粘附和破坏血脑屏障。转移细胞表达破坏连接复合体的蛋白酶。虽然临床前研究表明，这一过程可能会在几天内发生，但患者有症状的脑转移的时间进程差异很大（从原发肿瘤转移扩散后的几个月到几年）。b条|采用几种分子策略劫持或绕过神经血管单元（NVU）构成的屏障（见正文和表1）。抗癌药物（紫色圆圈）可以设计成与外排泵亲和力低的药物，也可以劫持载体或受体介导的细胞转染机制。或者，外排泵抑制剂或结合复合物可用于限制药物从肿瘤中的清除。c（c）|直接输送至神经实质和BBB/BTB的物理破坏。具体而言，描述了聚焦超声（FUS，由波表示）与微泡（同心小蓝圈）、辐射、渗透、直接和对流介导的治疗药物向中枢神经系统的传递。CAM，细胞粘附分子；CCR2、CC-趋化因子受体2；环氧合酶2；CXCR4、CXC-趋化因子受体4；HBECF，前肝素结合ECF-样生长因子；L1CAM、L1细胞粘附分子；ST6GALNAC5，一种2,6-唾液酸转移酶；MMP9、基质金属蛋白酶9；血管细胞黏附蛋白1；VECF，血管内皮生长因子。
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