Hallmarks of Aging in the Liver

doi:10.1016/j.csbj.2019.07.021

审查

.2019年8月7:17:1151-1161。

doi:10.1016/j.csbj.2019.07.021。 2019年eCollection。

肝脏衰老的标志

尼古拉斯·J·亨特^1 2 三, 孙宇索菲·康^1 三, 格伦·P·洛克伍德^1 三, 大卫·G·勒·库特^1 2 三, 维多利亚·C·科格^1 2 三

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州康科德协和遣返总医院老龄与阿尔茨海默病教育研究中心ANZAC研究所。
²悉尼大学协和临床学院，悉尼医学院，澳大利亚新南威尔士州悉尼。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市查尔斯·珀金斯中心悉尼大学营养生态学。

PMID： 31462971
预防性维修识别码： PMC6709368型
内政部： 2016年10月10日/j.csbj.2019.07.021

审查

肝脏衰老的标志

尼古拉斯·J·亨特等。计算结构生物技术J. 2019.

.2019年8月7:17:1151-1161。

doi:10.1016/j.csbj.2019.07.021。 2019年eCollection。

作者

尼古拉斯·J·亨特^1 2 三, 孙宇索菲·康^1 三, 格伦·P·洛克伍德^1 三, 大卫·G·勒·库特^1 2 三, 维多利亚·C·科格^1 2 三

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州康科德协和遣返总医院老龄与阿尔茨海默病教育研究中心ANZAC研究所。
²悉尼大学，协和临床学院，悉尼医学院，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚。
^三澳大利亚新南威尔士州悉尼市查尔斯·珀金斯中心悉尼大学营养生态学。

PMID： 31462971
预防性维修识别码： PMC6709368型
内政部： 2016年10月10日/j.csbj.2019.07.021

摘要

虽然肝脏在衰老过程中表现出非凡的弹性，但越来越多的证据表明，它经历了衰老的所有细胞特征，这增加了肝脏和全身疾病的风险。肝脏的衰老过程是由基因组和表观基因组的改变驱动的，这些改变导致线粒体功能和营养感应途径的失调，导致细胞衰老和轻度炎症。这些变化促进了所有肝细胞（肝细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞和Küpffer细胞）的多种表型变化和肝功能损害。特别是，肝窦内皮细胞的年龄相关性变化是年龄相关性心脏代谢疾病发生的一个重要但尚未被认识的风险因素。

关键词：AMPK，5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶；CR，热量限制；内皮；FOXO，叉头箱O；遗传的；肝星状细胞；肝细胞；胰岛素样生长因子1；IL-6、IL-6；IL-8、IL-8；KC、Küpffer细胞；肝窦内皮细胞；线粒体功能障碍；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；非酒精性脂肪肝；NO、一氧化氮；营养感应途径；血小板衍生生长因子；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅活化因子1-α；活性氧，活性氧；SIRT1，sirtuin 1；衰老；肿瘤坏死因子α；血管内皮生长因子；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；miR，microRNA；αSMA，α平滑肌肌动蛋白。

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没有。

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图1
衰老的肝脏。在年轻的肝脏中，脂蛋白、胰岛素和碳水化合物等溶质能够通过LSEC窗在血液和肝细胞之间扩散。通过从肝细胞释放血管内皮生长因子（VEGF）和从肝干细胞和肝干细胞释放一氧化氮（NO）和肝细胞生长因子（HGF）实现的细胞间通信维持了这些肝细胞的稳态表型。随着年龄的增长，每种细胞类型都有多种变化，损害VEGF、NO和HGF的动态。肝细胞表现出多倍体和DNA损伤增加，脂褐素积累，线粒体氧化能力降低，氧化应激和活性氧（ROS）增加，衰老细胞积累伴衰老相关分泌表型（SASP）（第2节）。SASP促进炎症细胞的募集。LSEC减少了开窗、血管分泌因子释放受损、细胞自噬以及细胞粘附标记物表达增加（第3节）。HSC表现出表型变化，如脂质负荷增加、胶原蛋白和叶片生成增加，导致基底膜（BM）沉积、维生素A代谢受损、促进低度炎症（第4节）。KCs随着年龄的增长在肝脏内积聚，并粘附在LSEC上表达的粘附标记物上。KCs有助于肝脏的轻度炎症，并推动白细胞介素6（IL-6）的释放，但显示吞噬功能受损（第5节）。缩写：a：激活；dx：功能障碍；q：静止不动。

图2
肝窦内皮细胞随年龄变化的总结。（a）窗孔丢失和（b）促进衰老LSEC中ROS和细胞衰老的途径。缩写：AMPK:5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶；BM：骨髓；cGMP：环磷酸鸟苷；EPC：内皮祖细胞；HGF：肝细胞生长因子；ICAM-1：细胞间黏附分子1；Id1：分化抑制剂/DNA结合蛋白1；IL-6：白细胞介素6；NAD：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NO：一氧化氮；ROS：活性氧物种；SIRT1:sirtuin 1；VEGF：血管内皮生长因子；WF：von Willebrand因子。

图3
整合肝脏老化特征的整体模型。基于Mc Auley和Mooney[151]、Mc Auey和Mooney[152]的老化计算模型的互连体以及本综述中提供的数据。绿色：核相关，红色：外部因素；蓝色：代谢相关；紫色：与线粒体有关。基因组稳定性是具有甲基化状态（第6.3节）、基因突变（第6.3部分）和外部压力源的衰老（第6.1节）的关键调节器。细胞核和线粒体中的转录网络通过营养感应途径进行调节（第6.3节），这些途径随着年龄的增长而受损（第6.6节）。线粒体功能障碍（第6.7节）导致自噬和氧化应激的平衡发生改变，有利于应激导致蛋白质沉积丧失（第6.4节）和内质网应激途径受损（第6.5节）。与端粒缩短（第6.2节）相结合，可以促进细胞衰老（第6.8节）。缩写：AMPK:5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶；ISS：胰岛素/胰岛素样生长因子1信号传导；mTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶点；PARP：蛋白质聚（ADP-核糖）聚合酶；SIRT：西尔图。

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