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.2019年10月；56(10):7159-7172.
doi:10.1007/s12035-019-1589-z。 Epub 2019年4月15日。

化疗引起的认知功能障碍与海马炎症和氧化损伤增加有关

Ciara Bagnall-Moreau公司 1 2, 苏维拉·乔杜里 1, 卡利里斯·萨拉斯·拉米雷斯 三, 蒂姆·艾尔斯 4, 凯伦·哈伯德 5 6
附属公司

化疗引起的认知功能障碍与海马炎症和氧化损伤增加有关

Ciara Bagnall-Moreau公司等。 摩尔神经生物醇. 2019年10月.

摘要

越来越多的证据表明，化疗会对一些癌症幸存者的认知功能障碍产生长期影响。虽然许多研究已经确定了认知领域和大脑中受影响最严重的相应区域，但对治疗后介导这些不利变化的潜在分子机制却知之甚少。化疗对大脑的影响可能归因于各种机制，包括氧化应激和免疫失调，这些特征也让人联想到认知老化。我们研究了一种由阿霉素和环磷酰胺（AC-chemo）组成的鸡尾酒对手术切除卵巢的啮齿动物模型的认知影响。在本研究中，我们探讨了经全身AC-chemo治疗的大鼠中枢神经系统中促炎细胞因子和氧化应激反应基因标记物的水平是否发生改变。我们利用免疫组织化学和Northern印迹技术，使用抗8-羟基鸟苷（8-OHG）和8-OHdG碱基损伤的单克隆抗体，进一步评估海马中氧化应激修饰的核酸水平。我们证明，AC-chemo大鼠海马中ERK 1/2和JNK/SAPK信号活性升高。与生理盐水对照组相比，注射药物的动物的促炎症、氧化应激反应和RNA/DNA损伤标记物水平也较高。结果表明，AC化疗的效果与海马的氧化损伤和整体应激反应有关。大脑分子特征的这些改变可能是导致治疗后认知障碍的过程的基础。

关键词：脑老化；化疗；认知障碍；MAPK信号传导；神经炎症；氧化损伤。

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数字

图1：
图1：
使用蛋白质组剖面仪阵列（R&D Systems）评估细胞因子和趋化因子的产生，如材料和方法.a）从盐水或AC化疗处理的大鼠（n=6）的海马体制备的蛋白质裂解物的代表性细胞因子组。所示膜是在x射线胶片上曝光10分钟后形成的。b）细胞因子/趋化因子阵列重复点坐标（红色：与盐对照组相比，蛋白质表达上调1.5倍以上）。RS，参考点；NC，负控制。c）抗体阵列的密度分析。细胞因子/趋化因子斑点的平均像素密度除以每个膜的参考斑点的平均象素密度。柱形图显示了AC化疗组与盐水对照组相比的折叠变化。
图2：
图2：
通过qRT-PCR分析化疗后大鼠海马氧化应激反应基因的表达。与生理盐水对照组相比，评估AC化疗组大鼠海马中氧化应激相关基因的相对mRNA表达。使用2-ΔΔCt方法对折叠变化进行量化，并将其标准化为GAPDH水平。误差条表示SEM。*与生理盐水组相比，p<0.05。
图3：
图3：
化疗后海马JNK/SAPK和ERK/MAPK信号升高。a）代表性免疫印迹显示生理盐水（n=6）和化疗（n=7）组的p JNK/SAPK、总JNK/SAPK、p c-Jun和总c-Jun的表达。将印迹归一化为总JNK（p JNK）、总c-Jun（p c-Jun）或β-肌动蛋白（JNK/SAPK和c-Jun）b）pJNK/SAPK免疫印迹信号的量化显示化疗组的活化显著增加。在JNK/SAPK总表达中未观察到差异。b）对p c-Jun的免疫印迹信号进行量化显示，化疗组的活化程度显著高于盐水对照组。在c-Jun的总表达中没有观察到差异。d）代表性免疫印迹显示生理盐水（n=6）和化疗（n=7）组的p RSK、总RSK、p ERK 1/2和总ERK 1/2的表达。将斑点归一化为总RSK（p RSK）、总ERK1/2（p ERK 1/2）或β-肌动蛋白（RSK和ERK1/2）e）对p RSK免疫印迹信号的量化显示，各组间磷酸化RSK蛋白的相对水平（p RSK/总RSK的比率）没有差异。化疗组的总RSK蛋白表达显著增加。f）pERK1/2免疫印迹信号的量化显示，化疗组的活化程度显著高于盐水对照组。ERK 1/2总表达无差异*与生理盐水组相比，p<0.05，**p<0.005；不另说明。，没有意义。
图4：
图4：
a）对生理盐水或化疗动物海马未分离总RNA进行免疫斑点杂交分析，以检测8-羟基鸟苷（8-OH（d）G）。下面板显示相同的印迹，亚甲基蓝染色证实总RNA的载量相等。b）用密度计对氧化RNA进行半定量分析。化疗组8-OH（d）G免疫反应性相对增加，尽管这种差异没有统计学意义。c）活性氧氧化鸟嘌呤，并在RNA中产生8-氧代-7,8-二氢鸟嘌呤或8-氧代-7,8-二氢鸟苷（8-OHG）。对于阴性对照，样品用RNAse处理，如材料和方法.
图5：
图5：
在1%琼脂糖变性凝胶中电泳后，用抗OH（d）g抗体INB（免疫印迹法）分析从海马分离的总RNA（2μg）(材料和方法). 长期风险敞口（a）和短期曝光（b）显示INB的。c）亚甲基蓝染色评估RNA的等载量。化疗动物（n=6）的氧化28S核糖体RNA条带水平显著高于盐水对照组（n=5）（d）). 进行密度分析以量化带强度。数据是相对于盐水组的带强度来表示的。数值显示为平均值±SEM*第页与生理盐水组相比<0.05；不适用，无意义.
图6：
图6：
生理盐水和化疗大鼠背海马齿状回（DG）、CA3和CA1区8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine（8-OHG）/8-oxyo-7,8-1hydro-2-脱氧鸟苷（8-OHdG）免疫组织化学的代表性显微照片。比例尺：100mm；放大倍数：40倍；200倍（a） 。在化疗动物的海马脑区，8-OHdG的神经元染色增强。材料和方法中描述的8-OHdG染色强度的半定量图像分析（b） ●●●●。带有NEUN特异抗体的海马组织切片的双重免疫荧光显示8-OH（d）G标记仅限于神经元细胞类型（c）数据来自每组5只动物，以平均值±SEM表示。*与生理盐水组相比p<0.05
图7：
图7：
阿霉素诱导海马神经元氧化应激。a）在Dox处理的神经元中观察到CellROX深红色荧光增强。在处理过的神经元中也检测到核内的阿霉素自体荧光，但在对照组中未检测到。b）信号强度的量化表明，使用Dox后ROS生成显著增加。乙酰-L-肉碱（ALCAR）预暴露可降低阿霉素处理细胞中的ROS水平。数据显示为三个独立实验中重复计数的10个场的平均值±S.E.M*对照组p<0.05；#阿霉素治疗组p<0.05。c）海马神经元DNA氧化损伤标记物8-OHdG的表达。对照组（顶屏）或Dox处理组（下屏）细胞MAP2（红色）和8 OHdG（绿色）双重免疫荧光染色和DAPI复染（蓝色）的代表性照片。8-OHdG的强阳性信号主要在Dox处理的神经元的细胞核中检测到。比例尺：50μm
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