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.2019年4月；30(4):578-593.
doi:10.1681/ASN.2018080844。 Epub 2019年3月13日。

高血糖时肾小球高滤过的新机制——Densa斑片SGLT1-NOS1-管状肾小球反馈通路

张杰 1, 金伟 2, 山江 2, 兰旭 三, 王磊（Lei Wang） 2, 冯成 4, 杰森塔·巴格斯 5, 赫尔曼·科普塞尔 6, 沃尔克·瓦隆 7, 刘瑞生 2
附属公司

高血糖时肾小球高滤过的新机制——Densa斑片SGLT1-NOS1-管状肾小球反馈通路

张杰等。 J Am Soc肾病. 2019年4月.

摘要

背景：肾小球滤过在早期糖尿病中很常见，被认为是晚期糖尿病肾病的危险因素。我们认为，钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）的感官增加了致密斑腔葡萄糖，增强了致密斑神经元型一氧化氮合酶1（NOS1）依赖性一氧化氮（NO）的生成，减弱了小管-微球反馈（TGF）反应，从而促进了GFR的升高。

方法：我们使用FITC-菊粉的微灌注、微穿刺和肾脏清除来检测管状葡萄糖对野生型和致密斑特异性NOS1基因敲除小鼠致密斑、TGF和GFR处NO生成的影响。

结果：急性静脉注射葡萄糖导致小鼠高血糖和糖尿，GFR增加。我们发现管状葡萄糖减弱TGF反应体内和在体外刺激致密斑一氧化氮的生成。我们还发现SGLT1在致密斑表达；在存在小管葡萄糖的情况下，SGLT1抑制TGF和NO的生成，但当存在SGLT1抑制剂KGA-2727时，这种作用被阻断。此外，我们证明葡萄糖增加了小鼠肾皮质和培养的人类肾组织中Ser1417的NOS1表达和NOS1磷酸化。在致密斑特异性NOS1基因敲除小鼠中，葡萄糖对no生成、TGF和GFR没有影响。

结论：我们发现了一种新的急性高血糖诱导的高滤过机制，其中致密斑腔葡萄糖升高上调NOS1的表达和活性通过SGLT1，减弱TGF反应并促进肾小球过度滤过。

关键词：NOS1；SGLT1；肾小球滤过；高血糖；肾小管-肾小球反馈。

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数字

无
图形摘要
图1。
图1。
静脉注射葡萄糖导致高血糖和糖尿，GFR增加。（A） 对不同剂量的静脉葡萄糖注射的反应的血糖浓度；n个=10–12; *P（P）与基线相比<0.01。（B） 静脉注射50µl 5 M葡萄糖；n个=5–7; *P（P）与基线相比<0.01。（C） 静脉注射50µ1升5 M葡萄糖使GFR增加21.2±5.3%；n个=10; *P（P）与基线相比<0.01。静脉注射L-葡萄糖或甘露醇对GFR无明显影响；n个=9–11。通过双向方差分析计算统计差异，然后进行多重比较事后（post-hoc）测试。
图2。
图2。
小管葡萄糖减弱TGF反应体内和在体外TGF响应体内在每个肾单位中连续测量两次，分别使用ATF（不含葡萄糖和含葡萄糖）进行微穿刺。TGF响应由最大值表示ΔP（P）平方英尺当肾小管灌注率从0增加到40 nl/min时（A），ΔP（P）平方英尺从5.2±1.0毫米汞柱降至3.8±0.9毫米汞柱；n个=每15个小管5只小鼠*P（P）与基线相比<0.05。（B–E）含有L-葡萄糖的ATF、含有甘露醇的ATF或不含葡萄糖的ATF.无明显变化ΔP（P）平方英尺;n个=每12–14个小管中有3–5只小鼠*P（P）与基线相比<0.05。（F–J）TGF响应在体外当管状灌注液从10 mmol/L切换到80 mmol/LNaCl时，通过Af-Art直径的变化来确定，并且在管状灌注溶液中存在16.7 mM葡萄糖时，TGF响应从3.8±0.2降低到2.4±0.2µm.L-葡萄糖和甘露醇均未显著改变TGF反应在体外当用无葡萄糖溶液灌注小管时，浴溶液中的葡萄糖浓度从5.5 mM增加到16.7mM时，TGF反应在体外没有显著变化；n个=7–12; *P（P）<0.01与0 mM葡萄糖。（K） 在15mM恒定低管内NaCl的条件下，当管内灌注液中的葡萄糖浓度从0增加到16.7mM时，Af-Art的直径从14.6±0.3增加到15.7±0.4μm；n个=5–7; *P（P）<0.05与0 mM葡萄糖。通过配对计算（A–D）的统计差异t吨测试。通过双向方差分析和多重比较计算（E、J和K）的统计差异事后（post-hoc）测试。通过单因素方差分析计算（F-I）的统计差异。
图2。
图2。
小管葡萄糖减弱TGF反应体内和在体外TGF响应体内在每个肾单位中连续测量两次，分别使用ATF（不含葡萄糖和含葡萄糖）进行微穿刺。TGF响应由最大值表示ΔP（P）平方英尺当肾小管灌注率从0增加到40 nl/min时（A），ΔP（P）平方英尺从5.2±1.0毫米汞柱降至3.8±0.9毫米汞柱；n个=每15个小管5只小鼠*P（P）与基线相比<0.05。（B–E）含有L-葡萄糖的ATF、含有甘露醇的ATF或不含葡萄糖的ATF.无明显变化ΔP（P）平方英尺;n个=每12–14个小管中有3–5只小鼠*P（P）与基线相比<0.05。（F–J）TGF响应在体外当管状灌注液从10 mmol/L切换到80 mmol/LNaCl时，通过Af-Art直径的变化来确定，并且在管状灌注溶液中存在16.7 mM葡萄糖时，TGF响应从3.8±0.2降低到2.4±0.2µm.L-葡萄糖和甘露醇均未显著改变TGF反应在体外当槽液中的葡萄糖浓度从5.5 mM增加到16.7 mM，同时用无葡萄糖溶液灌注小管时，TGF反应在体外没有显著变化；n个=7–12; *P（P）<0.01与0 mM葡萄糖。（K） 在15mM恒定低NaCl的条件下，当灌流液中葡萄糖浓度从0增加到16.7mM时，Af-Art的直径从14.6±0.3增加到15.7±0.4μm；n个=5–7; *P（P）<0.05与0 mM葡萄糖。（A–D）的统计差异通过配对计算t吨测试。通过双向方差分析和多重比较计算（E、J和K）的统计差异事后（post-hoc）测试。通过单因素方差分析计算（F-I）的统计差异。
图3。
图3。
介导管状葡萄糖诱导的TGF抑制通过致密斑SGLT1。在人肾活检标本中，通过免疫荧光染色鉴定致密斑细胞上的SGLT1。（A） 在NOS1抗体标记的致密斑细胞（绿色）中观察到SGLT1阳性染色（红色）。（B和C）SGLT1抑制剂KGA-2727阻断了管腔葡萄糖对TGF反应的抑制作用在体外小鼠肾脏分离灌流JGA；n个=10–12; *P（P）与基线相比<0.01。通过双向方差分析和多重比较计算统计差异事后（post-hoc）测试。
图4。
图4。
管状葡萄糖刺激致密斑一氧化氮的生成。用DAF-2 DA在离体灌流JGA中测量致密斑NO生成。在管灌流液中存在葡萄糖的情况下，致密斑NO的生成从118.3±7.7 U/min增加到257±9.2 U/min.NO生成未被腔内L-葡萄糖或甘露醇显著改变。（A） 浴中葡萄糖浓度增加对致密斑一氧化氮生成无显著影响；n个=13–15; *P（P）与基线相比<0.01。（B） SGLT1抑制剂KGA-2727阻断小鼠肾脏灌流JGA中葡萄糖诱导的致密斑NO生成；n个=10–15; *P（P）与基线相比<0.01。通过双向方差分析和多重比较计算统计差异事后（post-hoc）测试。
图5。
图5。
葡萄糖上调致密斑NOS1的表达和磷酸化。肾皮质中（A和B）NOS1和（C和D）P-NOS1的蛋白质水平。静脉注射50µ小鼠体内5 M葡萄糖的l；n个=4–5; *P（P）与正常血糖相比，<0.05。不同葡萄糖浓度培养人肾皮质组织中（E和F）NOS1和（G和H）P-NOS1的蛋白水平；n个=4; *P（P）<0.05与5.5 mM葡萄糖组。统计差异的计算方法为t吨测试。
图6。
图6。
葡萄糖诱导的高滤过由致密斑NOS1介导。（A） 肾小管葡萄糖对致密斑一氧化氮生成的影响(n个=13–15），（B和C）TGF响应在体外(n个=10–12），d和（d）TGF响应体内(n个=每11–15个小管中有3–5只小鼠）在MD-NOS1KO小鼠中进行测量，并与野生型（WT）小鼠进行比较*P（P）与基线相比<0.05；#P（P）<0.05与WT。（E）静脉注射50后GFR的变化µl的5M葡萄糖在MD-NOS1KO小鼠中进行测量，并与WT小鼠进行比较；n个=9–10; *P（P）与基线相比<0.05；#P（P）<0.05与WT。WT的数据与图1C、图2、A和F、图3C和图4A中的数据相同。通过双向方差分析和多重比较计算统计差异事后（post-hoc）测试。
图7。
图7。
致密黄斑SGLT1-NOS1-TGF通路介导高血糖时肾小球高滤过。致密斑管腔侧葡萄糖浓度升高上调NOS1的表达和活性通过SGLT1减弱TGF反应，从而促进GFR上升。
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